本发明属于有机合成和药物合成技术领域，特别涉及一种1,3,4-恶二唑杂环化合物的合成方法。
背景技术：
1,3,4-恶二唑杂环由于良好的生物和药理活性广泛地存在于药物分子中，并且还可作为合成化学的中间体，在有机合成中得到广泛的应用，受到众多科学家的关注和研究[(a)sharma,s.；sharma,p.k.；kumar,n.；dudhe,r.pharma.chemica.,2010,2,253.(b)khalilullah,h.；ahsan,m.j.；hedaitullah,m.；khan,s.；ahmed,b.mini-rev.med.chem.,2012,12,789.]。1,3,4-恶二唑为母核的多环化合物在止痛、抗惊厥效能、抗真菌、杀虫等方面具有良好的生物活性，市场上销售的几种药物包括抗艾滋药物拉替拉韦，抗高血压药物奈沙地尔和具有抗癌作用的多西他赛都含有1,3,4-恶二唑杂环母核。
目前合成1,3,4-恶二唑杂环的方法主要有酰肼的环化[(a)chu,w.j.；yang,y.；chen,c.f.org.lett.2010,12,3156；(b)dolman,s.j；gosselinf,o’shea,p.d.；davies,i.e.j.org.chem.2006；71:9548.]、n-苯基酰肼的c-h交叉氧化[zhang,l.；zhao,x.；jing,x.；zhang,x.；lü,s.；luo,l.；jia,x.tetrahedronlett.2016,57,5669]以及酰肼与硝基烷烃在酸催化下的串联环化反应(aksenov,a.v.；khamraev,v.；aksenov,n.a.；kirilov,n.k.；domenyuk,d.a.；zelensky,v.a.；rubin,m.rscadvances2019,9,6636)。但是这些方法都存在缺陷，需要使用金属催化剂、外部氧化剂，苛刻的反应条件。因此开发一条简单高效的1,3,4-恶二唑杂环衍生物的合成新方法具有重要意义。
技术实现要素：
本发明所解决的技术问题是：为了扩大底物的普适性，使用简单易得的底物和对环境友好的溶剂，简化反应步骤，提供一种简单的，以苯甲醛衍生物和三价碘试剂为原料，一步反应，无需添加任何催化剂、光照条件下简便高效地合成1,3,4-恶二唑衍生物的方法。
本发明提供一种合成1,3,4-恶二唑的方法，以苯甲醛衍生物和三价碘试剂为原料，加入有机溶剂，光照条件下，反应生成1,3,4-恶二唑杂环衍生物。
反应条件为：光照条件下，室温反应，反应时间为10-15小时。
所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、甲醇。
所述的原料摩尔配比为苯甲醛衍生物和三价碘试剂1:1.5。
所述的原料苯甲醛可以是苯甲醛，4-氯苯甲醛,4-氟苯甲醛,4-甲基苯甲醛,4-叔丁基苯甲醛,4-甲氧基苯甲醛,3-甲基苯甲醛，2-氰基苯甲醛，2-甲氧基苯甲醛,2,4-二甲氧基苯甲醛,2,3-二甲基苯甲醛,3,4-二甲基苯甲醛,2,4-二氯苯甲醛，2,6-二氯苯甲醛，2,4,6-三甲基苯甲醛。
所述的原料三价碘的结构式为如下式所示，
其中r1基团是r1＝cooet，coome，cooch2ph都能顺利反应得到相应的1,3,4-恶二唑杂环衍生物。
重氮三价碘试剂按下述步骤进行合成：
室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1h)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6ml,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25ml)加入到100ml圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol,2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
1,3,4-恶二唑衍生物的制备：光照条件下，将苯甲醛衍生物(1equiv)与重氮三价碘试剂(1.5equiv)以及有机溶剂加入到10ml反应管中，室温下搅拌10-15小时，tlc点板跟踪反应结束后，旋干滤液，粗产品用硅胶柱层析进一步分离提纯得到1,3,4-恶二唑。
所述的反应后处理简便，只需要简单的柱色谱分离方法，以石油醚与乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂就可以得到纯净的取代1,3,4-恶二唑衍生物。
本发明的优点：1,3,4-恶二唑是一类重要的生物和药物活性分子，在医学和药物学领域具有广泛的用途。本发明首次使用苯甲醛和重氮三价碘试剂衍生物为原料，在光照条件下无需添加任何催化剂，室温中一步法构建得到不同取代的1,3,4-恶二唑杂环母核，产率达48-89％。
具体实施方式
本发明重氮三价碘试剂的合成方法为：室温下，将1-甲氧基-1,2苯碘酰3(1h)酮(4.0g,14.4mmol,1equiv)，三氟甲磺酸三甲基硅脂(2.6ml,14.4mmol,1equiv)和二氯甲烷(25ml)加入到100ml圆底烧瓶中。室温搅拌30分钟后，缓慢加入重氮乙酸乙酯(31.8mmol，2.2equiv)，搅拌3小时，反应结束后旋干滤液，粗产品用二乙醚/二氯甲烷(5:1)在低温泵下重结晶得纯重氮三价碘试剂，低温下保存。
本发明1,3,4-恶二唑衍生物合成反应过程及得到产物的结构式为
实施例1
光照条件下，将苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3a的产率为85％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝7.7hz,2h),7.56-7.46(m,3h),4.48(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
实施例2
光照条件下，将4-氟苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3b的产率为81％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14-8.09(m,2h),7.20-7.17(m,2h),4.50(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
实施例3
光照条件下，将4-氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3c的产率为84％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),4.49(q,j＝7.1hz,2h),1.42(t,j＝7.1hz,3h).
实施例4
光照条件下，将4-甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3d的产率为87％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝8.6hz,2h),6.95(d,j＝8.6hz,2h),4.47(q,j＝7.1hz,2h),3.82(s,3h),1.40(t,j＝7.1hz,3h).
实施例5
光照条件下，将4-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3e的产率为85％。1hnmr(300mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.7hz,1h),6.60(dd,j＝8.7,2.3hz,1h),6.56(d,j＝2.3hz,1h),4.53(q,j＝7.2hz,2h),3.97(s,3h),3.89(s,3h),1.47(t,j＝7.1hz,3h).
实施例6
光照条件下，将4-叔丁基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3f的产率为89％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(d,j＝8.5hz,2h),7.55(d,j＝8.5hz,2h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),1.49(t,j＝7.1hz,3h),1.36(s,9h).
实施例7
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3g的产率为79％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(d,j＝7.8hz,1h),7.67(s,1h),7.44(t,j＝8.0hz,1h),7.15(dd,j＝8.3,2.5hz,1h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),3.89(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).
实施例8
光照条件下，将2-氰基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3h的产率为65％。
实施例9
光照条件下，将2-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3i的产率为70％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05-8.03(m,1h),7.60-7.55(m,1h),7.13-7.08(m,2h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),4.01(s,3h),1.49(t,j＝7.1hz,3h).
实施例10
光照条件下，将2,4-二甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3j的产率为64％。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.8hz,1h),6.60(dd,j＝8.8,2.3hz,1h),6.55(d,j＝2.3hz,1h),4.54(q,j＝7.1hz,2h),3.97(s,3h),3.89(s,3h),1.47(t,j＝7.1hz,3h).
实施例11
光照条件下，将2,6-二氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3k的产率为65％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.49(t,j＝4.1hz,3h),4.58(q,j＝7.1hz,2h),1.50(t,j＝7.1hz,2h).
实施例12
光照条件下，将2,4-二氯苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3l的产率为56％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(d,j＝8.5hz,1h),7.61(d,j＝1.9hz,1h),7.44(dd,j＝8.5,1.5hz,1h),4.56(q,j＝7.1hz,2h),1.48(t,j＝7.1hz,3h).
实施例13
光照条件下，将2,3-二甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3m的产率为57％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j＝7.8hz,1h),7.36(d,j＝7.4hz,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),2.62(s,3h),2.38(s,3h),1.48(t,j＝7.1hz,3h).
实施例14
光照条件下，将3,4-二甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3n的产率为65％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.89-7.87(m,1h),7.24(d,j＝7.8hz,1h),4.55(q,j＝7.1hz,2h),2.62(s,3h),2.38(s,3h),1.48(t,j＝7.1hz,3h).
实施例15
光照条件下，将2,4,6-三甲基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂1(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3o的产率为48％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.97(s,2h),4.54(q,j＝7.1hz,2h),2.34(s,3h),2.27(s,6h),1.48(t,j＝7.1hz,3h).
实施例16
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂2(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3p的产率为87％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(d,j＝8.8hz,2h),6.99(d,j＝8.8hz,2h),4.06(s,3h),3.86(s,3h).
实施例17
光照条件下，将3-甲氧基苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂3(1.5mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应15小时，硅胶柱层析分离，得到目标化合物3q的产率为78％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ1hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.01(d,j＝6.9hz,2h),7.43-7.41(m,2h),7.33-7.31(m,3h),6.93(d,j＝6.9hz,2h),5.42(s,2h),3.81(s,3h).
对比实施例1
避光条件下，将苯甲醛(1mmol)、重氮三价碘试剂(1.2mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，不能得到目标化合物。
对比实施例2
光照条件下，将苯甲醛(1mmol)、光催化剂罗丹明b(10％mmol)、重氮三价碘试剂1(1.2mmol)和二氯甲烷(2ml)加入到15ml试管中，室温下反应12小时，得到目标化合物3a的产率为72％。