二聚色胺类化合物及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物合成技术领域，涉及二聚色胺类化合物的合成方法，具体涉及二聚色胺类化合物新的合成路线，并基于该合成路线制备多种结构新颖的二聚色胺类化合物。


背景技术：

[0002]
六氢吡咯吲哚作为一种非常重要的结构单元，广泛存在于具有生物活性的天然产物中。具有此类结构单元的代表性化合物有meso-chimonanthine(np-1)、(+)-folicanthine(np-2)、(-)-chimonanthidine(np-3)。作为低聚六氢吡咯吲哚型天然产物中具有代表性意义的生物碱，不仅结构特殊，而且具有广泛的药用价值及生物活性，如抗菌，抗病毒以及镇痛作用等。
[0003]
如何高效合成具有此类结构的化合物是本领域技术人员关注的热点问题之一。需要值得注意的是，在这些二聚或者低聚的分子结构中，存在c3a-c3a
’
碳碳单键。该碳碳单键不但稳定性差，而且具有较大的空间位阻作用，使得构建这种具有连续全碳季碳的结构困难较大。截止目前，尚未见通过间接途径高效构建碳碳单键的方法，尤其是在不对合成方面。为了探索六氢吡咯吲哚类化合物新的制备方法，并以此合成更多结构新颖的此类化合物，同时为了寻求可应用于生物医药领域的较高活性分子，探索此类化合物的合成新路径具有重要的现实意义。
[0004]


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的在于给出一种二聚色胺类化合物新的合成路线，并基于该合成路线制备多种结构新颖的二聚色胺类化合物。
[0006]
为实现上述目的，本发明采用含金属ni(ii)或钪(ii)催化剂，以3-溴氧化吲哚(化合物a)和取代色胺衍生物(化合物b)为底物进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物c连续的手性季碳c3a-c3a
’
键，利用hr-ms、nmr、x-ray等分析技术确认了目标化合物的结构式。
[0007]
具体地，本发明提供一种制备二聚色胺类化合物的方法，其采用底物化合物a和b在手性催化剂作用下进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物c连续的手性季碳c3a-c3a
’
键，制备路线为：
[0008][0009]
其中，取代基r
1
、r
3
代表氢、烷基、烷氧基、卤素；r
2
代表氢、烷基、苄基、烯丙基、异戊烯基；r
4
代表烷基、叠氮、氨基碳酸甲酯、氨基碳酸叔丁酯、氨基碳酸烯丙酯、邻苯二甲酰亚胺、邻硝基苯磺酰胺；r
5
代表碳酸酯和磺酰基保护基。
[0010]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述手性催化剂是由ni或sc的二价金属盐与手性配体在酯类溶剂中络合反应得到；
[0011]
所述手性配体为化合物l1-l10
[0012][0013]
中的任意一种。
[0014]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述金属盐选用nicl
2
、nibr
2
、nii
2
、ni(oac)
2
、ni(acac)
2
、ni(bf
4
)
2
·
6h
2
o、ni(clo
4
)
2
、ni(otf)
2
或sc(otf)
3
的任意一种。
[0015]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述金属盐与手性配体的摩尔比为(1-1.2):1。
[0016]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述化合物a与手性催化剂的摩尔比为10:1。
[0017]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述化合物a与酯类溶剂的质量体积比为1:100。本发明所述的酯类溶剂可以选用乙酸乙酯等常规类的溶剂，但本发明并不对酯类溶剂种类的选择作出特定的限定或指定，只要满足获取本发明所述二聚色胺类化合物的酯类溶剂均可以作为本发明适用的溶剂。
[0018]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述不对称去芳构化反应温度为20-30℃，搅拌反应时间8-20h。
[0019]
作为所述二聚色胺类化合物制备方法的优选，所述取代基r
5
选用甲氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基的任意一种。
[0020]
本发明还提供了一类二聚色胺类化合物，其采用上述方法制备。所述二聚色胺类化合物具有所述二聚色胺类化合物c的化学结构，即
[0021][0022]
其中，
[0023]
取代基r
1
代表氢、甲基、甲氧基、卤素；
[0024]
取代基r
2
代表氢、甲基、苄基、烯丙基、异戊烯基；
[0025]
取代基r
3
代表氢、甲基、卤素；
[0026]
取代基r
4
代表甲基、叠氮、氨基碳酸甲酯、氨基碳酸叔丁酯、氨基碳酸烯丙酯、邻苯二甲酰亚胺、邻硝基苯磺酰胺；
[0027]
取代基r
5
代表甲氧羰基、烯丙氧羰基、苄氧羰基、三氯乙氧羰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、邻硝基苯磺酰基。
[0028]
为了详实描述二聚色胺类化合物的结构，本发明定义上下文中的术语。
[0029]
术语“烯丙基”应指从丙烯的3号碳原子上除去氢原子而衍生的一价基团，“异戊烯基”的4号碳原子除去氢原子而衍生的一价基团。“烷基”可分为“直链烷基”和“支链烷基”。该术语包括伯、仲、叔烷基子类，如甲基、叔丁基、特别地，术语“烷烃”是指仅仅含有碳、氢的饱和烃化合物。
[0030]
术语“苄基”应指从甲苯的甲基上除去一个氢原子而衍生的一价基团。
[0031]
术语“烷氧基”是指醇的氢被除去而衍生的一价基团。例如甲醇衍生出“甲氧基”，烯丙醇衍生出“烯丙氧基”，叔丁醇衍生出“叔丁氧基”，苄醇衍生出“苄氧基”。
[0032]
术语“卤素”应代表氟、氯、溴或碘。
[0033]
本发明利用hr-ms、nmr、x-ray等分析技术确认了多种目标化合物的化学结构式。本发明以化合物1-29表示29种不同化学结构的二聚色胺类化合物，具体为：
[0034][0035]
化合物1，取代基r
1
是4-甲基，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0036]
化合物2，取代基r
1
是6-甲基，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0037]
化合物3，取代基r
1
是7-甲基，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0038]
化合物4，取代基r
1
是5-甲氧基，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0039]
化合物5，取代基r
1
是6-氟，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0040]
化合物6，取代基r
1
是5-氯，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0041]
化合物7，取代基r
1
是4-溴，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0042]
化合物8，取代基r
1
是6-溴，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0043]
化合物9，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是n-邻苯二甲酰胺，r
5
是甲氧羰基；
[0044]
化合物10，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是(三异丙基硅基)氧基，r
5
是甲氧羰基；
[0045]
化合物11，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
氨基碳酸甲酯，r
5
是甲氧羰基；
[0046]
化合物12，取代基r
1
是氢，r
2
是烯丙基，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0047]
化合物13，取代基r
1
是氢，r
2
是异戊烯基，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0048]
化合物14，取代基r
1
是氢，r
2
是甲基，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0049]
化合物15，取代基r
1
是氢，r
2
是苄基，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0050]
化合物16，取代基r
1
是5-氯，r
2
是烯丙基，r
3
是5-氯，r
4
是氨基碳酸甲酯，r
5
是甲氧羰基；
[0051]
化合物17，取代基r
1
是氢，r
2
是烯丙基，r
3
是5-氯，r
4
是n-邻硝基苯磺酰胺基，r
5
是甲氧羰基；
[0052]
化合物18，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是5-溴，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0053]
化合物19，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是6-氯，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0054]
化合物20，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是5-溴，6-甲基，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0055]
化合物21，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是6-甲基，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0056]
化合物22，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是5-溴，r
4
是氨基碳酸甲酯，r
5
是甲氧羰基；
[0057]
化合物23，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲氧羰基；
[0058]
化合物24，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是苄氧羰基；
[0059]
化合物25，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是烯丙氧羰基；
[0060]
化合物26，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是对甲苯磺酰基；
[0061]
化合物27，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是甲磺酰基；
[0062]
化合物28，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是邻硝基苯磺酰基；
[0063]
化合物29，取代基r
1
是氢，r
2
是氢，r
3
是氢，r
4
是叠氮，r
5
是三氯乙氧羰基。
[0064]
与现有技术相比，本发明所述二聚色胺类化合物及其制备方法，至少具有下述的优点或有益效果：
[0065]
(1)本发明在手性催化剂作用下进行不对称去芳构化反应，构建所述二聚色胺类化合物c连续的手性季碳c3a-c3a
’
键，具有高对映选择性、高收率、高转化数等特点，绝大多数底物在催化剂百分之一的条件下取得99％以上的转化率和90以上的ee值。
[0066]
(2)本发明提供的合成路线也是在合成此类化合物中首次成功应用，该合成路线新颖、产率高、对映选择性与非对映选择性都比较高，并且产物易于分离，可以说是制备此类化合物的最优路线。
[0067]
(3)本发明合成方法所用到的溶剂和试剂都为常见的有机化学试剂，可回收重复利用，降低成本；所用仪器设备均未见超高温和超低温，超高压，或其他复杂难以实现的条件，实验过程无特殊，有毒有害试剂使用，有利于产品工业化生产。
[0068]
(4)本发明首次成功应用所述合成路线，制备出多种具有共性结构的二聚色胺类化合物，比如化合物1-29，这些化合物结构新颖，均为新化合物，具有开发为药物合成前提的可能性具有潜在的生理活性。
具体实施方式
[0069]
在以下实施例中进一步描述本发明，而不以任何形式旨在限制如权利要求所表明的本发明的保护范围。
2.42(m,2h),2.23(s,1h),2.21(s,2h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d6)δ178.09,151.45,142.23,138.86,129.15,129.08,128.34,128.32,125.24,124.49,124.42,124.28,121.47,118.51,118.46,109.79,109.59,109.43,77.77,76.96,62.39,61.19,54.02,53.87,51.62,51.52,47.48,44.83,44.69,31.33,20.80,20.78；hrms-esi calcd.for[m+h]+433.1983,found 433.1988。
[0082]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-5-methoxy-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (4)
[0083]
白色固体；产率为65％,ee值为95％；1h nmr(500mhz,cdcl3):δ8.51(s,1h),7.23(t,j＝7.7hz,0.46h),6.94(t,j＝7.7hz,0.66h),6.90-6.84(m,2h),6.76-6.71(m,1h),6.46(d,j＝8.5hz,1h),6.31-6.30(m,1h),5.30(s,1h),4.60(s,1h),3.74(s,3h),3.74-3.68(m,1h),3.67(s,3h),3.27-3.12(m,1h),3.06-2.95(m,2h),2.91-2.82(m,1h),2.52-2.49(m,1h),2.46-2.40(m,1h),2.26-2.17(m,1h)；13c nmr(126mhz,cdcl3)δ178.84,178.79,155.13,153.46,153.35,144.73,141.24,141.02,129.51,128.86,128.74,128.69,128.51,124.49,122.41,122.31,115.20,114.84,111.16,111.04,109.95,109.92,78.38,63.10,61.89,55.99,55.82,54.36,54.07,52.63,52.34,47.46,44.93,31.52,31.44；hrms-esi calcd.for[m+h]+449.1932,found449.1933。
[0084]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-6-fluoro-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (5)
[0085]
白色固体；产率为92％，ee值为62％；
1
h nmr(500mhz,chloroform-d):δ8.56(s,1h),7.23(t,j＝7.7hz,1h),6.98-6.93(m,1h),6.91-6.85(m,2h),6.46(t,j＝8.8hz,1h),6.27(bs,1h),6.19(dd,j＝9.6,2.3hz,1h),5.26(s,1h),5.10(s,1h),3.75(s,1h),3.75(s,1h),3.73-3.70(m,1h),3.66(s,2h),3.30-3.15(m,1h),3.06-2.94(m,2h),2.93-2.81(m,1h),2.57-2.46(m,1h),2.42-2.37(m,1h),2.25-2.14(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,acetone)δ177.9,165.3,163.3,154.5,153.8,153.2,153.1,153.0,142.4,142.3,128.9,128.9,128.5,125.7,125.6,124.4,123.8,121.6,109.6,103.4,103.2,96.0,95.8,95.7,95.5,77.9,77.1,62.0,60.8,54.0,53.9,51.7,51.6,47.5,44.7,44.6,31.1.hrms-esi calcd.for[m+h]
+
437.1732,found437.1733。
[0086]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-5-chloro-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (6)
[0087]
白色固体；产率为78％，ee值为80％。
1
h nmr(500mhz,acetone-d
6
):δ9.55(s,1h),7.24(q,j＝7.4hz,1h),7.03(ddd,j＝14.2,8.3,2.2hz,1h),6.92(d,j＝7.9hz,1h),6.91-6.81(m,2h),6.72(s,1h),6.48(d,j＝8.4hz,1h),5.74(s,1h),5.48(s,1h),3.74-3.66(m,1h),3.63(s,1h),3.59(s,2h),3.11(td,j＝12.0,8.0hz,1h),2.96-2.91(m,3h),2.51(ddt,j＝13.2,8.5,4.3hz,1h),2.43(dt,j＝13.4,7.9hz,1h),2.22(td,j＝12.7,5.8hz,1h).
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ177.84,154.53,153.94,150.25,142.46,130.09,128.85,128.69,124.88,124.73,124.44,121.66,121.49,109.80,109.67,109.57,77.75,76.94,62.91,61.71,54.01,53.87,51.75,51.64,47.49,44.68,44.57,30.95,30.90；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
453.1436,found453.1439.
[0088]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-6-bromo-3,3a,
8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (8)
[0089]
白色固体，产率为80％，ee值为90％。
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.48(s,1h),7.20(t,j＝7.7hz,1h),6.85(t,j＝6.8hz,3h),6.74(dt,j＝10.5,4.5hz,1h),6.59(d,j＝1.4hz,1h),6.30(s,1h),5.23(s,1h),5.04(s,1h),3.71(s,1h),3.68-3.64(m,1h),3.61(s,2h),3.19-3.12(m,1h),2.99-2.91m,2h),2.89-2.76(m,1h),2.51-2.39(m,1h),2.37-2.30(m,1h),2.19-2.10(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.62,155.11,152.02,140.86,128.89,128.20,126.92,125.84,124.34,123.37,122.54,121.27,112.72,109.98,62.34,61.05,53.87,52.45,47.41,44.99,31.40；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
497.0936,found497.0931。
[0090]
2-(((2-((3s)-3-((8ar)-1-(methoxycarbonyl)-2,3,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3a(1h)-yl)-2-oxoindolin-3-yl)ethyl)-l2-azaneyl)carbonyl)benzoic acid (9)
[0091]
白色固体；产率为76％，ee值为
1
h nmr(500mhz,acetone-d
6
):δ9.55(s,1h),7.76(dt,j＝7.0,3.5hz,2h),7.74-7.67(m,2h),7.05(dq,j＝16.3,7.7hz,3h),6.85(d,j＝7.7hz,1h),6.71-6.54(m,2h),6.48(d,j＝7.8hz,1h).,6.28(bs,1h),5.49(s,1h),5.28(s,1h),3.77-3.62(m,1h),3.61(s,1h),3.57(s,2h),3.50-3.40(m,1h),3.35-3.21(m,2h),,2.96(s,1h)2.91-2.83(m,1h),2.81-2.75(m,1h),2.6
--
2.57(m,1h),2.25-2.19(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ151.24,142.10,133.86,132.14,129.36,129.30,129.07,128.06,128.03,124.79,124.68,124.27,122.65,121.35,117.61,109.52,109.01,108.80,77.61,76.80,62.74,61.55,54.24,54.10,51.66,51.55,44.94,44.79,33.92,30.03。
[0092]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-((methoxycarbonyl)amino)ethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (11)
[0093]
白色固体，收率为60％，ee值为93％。
1
h nmr(500mhz,acetone-d
6
):δ9.53(d,j＝15.5hz,1h),7.18(q,j＝7.2hz,1h),7.06(dt,j＝11.5,7.4hz,2h),6.89(d,j＝7.7hz,1h),6.77(dt,j＝14.8,7.7hz,1h),6.65(dt,j＝18.3,7.6hz,1h),6.42(d,j＝7.9hz,1h),6.08(t,j＝5.9hz,1h),5.45(s,1h),5.29(s,1h),3.73-3.65(m,1h),3.62(s,1h),3.60(s,2h),3.51(s,3h),3.32-3.24(m,1h),3.00-2.94(m,1h),2.92-2.87(m,1h),2.86-2.76(m,1h),2.60-2.57(m,1h),2.50-2.47(m,1h),2.41-2.35(m,1h),2.25-2.19(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ156.54,151.25,129.66,129.03,128.23,128.16,124.72,124.62,124.38,121.46,117.52,117.49,109.32,108.98,108.77,77.56,76.79,62.56,61.39,54.23,54.11,51.64,51.53,50.92,44.87,44.71,36.88,32.40；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
451.1975,found 451.1976。
[0094]
methyl(8ar)-8-allyl-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (12)
[0095]
白色固体，产率为93％，ee值为95％。
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.25(s,1h),7.23-7.08(m,2h),6.85(dd,j＝13.2,7.8hz,2h),6.75(ds,1h),6.67(ds,1h),6.23(d,j＝8.1hz,1h),5.98(ds,1h),5.24(ds,1h),5.11(s,1h),4.98-4.75(m,2h),3.84(dd,j＝11.0,7.9hz,1h),3.67(s,1h),3.66(s,2h),3.63-3.55(m,1h),3.25(bs,1h),3.02-2.94(m,2h),2.84-2.76(m,1h),2.53-2.33(m,2h),2.14-2.10(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.14,
151.43,134.39,129.66,128.71,127.83,124.56,122.50,122.40,116.81,115.47,115.06,109.85,106.47,81.98,81.84,62.32,61.16,54.60,54.30,52.52,47.44,31.56；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
459.2133,found 459.2139。
[0096]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-8-(3-methylbut-2-en-1-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (13)
[0097]
白色固体产率，产率为93％,ee值为95％。
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
)δ8.15(s,1h),7.29
–
7.19(m,1h),7.17-7.12(m,1h),6.89(dd,j＝12.9,7.7hz,2h),6.79(t,j＝7.4hz,1h),6.70(s,1h),6.21(dd,j＝11.3,7.8hz,1h),6.00(s,1h),5.27(s,1h),4.45
–
4.21(m,1h),3.88(dd,j＝10.9,7.9hz,1h),3.73(s,1h),3.70(s,2h),3.68-3.49(m,2h),3.38
–
3.17(m,1h),3.06
–
2.97(m,2h),2.91
–
2.72(m,1h),2.58
–
2.34(m,2h),2.16
–
2.13(m,1h),1.63
–
1.59(m,6h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.02,151.48,132.93,129.65,128.82,128.67,124.72,124.42,122.48,122.37,122.07,121.48,116.65,116.40,109.62,106.15,82.07,81.70,62.22,61.04,54.22,52.46,47.44,45.13,43.71,31.60,25.64,17.90；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
487.2452,found 487.2445。
[0098]
(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-8-methyl-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (14)
[0099]
白色固体，收率为91％，ee值为95％。
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.46(s,1h),7.28-7.09(m,2h),6.90(t,j＝6.5hz,2h),6.81(t,j＝7.8hz,1h),6.70(ds,1h),6.64-6.48(m,1h),6.29(d,j＝7.9hz,1h),6.07(ds,1h),5.15(s,1h),3.84(dd,j＝10.8,7.9hz,1h),3.77(s,1h),3.70(s,2h),3.27-3.21(m,1h),3.05-2.93(m,2h),2.90-2.81(m,1h),2.75-2.35(m,5h),2.18-2.14(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.64,178.37,155.56,152.63,140.74,129.82,128.88,128.74,127.89,124.49,124.34,124.05,122.38,122.17,117.11,109.94,109.84,107.02,83.25,82.50,62.49,61.37,54.45,52.54,52.46,47.52,45.08,33.53,33.31,31.15；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
433.1983,found 433.1969。
[0100]
(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-8-benzyl-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (15)
[0101]
白色固体，收率为92％，ee值为93％。
1
h nmr(500mhz,acetone-d
6
):δ9.55(s,1h),7.32(t,j＝7.7hz,1h),7.28-7.11(m,3h),7.11-6.70(m,6h),6.63(ds,1h),6.34(ds,1h),6.10(d,7.8hz,1h),5.68(ds,1h),4.50-4.00(m,2h),3.94(t,j＝9.3hz,1h),3.60(s,1h),3.31(s,2h),3.06-2.82(m,4h),2.61-2.56(m,1h),2.55-2.43(m,1h),2.22-2.20(m 1h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ177.86,142.40,129.29,129.15,128.65,128.18,126.35,126.25,125.91,124.59,124.38,121.65,117.22,116.98,109.78,106.28,82.87,82.58,54.28,51.83,51.39,49.69,47.45,44.86；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
509.2296,found 509.2296。
[0102]
(3s)-3-((8ar)-8-allyl-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3a(1h)-yl)-3-(2-azidoethyl)indolin-2-one (16)
[0103]
白色固体，收率为85％，ee值为89％。
1
hnmr(500mhz,cdcl
3
)δ8.41(d,j＝8.8hz,2h),8.17(s,1h),8.06(d,j＝8.6hz,2h),7.26(t,j＝7.6hz,1h),7.18(t,j＝7.0hz,1h),
6.94(d,j＝7.7hz,1h),6.87-6.82(m,1h),6.72(s,1h),6.34(d,j＝7.9hz,1h),6.03(s,1h),5.35(s,1h),5.11(s,1h),4.93(d,j＝10.6hz,2h),3.86-3.73(m,1h),3.73-3.57(m,2h),3.11-3.05(m,1h),3.02-2.84(m,2h),2.84-2.71(m,1h),2.42-2.23(m,2h),2.16-2.13(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ150.78,145.66,140.59,133.49,130.0,129.02,128.56,126.75,124.60,124.50,124.26,122.74,117.63,116.52,110.09,107.06,84.93,62.36,53.97,47.73,47.45,47.2,31.69；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
586.1867,found 586.1846。
[0104]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-5-bromo-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (18)
[0105]
白色固体，收率为70％，ee值为90％。1h nmr(500mhz,acetone-d6):δ9.74(s,1h),7.34(ddd,j＝7.8,4.8,2.0hz,1h),7.31-7.23(m,1h),7.14(q,j＝8.3hz,1h),6.87(d,j＝8.3hz,1h),6.76(dt,j＝14.3,7.4hz,1h),6.50(dd,j＝36.7,7.8hz,1h),6.12(s,1h),5.62(s,1h),5.13(s,1h),3.75-3.66(m,1h),3.62(s,1h),3.60(s,2h),3.32(dtd,j＝19.9,11.8,8.1hz,1h),3.05-2.95(m,2h),2.91(dd,j＝11.0,6.0hz,1h),2.54(dp,j＝13.2,6.4hz,2h),2.35-2.26(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ177.63,151.19,141.29,131.31,131.25,131.05,129.47,127.64,127.50,124.64,124.59,117.78,113.79,110.99,109.28,109.02,77.62,76.85,62.53,61.38,54.28,54.16,51.61,47.36,45.13,44.94,31.41；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
497.0931,found 497.0935。
[0106]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-6-chloro-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (19).白色固体，收率为92％，ee值为60％。
[0107]
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.86(s,1h),7.21-7.15(m,2h),6.92(d,j＝12.4hz,1h),6.82(m,1h),6.74(d,j＝8.0hz,1h),6.50(d,j＝7.8hz,1h),6.06-5.84(m,1h),5.09(s,1h),4.72(s,1h),3.70(d,j＝39.5hz,4h),3.37-3.16(m,1h),3.07-3.00(m,1h),2.98-2.92(m,1h),2.91-2.82(m,1h),2.59-2.53(m,1h),2.46-2.41(m,1h),2.29-2.25(s,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.98,155.17,150.65,141.83,134.32,129.85,127.44,125.31,124.57,122.32,118.65,110.46,110.05,61.34,53.74,52.39,47.32,45.18,31.61；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
453.1436,found 453.1439。
[0108]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-5-bromo-6-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (20)
[0109]
白色固体，收率为81％，ee值为80％。
1
h nmr(500mhz,acetone-d
6
):δ9.63(s,1h),7.23(d,j＝32.9hz,1h),7.12(q,j＝8.1hz,1h),6.75(dd,j＝13.9,7.9hz,1h),6.47(dd,j＝38.3,8.0hz,1h),6.15(d,j＝27.0hz,1h),5.46(s,1h),5.09(s,1h),3.67(dt,j＝17.8,9.3hz,1h),3.60(s,1h),3.58(s,2h),3.37-3.15(m,1h),3.00-2.79(m,4h),2.49(tt,j＝11.0,4.5hz,2h),2.30(s,3h)；
13
c nmr(126mhz,acetone-d
6
)δ177.82,151.28,141.63,137.52,129.39,128.53,128.24,124.64,117.77,117.73,116.21,111.63,109.22,108.95,77.67,76.90,62.52,61.37,54.04,53.92,51.61,51.53,47.36,45.11,44.92,31.46,22.41；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
433.1983,found 433.1988。
[0110]
methyl(8ar)-3a-((s)-3-(2-azidoethyl)-2-oxoindolin-3-yl)-3,3a,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indole-1(2h)-carboxylate (23)
[0111]
白色固体，收率为85％，ee值为97％。
1
h nmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.29(s,1h),7.25-6.98(m,3h),6.84(t,j＝8.2hz,1.6h),6.75(m,1.5h),6.45(d,j＝7.9hz,1h),6.05(s,1h),5.15(s,1h),4.82(s,1h),3.69(s,1h),3.68-3.63(m,1h),3.62(s,2h),3.29-3.22(m,1h),3.02-2.90(m,2h),2.87-2.75(m,1h),2.53-2.47(m,1h),2.44-2.37(m,1h),2.24-2.19(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.78,155.17,140.89,129.65,128.76,124.69,124.50,122.41,122.34,118.59,109.95,109.76,77.74,76.81,61.43,53.97,52.59,52.33,47.46,45.22,45.13,31.62；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
419.1826,found 419.1831。
[0112]
(3s)-3-(2-azidoethyl)-3-((8ar)-1-((4-nitrophenyl)sulfonyl)-2,3,8,8a-tetrahydropyrrolo[2,3-b]indol-3a(1h)-yl)indolin-2-one (28)
[0113]
白色固体，收率为91％，ee值为93％。
1
hnmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.36(d,j＝8.3hz,2h),8.13(s,1h),8.05(d,j＝8.3hz,2h),7.27(t,j＝7.7hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,1h),6.89(d,j＝7.4hz,2.38h),6.77(s,1.43h),6.47(d,j＝7.6hz,1h),6.28(m,1h),5.51(s,1h),4.54(s,1h),3.64(t,j＝8.8hz,1h),3.13(s,1h),3.06-2.78(m,3h),2.53-2.31(m,2h),2.25(m,1h)；
13
c nmr(126mhz,cdcl
3
)δ178.45,149.98,145.36,140.68,129.98,129.09,128.57,127.62,124.36,124.21,122.65,119.81,110.76,110.10,80.06,63.22,54.22,47.32,46.85,31.43；hrms-esi calcd.for[m+h]
+
546.1554,found 546.1554。
[0114]
化合物28的晶体结构如下。
[0115][0116]
上面结合实施例对本发明做了进一步的叙述，但本发明并不限于上述实施方式，在本领域的普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。