本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种沃克洛多的制备方法。
背景技术：
沃克洛多(voxelotor，代号gbt440、gtx011)是一种血红蛋白s聚合抑制剂，用于治疗成人和12岁以上儿童患者的镰状细胞疾病(scd)。它由美国globalbloodtherapeutics(gbt)公司研发，于2019年11月美国fda批准上市。镰状细胞疾病(scd)是一种伴随患者一生的遗传性血液疾病；患者的血红细胞由于表达血红蛋白β链的基因出现突变，而变成镰刀状并丧失弹性。从儿童期开始，scd患者由于血液无法顺畅流向器官，出现不可预知和反复发作的严重疼痛危机，常导致心理和身体残疾。阻断的血流，加上溶血性贫血(红细胞的破坏)，最终可能导致多器官损伤和早夭。沃克洛多是首个被批准直接抑制镰状血红蛋白聚合的治疗药物，从镰状细胞疾病的根本病因来进行治疗，通过增加血红蛋白对氧的亲和力而发挥作用，阻断血红蛋白聚合化及由此导致的红细胞镰状化和破坏，改善溶血性贫血和氧气运输，并潜在地改变scd的进程。
沃克洛多的化学名称为：2-羟基-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，分子式为c19h19n3o3，分子量为337.4,沃克洛多的化学结构为:
沃克洛多已经公开报道的合成路线有如下三条条:
1、美国globalbloodtherapeutics(gbt)公司在专利cn104135859a中公开的合成方法：
从沃克洛多的分子结构看，它是由两个片段化合物中间体(2)和中间体(5)连接得到的，此专利描述了中间体(2)的合成和两个片段化合物连接合成沃克洛多的方法。以2-溴烟酸为原料经七步反应合成化合物(2)，但合成中用到剧毒的试剂氰化锌，并且在构建吡唑环合成(2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲醇(4)时存在吡唑环的3位异构体副产物，最后一步反应也会有两分子化合物(2)与一分子化合物(5)连接的副产物产生，所以该路线仅可在药物临床研发初期使用，在后期生产中需要进行优选和改进。
2、美国globalbloodtherapeutics(gbt)公司在cn105431147a中公开了另外的合成方法：
此路线描述了另一个片段化合物(6)的合成，是对原路线中化合物(5)的其中一个羟基用甲氧基甲基氯(momcl)进行了保护，提高两个片段的连接反应收率。但此路线用到易燃易爆试剂正丁基锂，反应条件需要低温和无水无氧。
3、专利cn105431147a还保护了一种通过mitsunobu偶联反应得到沃克洛多的方法，但收率仅有37％，反应式如下:
最后美国globalbloodtherapeutics(gbt)公司在cn109152770a中公开了其中一个中间体化合物(2)的另外一种合成方法，路线如下:
此路线采用suzuki偶联反应得到化合物(2)，避免了按照上述路线一中专利cn104135859a公开的合成方法构建吡唑环时异构体副产物的产生；然后按照上述路线二中专利公开的方法，与化合物(6)连接、脱保护得到沃克洛多，此方法也在文献(acsmedicinalchemistryletters(2017),8(3),321-326)中进行了描述。此路线降低了化合物(2)的合成成本和难度，但对另一个化合物(6)没有提出有效的低成本合成方法，所以此专利没有提出创新性的合成沃克洛多的路线。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种沃克洛多的制备方法，避免使用价格高昂的试剂和原料，提高反应收率，简化反应操作。
本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种沃克洛多的制备方法，包括以下步骤：
(1)6-溴水杨醛与3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐在有机溶剂中，在有机碱的作用下发生反应得到2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛；
(2)2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛在催化剂rockphospdg3的催化下，与苯甲醛肟在磷酸钾的作用下进行温和的酚羟基化反应得到沃克洛多。
反应式如下：
进一步地，所述步骤(1)中有机溶剂为丙酮、乙腈、n,n-二甲基甲酰胺中的一种或两种。
进一步地，所述步骤(1)中有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、n-甲基吗啉中的一种或两种。
进一步地，所述步骤(1)中6-溴水杨醛、3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐和有机碱的摩尔比为1.0-1.2:1.0:2.0-2.2。
进一步地，所述步骤(1)中反应温度40-60℃，反应时间为1-6小时。
进一步地，所述步骤(2)中2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛、苯甲醛肟、磷酸钾、催化剂rockphospdg3的摩尔比为1.0:1.0-1.5:1.8-2.2:0.001-0.01。
进一步地，所述步骤(2)中反应温度60-90℃，反应时间为8-48小时。
本发明的起始物料3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐可按照专利cn109152770a的方法得到，6-溴水杨醛可以由间溴苯酚通过reimer-tiemann反应进行甲酰化反应得到或商业途径得到。本发明避免了使用易燃易爆试剂正丁基锂和-78℃超低温条件，最后一步反应选用钯催化的温和的卤代芳香烃的酚羟基化反应来实现苯酚的合成，筛选了多种催化剂和有机碱添加剂，最后选用rockphospdg3做催化剂和磷酸钾做碱，提高了反应物料的化学结构兼容性和反应收率。工艺步骤少，反应条件温和，操作简便，避免了易燃易爆试剂的使用和反应条件限制。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案做进一步描述，但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
6-溴水杨醛0.11mol溶解到500ml丙酮中，依次加入三乙胺0.215mol和3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐0.1mmol，然后慢慢升到50度搅拌反应2小时；冷却过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到200ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醚重结晶得到黄色固体产品2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，收率90.8％。
将2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛50mmol、苯甲醛肟60mmol和无水磷酸钾100mmol加入到200mln,n-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5分钟，加入催化剂rockphospdg3(0.25mmol，0.5％)，氮气置换三次，加热到70度，氮气保护下搅拌反应24小时。反应完成后加入乙酸乙酯和水，分液浓缩，残留物以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂为洗脱液进行柱层析纯化，得到淡黄色固体产品，收率71.8％。
实施例2
6-溴水杨醛0.12mol溶解到500ml乙腈中，依次加入吡啶、三乙胺共0.2mol和3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐0.1mmol，然后慢慢升到50度搅拌反应4小时；冷却过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到200ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醚重结晶得到黄色固体产品2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，收率91.5％。
将2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛50mmol、苯甲醛肟50mmol和无水磷酸钾110mmol加入到200mln,n-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5分钟，加入催化剂rockphospdg3(0.5mmol，0.5％)，氮气置换三次，加热到60度，氮气保护下搅拌反应48小时。反应完成后加入乙酸乙酯和水，分液浓缩，残留物以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂为洗脱液进行柱层析纯化，得到淡黄色固体产品，收率71.1％。
实施例3
6-溴水杨醛0.1mol溶解到500mln,n-二甲基甲酰胺中，依次加入二异丙基乙胺0.22mol和3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐0.1mmol，然后慢慢升到50度搅拌反应1小时；冷却过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到200ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醚重结晶得到黄色固体产品2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，收率93.0％。
将2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛50mmol、苯甲醛肟75mmol和无水磷酸钾90mmol加入到200mln,n-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5分钟，加入催化剂rockphospdg3(0.05mmol，0.5％)，氮气置换三次，加热到90度，氮气保护下搅拌反应8小时。反应完成后加入乙酸乙酯和水，分液浓缩，残留物以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂为洗脱液进行柱层析纯化，得到淡黄色固体产品，收率72.0％。
实施例4
6-溴水杨醛0.105mol溶解到500ml丙酮、n,n-二甲基甲酰胺混合溶剂中，依次加入n-甲基吗啉0.205mol和3-(氯甲基)-2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶盐酸盐0.1mmol，然后慢慢升到50度搅拌反应6小时；冷却过滤，滤液减压浓缩，残留物溶解到200ml乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用异丙醚重结晶得到黄色固体产品2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛，收率92.3％。
将2-溴-6-((2-(1-异丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛50mmol、苯甲醛肟70mmol和无水磷酸钾100mmol加入到200mln,n-二甲基甲酰胺中，室温搅拌5分钟，加入催化剂rockphospdg3(0.4mmol，0.5％)，氮气置换三次，加热到80度，氮气保护下搅拌反应16小时。反应完成后加入乙酸乙酯和水，分液浓缩，残留物以乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂为洗脱液进行柱层析纯化，得到淡黄色固体产品，收率71.4％。