一种4-溴-5-甲基-1H-吲唑的制备方法与流程

一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及医药化工领域，尤其是涉及一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法。


背景技术：

[0002]
4-溴-5-甲基-1h-吲唑是一类关键中间体，wo2007/21937公开了如下合成4-溴-5-甲基-1h-吲唑化合物i的路线：
[0003][0004]
上述合成方法中，在合成4-溴-5-甲基-1h-吲唑化合物i的过程中第一步反应生成2-溴-1,3-二甲基-4-硝基苯时用硫酸、硝酸硝化，在放大时容易冲料，发生危险，且产生大量的废酸，对环境不友好；同时最后一步在重氮化关环时收率低，使得生产成本非常高，不利于工业化放大生成。


技术实现要素：

[0005]
针对现有技术存在的上述问题，本发明申请人提供了一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法。本发明制备方法产率更高。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法，所述制备方法按照如下路线进行：
[0008]
具体步骤为：
[0009]
(1)化合物(ii)在二异丙基氨基锂参与下反应生成锂试剂，锂试剂与二甲基甲酰胺反应，生成化合物(iii)；
[0010]
(2)化合物(iii)与甲氧基胺盐酸盐、碳酸钾反应得到化合物(iv)；
[0011]
(3)化合物(iv)在水合肼参与下关环生成化合物(i)。
[0012]
步骤(1)中，二异丙基氨基锂的浓度为2.0m的四氢呋喃溶液。
[0013]
步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃；所述化合物(ii)与二异丙基氨基锂、n,n-二甲基甲酰胺的摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5。
[0014]
步骤(1)中，化合物(ii)与二异丙基氨基锂反应条件为：反应温度为-78℃，反应时间为1～2h；锂试剂与n,n-二甲基甲酰胺反应条件为：反应温度为-78℃，反应时间为1～2h。
[0015]
步骤(2)中，溶剂为乙二醇二甲醚；所述化合物(iii)与甲氧基胺盐酸盐、碳酸钾的
摩尔比为1:1.0～1.5:1.0～1.5；反应条件为：加热温度为40～80℃，反应时间为2～16h。
[0016]
步骤(3)中，溶剂为四氢呋喃、二氧六环、甲醇或乙醇；所述化合物(iv)与水合肼的质量比1:1.0～10；反应条件为：加热温度为40～100℃，反应时间为2～16h。
[0017]
本发明有益的技术效果在于：
[0018]
本发明以2-溴-4-氟甲苯为起始原料的全合成路线过程中避免了大量硫酸、硝酸硝化产生的大量废酸，使得整个合成过程不仅污染小，易处理，且各步骤中最低的收率也达87.6％，总收率也达72.3％左右。
附图说明
[0019]
图1为实施例1制得4-溴-5-甲基-1h-吲唑的1h-nmr图谱
[0020]
图2为实施例1制得4-溴-5-甲基-1h-吲唑的gc图谱
具体实施方式
[0021]
下面结合附图和实施例，对本发明进行具体描述。
[0022]
实施例1
[0023]
一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0024]
(1)化合物iii的合成
[0025]
向反应瓶中加入189g(1mol)2-溴-4-氟甲苯，1000ml四氢呋喃，降温至-78℃，滴加500ml(1mol)2.0m的lda溶液，滴加完保持该温度反应2小时，滴加73g(1mol)n，n-二甲基甲酰胺，滴完缓慢回到室温搅拌2小时，hplc跟踪反应直至2-溴-4-氟甲苯反应完全；淬灭到饱和氯化铵水溶液中，2000ml乙酸乙酯萃取分层，有机相干燥浓缩，得190g的化合物iii，摩尔收率：87.6％。
[0026]
(2)化合物iv的合成
[0027]
向反应瓶中加入108.5g(500mmol)化合物iii，41.8g(500mmol)甲氧基胺盐酸盐，69g(500mmol)碳酸钾，500ml乙二醇二甲醚，升温加热至80℃搅拌16小时，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，过滤，滤液浓缩，异丙醚打浆得103g化合物iv，摩尔收率：78.4％。
[0028]
(3)化合物i的合成
[0029]
向反应瓶中加入98.4g(400mmol)化合物iv，500ml二氧六环，25g80％水合肼(400mmol)，升温至100℃搅拌16小时，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；加500ml水淬灭反应，加入600ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯重结晶得70g化合物i，摩尔收率：82.9％。
[0030]
图1为4-溴-5-甲基-1h-吲唑化合物i的氢谱，1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ:8.07(s,1h，h-3),7.36～7.34(d,j＝8hz，1h，h-7),7.26～7.24(d,j＝8hz，1h，h-6)，2.50(s,3h，ch3)。
[0031]
图2为4-溴-5-甲基-1h-吲唑化合物i气相色谱图，可以看出4-溴-5-甲基-1h-吲唑化合物i的纯度大于97％。
[0032]
实施例2
[0033]
一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0034]
(1)化合物iii的合成
[0035]
向反应瓶中加入189g(1mol)2-溴-4-氟甲苯，1000ml四氢呋喃，降温至-78℃，滴加600ml(1.2mol)2.0m的lda溶液，滴加完保持该温度反应1.5小时，滴加87.6g(1.2mol)n，n-二甲基甲酰胺，滴完缓慢回到室温搅拌1.5小时，hplc跟踪反应直至2-溴-4-氟甲苯反应完全；淬灭到饱和氯化铵水溶液中，2000ml乙酸乙酯萃取分层，有机相干燥浓缩，得195g的化合物iii，摩尔收率：89.9％。
[0036]
(2)化合物iv的合成
[0037]
向反应瓶中加入108.5g(500mmol)化合物iii，50.1g(600mmol)甲氧基胺盐酸盐，82.8g(600mmol)碳酸钾，500ml乙二醇二甲醚，升温加热至60℃搅拌10小时，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，过滤，滤液浓缩，异丙醚打浆得108g化合物iv，摩尔收率：87.8％。
[0038]
(3)化合物i的合成
[0039]
向反应瓶中加入98.4g(400mmol)化合物iv，500ml乙醇，125g80％水合肼(2000mmol)，升温至70℃搅拌9小时，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；加500ml水淬灭反应，加入600ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯重结晶得73g化合物i，摩尔收率：86.5％。
[0040]
实施例3
[0041]
一种4-溴-5-甲基-1h-吲唑的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
[0042]
(1)化合物iii的合成
[0043]
向反应瓶中加入189g(1mol)2-溴-4-氟甲苯，1000ml四氢呋喃，降温至-78℃，滴加750ml(1.5mol)2.0m的lda溶液，滴加完保持该温度反应1小时，滴加109.5g(1.5mol)n，n-二甲基甲酰胺，滴完缓慢回到室温搅拌1小时，hplc跟踪反应直至2-溴-4-氟甲苯反应完全；淬灭到饱和氯化铵水溶液中，2000ml乙酸乙酯萃取分层，有机相干燥浓缩，得198g的化合物iii，摩尔收率：91.3％。
[0044]
(2)化合物iv的合成
[0045]
向反应瓶中加入108.5g(500mmol)化合物iii，62.7g(750mmol)甲氧基胺盐酸盐，103.5g(750mmol)碳酸钾，500ml乙二醇二甲醚，升温加热至40℃搅拌2小时，hplc跟踪反应直至化合物iii反应完全；降温，过滤，滤液浓缩，异丙醚打浆得110g化合物iv，摩尔收率：89.4％。
[0046]
(3)化合物i的合成
[0047]
向反应瓶中加入98.4g(400mmol)化合物iv，500ml四氢呋喃，250g80％水合肼(4000mmol)，升温至40℃搅拌2小时，hplc跟踪反应直至化合物iv反应完全；加500ml水淬灭反应，加入600ml乙酸乙酯分层，饱和氯化钠洗涤，有机层干燥浓缩，甲苯重结晶得78g化合物i，摩尔收率：92.4％。