醋甲唑胺及其类似物及其在正常压力脑积水的治疗中的应用的制作方法

本公开涉及医学领域，更具体地涉及正常压力脑积水的治疗领域。

背景技术：

正常压力脑积水(normalpressurehydrocephalus，nph)是指以步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征为临床表现，患者病情表现为不同程度的进行性发展，影像学检查具有脑室扩大，脑脊液压力测定在70～200mmh2o(1mmh2o＝0.0098kpa)的一组临床综合征。

正常压力脑积水临床分为两类。一类是继发性nph(snph)，常继发于有明确发病原因的颅脑创伤、蛛网膜下腔出血、颅内感染、脑炎等疾病。一类是特发性nph(inph)临床中无明确的病因。

inph的典型临床表现为步态障碍、认知障碍和尿失禁三联征，其中步态障碍最为常见，认知障碍和尿失禁也有不同程度的发病，约有一半患者同时具有三联征。除了三联征外，inph患者尚可伴有其他临床表现，如头痛、头晕、眩晕、睡眠时间延长、帕金森样震颤和性功能障碍等，但这些症状并不特异。另外，inph患者也会伴有其他疾病，如脑血管病、糖尿病、帕金森病、阿尔兹海默症等

据挪威的流行病学调查资料，疑似inph的患病率大约在21.9/10万人，发病率约为5.5/10万人，日本61岁以上人群“基于mri影像支持的可能inph患病率”平均为1.1％。目前国内还没有inph流行病学资料，按照国际流行病学调查数据推测在中国大约有200万正常压力脑积水患者没有得到及时识别及治疗，严重影响老年人的生活质量。

nph在临床治疗上，目前尚无理想的办法。常规具有非手术和手术治疗两种方式。非手术治疗适用于早期或病情较轻、发展缓慢者，目的在于减少脑脊液的分泌或增加机体的水分排出，主要方式为采用利尿剂，如速尿、甘露醇、双氢克尿塞等药物，但目前仅为经验用药，尚无指南推荐，并未列入药品说明书，在药品适应症中进行明确，且利尿药长期使用会出现电解质紊乱，高尿酸血症，高血糖和高血脂等不良反应，因此不适宜作为长期用药。手术治疗适用于脑室压力较高(≥250mm水柱)或经非手术治疗失败的病例。严重脑积水如头围超过50厘米、大脑皮质萎缩厚度在1厘米以下，已合并有严重功能障碍及畸形者，也可以进行手术治疗，但疗效不佳。手术方式主要有(1)解除梗阻手术(2)减少脑脊液形成(3)脑脊液分流术三种。手术治疗的并发症多见，主要为分流系统堵塞、感染、分流过度或不足、裂隙脑室综合征等。

由于nph患者大多数见于60岁以上老年人，很多会有共病并存，顾虑手术副作用，多数患者抗拒手术，因此探讨非手术药物治疗的有效性及安全性势在必行。

技术实现要素：

一方面，本公开涉及用于治疗正常压力脑积水的通式(i)化合物:

其中，r选自取代或未取代的直链烷基。

另一方面，本公开涉及药物组合物，包括治疗有效量的式(ⅰ)的化合物以及药物可接受的辅料。

另一方面，本公开涉及式(ⅰ)的化合物在制备用于治疗正常压力脑积水的药物中的用途。

另一方面，本公开涉及包括式(ⅰ)的化合物以及药物可接受的辅料的药物组合物在用于治疗正常压力脑积水中的用途。

附图说明

图1示出了本公开一实施例中一病例服用醋甲唑胺前患者头部mri的图像；

图2示出了本公开一实施例中一病例服用醋甲唑胺后三个月患者头部mri的图像；

图3示出了本公开一实施例中一病例服用醋甲唑胺后患者头部ct图像；

图4示出了本公开一实施例中一病例服用醋甲唑胺后七个月患者头部ct图像。

详述

在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其他方法、部件、材料等的情况下仍实现实施方案。

除非本公开中另有要求，在整体说明书和所附的权利要求中，词语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”应解释为开放式的、含括式的意义，即“包括但不限于”。

在整体说明书中提到的“一实施方案”、“实施方案”、“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在某些实施方案中”不必全部指同一实施方案，此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。

定义

在本公开中，术语“烷基”系指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团，优选含有1至3个碳原子的烷基。

在本公开中，术语“直链烷基”系指饱和的脂肪烃基团，包括1至6个碳原子的直链基团，优选含有1至3个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基。

在本公开中，术语“取代或未取代”系指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代或未取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。

在本公开中，术语“药物可接受的辅料”系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在安全性方面已进行了合理的评估，且包含在药物制剂中的物质。

在本公开中，术语“治疗有效量”系指当给药于个体用于治疗正常压力脑积水时，足以执行治疗的量。“治疗有效量”将根据正治疗的具体状态、疾病、障碍或病症及其严重性，以及正治疗的个体的年龄、体重、身体状况和反应性而变化。因此，这些参数中的一种或多种可用于选择和调整醋甲唑胺的治疗有效量。此外，也可以使用本技术领域已知的药理学方法例如剂量响应曲线来确定所述量。

在本公开中，术语“注射剂”系指一种药物剂型，药物经过溶解、浓配、稀配、灌装、灭菌等一个或多个注射剂制备工序，而制成浓(稀)溶液或冻干粉针，供皮下、肌肉、静脉注射用的一种制剂形式。

在本公开中，术语“胶囊剂”系指将药物或药物与相关辅料的组合物，采用相关制剂手段制成颗粒、微丸或适合填充的粉末等形式，填装于空心硬质胶囊中或密封于弹性软质胶囊中而制成的固体制剂，构成上述空心硬质胶囊壳或弹性软质胶囊壳的材料是明胶、甘油、水以及其它的药用材料，但各成分的比例不尽相同，制备方法也不同。

在本公开中，术语“颗粒剂”系指将药物与适宜的辅料配合而制成的颗粒状制剂，一般可分为可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂和泡腾性颗粒剂，若粒径在105至500微米范围内，又称为细粒剂。

在本公开中，术语“片剂”系指药物和适宜的辅料通过制剂技术制成的片状制剂。

在本公开中，术语“ct”系指用x线束对人体某部一定厚度的层面进行扫描，由探测器接收透过该层面的x线，转变为可见光后，由光电转换变为电信号，再经模拟/数字转换器(analog/digitalconverter)转为数字，输入计算机处理。

在本公开中，术语“bid”系指处方中常用服药方式缩写，一日两次。

在本公开中，术语“mri”系指磁共振成像，是断层成像的一种，它利用磁共振现象从人体中获得电磁信号,并重建出人体信息。

在本公开中，术语“醋甲唑胺”系指r为甲基时的通式(ⅰ)化合物。

具体实施方式

一方面，本公开涉及用于治疗正常压力脑积水的通式(i)化合物:

其中，r选自取代或未取代的直链烷基。

在某些实施方案中，取代或未取代的直链烷基能够是取代或未取代的c1-4烷基。

在某些实施方案中，取代或未取代的的直链烷基能够是甲基。

另一方面，本公开涉及一种药物组合物，包括式(ⅰ)的化合物和药物可接受的辅料。

在某些实施方案中，药物组合物还包括钾补充剂。

在某些实施方案中，能够用于本公开的钾补充剂的示例性实例包括但不限于氯化钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钾、葡萄糖酸钾、乳酸钾、甘油磷酸钾和硫酸钾。

在某些实施方案中，本公开的药物组合物能够制成注射剂、胶囊剂、颗粒剂和片剂。

另一方面，本公开涉及式(ⅰ)的化合物在制备用于治疗正常压力脑积水的药物中的用途。

在某些实施方案中，取代或未取代的直链烷基能够是取代或未取代的c1-4烷基。

在某些实施方案中，取代或未取代的的直链烷基能够是甲基。

另一方面，本公开涉及药物组合物在治疗正常压力脑积水中的用途，药物组合物包括治疗有效量的式(ⅰ)的化合物以及药物可接受的辅料。

在某些实施方案中，药物组合物还包括钾补充剂。

在某些实施方案中，能够用于本公开的钾补充剂的示例性实例包括但不限于氯化钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、柠檬酸钾、葡萄糖酸钾、乳酸钾、甘油磷酸钾和硫酸钾。

在某些实施方案中，能够用于本公开的药物组合物的剂型示例性实例包括但不限于为注射剂、胶囊剂、颗粒剂和片剂。

另一方面，本公开涉及一种治疗正常压力脑积水的方法，其包括向需要所述方法的个体给予治疗有效量的式(ⅰ)的化合物。

在某些实施方案中，个体为哺乳动物。

在某些实施方案中，哺乳动物为人。

下文中，本公开将通过如下实施例进行详细解释以便更好地理解本申请的各个方面及其优点。然而，应当理解，以下的实施例是非限制性的而且仅用于说明本公开的某些实施方案。

实施例

实施例1：患者1，女，67岁。

病状与治疗过程：“行走不稳5年，记忆力障碍、二便失禁2年余”就诊，经头mri诊断为脑积水，就诊后口服含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂50mgbid，服药三个月后患者病情逐渐减轻，精神状态佳，可应用手机、电脑，可与家人交流，逻辑思维能力和判断力改善，可帮助家人咨询病情(患者为外科医生)仍不能行走，但四肢肌力正常，二便正常。复查头部mri，头部mri如下附图1和2所示，其中，附图1示出了实施例1中的病例服用醋甲唑胺前患者头部mri的图像，附图2示出了实施例1中的病例服用醋甲唑胺50mgbid三个月后患者头部mri的图像。

从附图1和2对比可知，患者服用含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂后，其侧脑室旁白质病变较前明显减少。

实施例2：患者2，男，80岁。

病状与治疗过程：主诉“80岁，双下肢无力，伴记忆力减退1月余”，发病时被人发现倒于楼梯旁，诉头痛。行头部ct示“广泛蛛网膜下腔出血”，急诊头部cta检查示“右侧大脑中动脉动脉瘤”，为进一步治疗，急诊以“蛛网膜下腔出血；颅内动脉瘤；冠心病；冠状动脉支架术后”收入神经外科，入院后行右侧大脑中动脉动脉瘤介入栓塞术，术后患者出现肢体无力，反应迟钝，复查头颅ct提示“动脉瘤术后改变，蛛网膜下腔出血较前减少，右额颞叶及岛叶可见片状低密度影”，经神经病学会诊中心会诊，以“脑积水”收入院查。头ct诊断为脑积水，陈旧性脑梗，临床确诊为nph，入院后给予含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂25mgbid口服，1周后患者双下肢无力明显好转，由原来的下肢不能自主挪步，改善为能自行迈步走路，但仍欠稳。治疗1月后患者认知功能有提升，治疗方案改为给予醋甲唑胺50mgbid口服，治疗约3个月时，由于患者自行停用口服钾片后出现低血钾，于是在服用醋甲唑胺的同时加服用氯化钾缓释片补钾，病情较前进一步好转并一直比较稳定，能自行走路，家属和患者比较满意。治疗7个月后复查头部ct提示脑积水较前减轻。患者无不良反应。ct图像详见附图3和图4，其中，附图3示出了实施例2中的病例服用醋甲唑胺前患者头部ct图像，附图4示出了实施例2中的病例服用醋甲唑胺50mgbid七个月后患者头部ct图像。

实施例3：患者3，女，82岁。

病状与治疗过程：主述“记忆力减退计算力差3个半月”。于2017年12月28日门诊就诊，开始服用含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂，初始2周是25mgbid，之后加量至口服含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂50mgbid。一直长期服用，2018年02月06日复诊复查头ct，脑积水有所减少，目前一直门诊开药，病情稳定。服用含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂1年半后，认知障碍恢复得很好，一直病情平稳，一年多来未出现明显副作用。

实施例4：患者4，男，73岁。

病状与治疗过程：主述“步态异常、尿失禁2年，加重1月”就诊。患者症状未累及上肢，无肢体震颤，无明显记忆力减退，无意识障碍。诊断为脑积水。就诊后开始口服含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂50mgbid，服用两周。一个月后逐渐出现站立较稳当，躯体平衡性改善，不再向前倾倒或摔跤。

实施例5：患者5，男，66岁。

病状与治疗过程：主述“反应迟钝、走路不稳3年”就诊。患者无小便失禁，认知功能略有下降,无言语及肢体活动障碍，无肢体震颤，无行动迟缓，无幻觉，无精神症状。急诊，行头颅磁共振提示双侧侧脑室、中脑导水管扩大，以“脑积水”收入院。患者自发病以来，无发热，一般状态可，饮食可，大小便正常。患者口服含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂50mgbid，一周后减至25mgbid,症状明显好转，走路速度较前增快，反应较前灵敏。

其中，含有治疗有效量的醋甲唑胺的片剂由杭州澳医保灵药业有限公司提供。

综上：患有正常压力脑积水疾病的病例，在服用治疗有效量的醋甲唑胺的片剂后，病例的有关正常压力脑积水的症状均有所好转，很大程度上改善了其生存状态和生活质量。

在本公开中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。

从前述中可以理解，尽管为了示例性说明的目的描述了本公开的具体实施方案，但是在不偏离本公开的精神和范围的条件下，本领域所述技术人员可以作出各种变形或改进、这些变形或修改都应落入本公开所附权利要求的范围。