倍他米松的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种倍他米松的制备方法。


背景技术：

[0002]
倍他米松是一种高效含卤皮质激素类药物，能作用于人体的糖代谢过程，从而能缓解机体组织应对损害性刺激时所产生的病理变化，疗效高、副作用小，可治疗红斑狼疮、风湿性关节炎、哮喘等重病，在国际临床被广泛应用。在临床应用倍他米松时，对倍他米松的产品质量要求严格。目前，生产合成倍他米松上氟工艺路线非常复杂、技术难度较高。这是由倍他米松的复杂结构所决定的，倍他米松的化学结构是由三个六元环一个五元环稠合在一起，形成一个由二十一个碳原子组成的特殊分子结构，具有特殊分子构型的立体效应和空间障碍的位阻作用，其结构上的官能基团互相干扰，使得化学反应非常复杂，存在合成工艺路线复杂、化学反应步骤多、原料利用率低、辅料量偏大、生产周期长、副反应多，反应过程使用的溶剂多、产生的废水废气多等问题。
[0003]
目前应用最广的倍他米松制备工艺包括如下步骤：将倍他米松环氧化物上氟后经水析出、调碱、离心得到粗品，粗品再经重结晶、水洗工艺后才能得到纯度较高的倍他米松精品，该工艺过程虽然能得到纯度较高的倍他米松，但工艺过程中仍存在步骤复杂、使用的溶剂多、废水多等各种各样问题。
[0004]
因此，开发一种产品收率高、纯度高且工艺简单的倍他米松的制备方法具有重要意义。


技术实现要素：

[0005]
基于此，本发明提供一种倍他米松的制备方法，该制备方法的收率高、纯度高且工艺步骤简单。
[0006]
本发明提供一种倍他米松的制备方法，包括以下步骤：
[0007]
将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0008]
于5℃以下，将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；
[0009]
在所述溶凊液滴加水进行水析，然后加入碱液，过滤得到精制的倍他米松；
[0010]
其中，所述淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，在所述淬灭液中所述第一有机溶剂、所述第二有机溶剂和所述水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；所述第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，所述第二有机溶剂为小分子有机醇；
[0011]
所述倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：
[0012][0013]
在其中一些实施例中，在所述溶凊液中滴加水进行水析的步骤中，通过控制所述水的滴加速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃；和/或
[0014]
在所述加入加碱液的步骤中，通过控制所述碱液的加入速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃。
[0015]
在其中一些实施例中，所述淬灭液和所述水析步骤所用的水的体积比为(6～13):(10～30)。
[0016]
在其中一些实施例中，在将所述含倍他米松的混合物与淬灭液混合的步骤包括如下步骤：
[0017]
将所述含倍他米松的混合物加入所述淬灭液中，并控制所述含倍他米松的混合物的加入速度，以使体系的温度保持在-10℃～5℃。
[0018]
在其中一些实施例中，所述小分子有机醇选自碳原子数为1～5的有机醇。
[0019]
在其中一些实施例中，所述淬灭液选自氯仿、异丙醇及水的混合物，二氯甲烷、乙醇及水的混合物，或乙酸乙酯、甲醇及水的混合物。
[0020]
在其中一些实施例中，所述开环上氟反应的条件为：于-50℃～0℃下反应2h～5h。
[0021]
在其中一些实施例中，在所述开环上氟反应中，所述氢氟酸以质量浓度为65％～70％的氢氟酸水溶液的形式加入；所述倍他米松环氧化物以质量浓度为10％～20％的有机溶液的形式加入；
[0022]
所述开环上氟反应的包括如下步骤：
[0023]
将所述氢氟酸水溶液滴入所述倍他米松环氧化物的有机溶液中，进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0024]
其中，所述倍他米松环氧化物的有机溶液和所述氢氟酸水溶液的体积比为(5～10):(0.5～3.5)。
[0025]
在其中一些实施例中，所述倍他米松环氧物的有机溶液中的有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、正丁醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
[0026]
在其中一些实施例中，所述碱液的质量浓度为10％～40％；所述碱液中的碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐及氨中的至少一种。
[0027]
有益效果
[0028]
本发明提供的倍他米松的制备方法中，先将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；然后于5℃以下，将含倍他米松的混合物与淬灭液混合，得到溶凊液；再将水滴入溶凊液中，然后加入碱液，过滤得到精制的倍他米松；其中，淬灭液包括特定体积比的第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，第一有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，第二有机溶剂为小分子有机醇；具有特定溶剂组合的淬灭液一方面淬灭反应，另一方面能将含倍他米松的混合物体系溶解你，得到溶凊液，在
3,20-二酮和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；然后将含倍他米松的混合物与特定溶剂组合淬灭液混合，一方面淬灭反应，另一方面能彻底将含倍他米松的混合物体系溶解至澄清得到溶清液，在后续将水滴入溶凊液中进行水析时，开环上氟反应产生的杂质几乎保留在溶凊液母液里面不会析出，而倍他米松析出；并进一步通过大量实验研究，获得本申请的技术方案。
[0037]
本发明一实施方式提供了一种倍他米松的制备方法，包括以下步骤s10～s30。
[0038]
s10、将倍他米松环氧化物和氢氟酸进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0039]
倍他米松环氧化物的结构如式(1)所示：
[0040][0041]
在其中一些实施例中，上述开环上氟反应的条件为：于-50℃～0℃下反应2h～5h。
[0042]
开环上氟反应为放热反应，通过控制反应在较低温度下进行有利于较少副反应，从而提高倍他米松的产率及纯度。进一步地，上述开环上氟反应的反应温度为-35℃～-15℃，
[0043]
在其中一些实施例中，在步骤s10的开环上氟反应中，氢氟酸以质量浓度为65％～70％的氢氟酸水溶液的形式加入；倍他米松环氧化物以质量浓度为10％～20％的有机溶液的形式加入。
[0044]
在其中一些实施例中，倍他米松环氧物的有机溶液中的有机溶剂选自乙酸丁酯、氯仿、正丁醇、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种。
[0045]
进一步地，上述开环上氟反应的包括如下步骤s11。
[0046]
s11、将上述氢氟酸水溶液滴入上述倍他米松环氧化物的有机溶液中，进行开环上氟反应，得到含倍他米松的混合物；
[0047]
其中，上述倍他米松环氧化物的有机溶液和上述氢氟酸水溶液的体积比为(5～10):(0.5～3.5)。
[0048]
进一步地，步骤s11中，通过将氢氟酸水溶液滴入上述倍他米松环氧物有机溶液中，并控制两者的用量配比，可有利于避免副反应的产生，从而提高产率；同时可通过控制氢氟酸水溶液滴入上述倍他米松环氧化物的有机溶液中的速度，从而控制反应在-50℃～0℃下进行。
[0049]
需要说明的是，上述反应时间从氢氟酸水溶液滴加完毕时开始计时。在步骤s10的开环上氟反应过程中，采用高效液相色谱hplc测定反应终点，当高效液相色谱hplc跟踪原料显示含量＜0.1％时，达到反应终点，反应完毕。
[0050]
s20、于5℃以下，将步骤s10获得的含倍他米松的混合物与淬灭液混合至澄清，得到溶凊液；其中，淬灭液包括第一有机溶剂、第二有机溶剂和水，在淬灭液中第一有机溶剂、第二有机溶剂和水的体积比为(2.5～4.5):(2.5～5.5):(1～3)；第一有机溶剂选自乙酸丁
酯、氯仿、二氯甲烷和四氢呋喃中的至少一种，第二有机溶剂为小分子有机醇。
[0051]
步骤s20中，采用具有特定溶剂组合的淬灭液一方面淬灭反应，另一方面能将含倍他米松的混合物体系溶解你，得到溶凊液，在后续将水滴入溶凊液中进行水析时，开环上氟反应产生的杂质几乎保留在溶凊液母液里面不会析出，而倍他米松析出；同时，控制在5℃以下将含倍他米松的混合物与淬灭液混合，避免因淬灭时放热使体系温度过高，致使体系变变油，从而使杂质与倍他米松结块析出，导致倍他米松的纯度降低；如此可以得到能获得纯度高的倍他米松。
[0052]
进一步地，控制淬灭液的温度为0～-5℃。
[0053]
在其中一些实施例中，步骤s20中，在将含倍他米松的混合物与淬灭液混合的步骤中，将含倍他米松的混合物加入淬灭液中，并控制所述含倍他米松的混合物的加入速度，以使体系的温度保持在-10℃～5℃。
[0054]
可理解，淬灭液的用量以能与含倍他米松的混合物混合至澄清为准。
[0055]
在其中一些实施例中，步骤s20中，小分子有机醇选自碳原子数为1～5的有机醇。
[0056]
进一步地，上述小分子有机醇选自碳原子数为1～5的有机一元醇。
[0057]
在其中一些实施例中，上述小分子有机醇选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇中的至少一种。
[0058]
在其中一些实施例中，步骤s20中，淬灭液选自氯仿、异丙醇及水的混合物，二氯甲烷、乙醇及水的混合物，或乙酸乙酯、甲醇及水的混合物。
[0059]
在其中一些实施例中，步骤s20中，在淬灭液中，第一有机溶剂选自氯仿和二氯甲烷中的至少一种；进一步地，第一有机溶剂、第二有机溶剂和水的体积比为4.5:2.5:1。
[0060]
在其中一些实施例中，步骤s20中，淬灭液选自氯仿、异丙醇及水的混合物，氯仿、异丙醇及水的体积比为:2.4:4.5:1。具体地，所用异丙醇的纯度为90％。
[0061]
在其中一些实施例中，步骤s20中，淬灭液选自二氯甲烷、乙醇及水的混合物，二氯甲烷、乙醇及水的体积比为:2.4:4.5:1。具体地，所用甲醇的纯度为90％
[0062]
在其中一些实施例中，步骤s20中，淬灭液选自乙酸乙酯、甲醇及水的混合物，乙酸乙酯、甲醇及水的体积比为3:4:1.5。
[0063]
s30、在步骤s20获得的溶凊液中滴加水进行水析，然后加入碱液，过滤得到精制的倍他米松。在其中一些实施例中，步骤s20中的淬灭液和步骤s30中的水析步骤所用的水的体积比为(6～13):(10～30)。
[0064]
具体地，步骤s10中含倍他米松的的混合物、步骤s20中的淬灭液和步骤s30中的水析步骤所用的水的体积比为(5～15):(6～13):(10～30)。
[0065]
进一步地，步骤s30中，在上述溶凊液中滴加水进行水析的步骤中，通过控制水的滴加速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃；和/或
[0066]
在加入加碱液的步骤中，通过控制碱液的加入速度，以使体系的温度保持在0℃～5℃。
[0067]
进一步地，控制碱液的温度为0～-5℃。
[0068]
将水滴入溶凊液步骤中，开环上氟反应产生的杂质几乎保留在溶凊液母液里面不会析出，而倍他米松析出，通过控制水的滴加速度和/或碱液的加入速度,能使倍他米松均匀析出，避免夹带杂质结块析出；同时在加碱液的步骤中，通过控制碱液的加入速度，以使
体系的温度保持在0℃～5℃中，如此以避免因酸碱中和放热使体系温度过高，致使析晶过快，容易结块，并使得到的产物颜色变黄，导致倍他米松的纯度降低，且后续无法将产品的颜色脱掉。
[0069]
在其中一些实施例中，步骤s30中，碱液的质量浓度为10％～40％；进一步地，碱液中的碱选自碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐及氨中的至少一种。
[0070]
在其中一些实施例中，碱液中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾和氨中的至少一种。
[0071]
在其中一个实施例中，通过控制碱液的加入量，使体系呈中性。
[0072]
在其中一些实施例中，步骤s30中，在加入碱液的步骤之后，且在离心步骤之前，还包括以下步骤：
[0073]
将加入碱液的步骤中得到的混合液进行静置。
[0074]
进一步地，静置的条件为：于0℃～15℃静置60min～240min。离心时间为150min～300min。
[0075]
在其中一些实施例中，步骤s30中，还包括将离心得到的倍他米松进行干燥的步骤；进一步地，干燥的条件为：于60℃～70℃干燥360min～480min。
[0076]
下面将结合具体的实施例对本发明进行了说明，但本发明并不局限于下述实施例，应当理解，所附权利要求概括了本发明的范围，在本发明构思的引导下本领域的技术人员应意识到，对本发明的各实施例所进行的一定的改变，都将被本发明的权利要求书的精神和范围所覆盖。
[0077]
具体实施例
[0078]
这里按照本发明的倍他米松的制备方法举例，但本发明并不局限于下述实施例。
[0079]
实施例1
[0080]
1)反应器开启搅拌，投入5ml乙酸乙酯、1.0g9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮，搅拌混合均匀并将体系降温至-35℃，缓慢加入0.75ml质量浓度为70％氢氟酸溶液，搅拌过程中控制氢氟酸溶液的加入速度，边同时搅拌，保持体系的温度为-15℃～-10℃，加入完毕后，并于-15℃～-10℃℃下保温反应1.5h，采用高效液相色谱hplc跟踪原料(9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮)＜0.1％，反应完毕。
[0081]
2)将步骤1)中反应完毕后的反应混合物缓慢加入到淬灭液中，淬灭液包括乙酸乙酯3ml、甲醇4ml以及1.5ml水，温度为-5℃，通过控制混合物的加入速度控制体系温度在-10℃～5℃的范围内。再向体系中缓慢滴加20ml纯化水，控制体系温度在-10℃～5℃的范围内，水析完毕后缓慢滴加温度为5℃、质量浓度为30％氢氧化钾溶液，直至体系ph值为7。然后搅拌0.5h后静置，离心，滤饼用纯化水淋洗，滤饼于70℃干燥得到倍他米松精品。
[0082]
3)对步骤2)获得的倍他米松精品的纯度进行测试，结果表明倍他米松精品纯度为99.4％；进一步地，对倍他米松的收率按照下述公式进行计算，结果表明：倍他米松的收率为94％。
[0083]
倍他米松的收率＝倍他米松质量w/原料质量w
×
100％
[0084]
实施例2
[0085]
1)反应器开启搅拌，投入5ml乙酸乙酯、1.0g9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二
烯-17α,21-二醇-3,20-二酮，搅拌混合均匀并将体系降温至-35℃，缓慢加入0.75ml质量浓度为70％氢氟酸溶液，搅拌过程中控制氢氟酸溶液的加入速度，边同时搅拌，保持体系的温度为-15℃～-10℃，加入完毕后，并于-15℃～-10℃℃下保温反应2h，采用高效液相色谱hplc跟踪原料(9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮)＜0.1％，反应完毕。
[0086]
2)将步骤1)中反应完毕后的反应混合物缓慢加入到淬灭液中，淬灭液包括二氯甲烷2.5ml、95％乙醇4.5ml以及1.5ml水，温度为-5℃，通过控制混合物的加入速度控制体系温度在-10℃～5℃的范围内。再向体系中缓慢滴加20ml纯化水，控制体系温度在-10℃～5℃的范围内，水析完毕后缓慢滴加温度为5℃、质量浓度为25％氢氧化钾溶液，直至体系ph值为7。然后搅拌0.5h后静置，离心，滤饼用纯化水淋洗，滤饼于70℃干燥得到倍他米松精品。
[0087]
3)对步骤2)获得的倍他米松精品的纯度进行测试，结果表明倍他米松精品纯度为99.2％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为93.8％。
[0088]
实施例3
[0089]
1)反应器开启搅拌，投入5ml乙酸乙酯、1.0g9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮，搅拌混合均匀并将体系降温至-35℃，缓慢加入0.75ml质量浓度为70％氢氟酸溶液，搅拌过程中控制氢氟酸溶液的加入速度，边同时搅拌，保持体系的温度为-15℃～-10℃，加入完毕后，并于-15℃～-10℃℃下保温反应2.5h，采用高效液相色谱hplc跟踪原料(9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮)＜0.1％，反应完毕。
[0090]
2)将步骤1)中反应完毕后的反应混合物缓慢加入到淬灭液中，淬灭液包括氯仿2.5ml、95％异丙醇4.5ml以及1.5ml水，温度为-5℃，通过控制混合物的加入速度控制体系温度在-10℃～5℃的范围内。再向体系中缓慢滴加20ml纯化水，控制体系温度在-10℃～5℃的范围内，水析完毕后缓慢滴加温度为5℃、质量浓度为40％氢氧化钾溶液，直至体系ph值为7。然后搅拌0.5h后静置，离心，滤饼用纯化水淋洗，滤饼于70℃干燥得到倍他米松精品。
[0091]
3)对步骤2)获得的倍他米松精品的纯度进行测试，结果表明倍他米松精品纯度为99.3％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为94.2％。
[0092]
实施例4
[0093]
实施例4与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例4的步骤2)中淬灭液包括二氯甲烷3ml、95％乙醇4ml以及2ml水，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
[0094]
经测试结果表明倍他米松精品纯度为99.5％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为94.05％。
[0095]
实施例5
[0096]
实施例5与实施例1基本相同，不同之处在于，实施例5的步骤2)中二氯甲烷4ml、95％乙醇3ml以及1ml水，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
[0097]
经测试结果表明倍他米松精品纯度为99.25％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为93.85％。
[0098]
对比例1
[0099]
对比例1与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例1的步骤2)中淬灭液包括二氯甲烷6ml、95％乙醇3ml以及2ml水，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
[0100]
经测试结果表明倍他米松精品的纯度为99.0％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为91.5％。
[0101]
对比例2
[0102]
对比例2与实施例1基本相同，不同之处在于，对比例2的步骤2)中通过控制混合物的加入速度控制体系温度在7℃～10℃的范围内，其它步骤与工艺参数与实施例1相同。
[0103]
经测试结果表明倍他米松精品纯度为98.5％；进一步地，对倍他米松的收率进行计算，结果表明：倍他米松的收率为90.5％。
[0104]
对比例3
[0105]
1)反应器开启搅拌，投入5ml乙酸乙酯、1.0g9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮，搅拌混合均匀并将体系降温至-35℃，缓慢加入0.75ml质量浓度为70％氢氟酸溶液，搅拌过程中控制氢氟酸溶液的加入速度，边同时搅拌，保持体系的温度为-15℃～-10℃，加入完毕后，并于-15℃～-10℃℃下保温反应2h，采用高效液相色谱hplc跟踪原料(9β,11β-环氧-16β-甲基孕甾-1,4-二烯-17α,21-二醇-3,20-二酮)＜0.1％，反应完毕。
[0106]
2)向步骤1)中反应完毕后的反应混合物缓慢滴加20ml纯化水，控制体系温度在-10℃～5℃的范围内，水析完毕后，缓慢滴加温度为5℃、质量浓度为35％氢氧化钾溶液，直至体系ph值为7。然后搅拌0.5h后静置，离心，滤饼用纯化水淋洗，得到湿粗品。
[0107]
3)将步骤2)获得的湿粗品进行重结晶，重结晶采用体积比为3：1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂；重结晶后过滤，滤饼于70℃干燥得到倍他米松精品。
[0108]
4)对步骤3)获得的倍他米松精品的纯度进行测试，结果表明倍他米松精品纯度为98％；进一步地的计算结果表明：倍他米松的收率为90％。
[0109]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0110]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。