对相关申请的交叉参考本申请要求2019年1月4日申请的大韩民国专利申请第10-2019-0001059号的优先权，其整体申请内容通过引用包含在本申请中。本说明书公开一种金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物以及包含其的皮肤美白用组合物。
背景技术：
：皮肤具有物理性以及化学性紫外线防御因子，具有用于极大限制地防止因多种光化学反应导致的皮肤障碍。角质层通过反射以及扩散紫外线，从而衰减其能量。另外，黑色素、sod(superoxidedismutase；超氧化物歧化酶)、除此之外的抗氧化成分等吸收侵入皮肤内部的紫外线，衰减其能量或者消除二次产生的活性氧，从而防御对皮肤的障碍。然而，生物体接收超过如上所述防御因子的能力的多量的紫外线，或者随着年龄的增长而其能力降低时，发生多种皮肤障碍。皮肤中存在巨噬细胞、朗格汉斯细胞(langerhanscells)等在生物体系中负责免疫的多种细胞。通过紫外线的照射，所述细胞不仅是在数量上减少，而且功能也会受到障碍。决定肤色的因素中占据最大部分的是皮肤中黑色素的分布状态以及量。黑色素(melanin)是在黑素细胞(melanocyte)中生成，该黑素细胞中存在酪氨酸酶等酶，它们一起作用，将生物体内始终存在的被称作酪氨酸(tyrosine)的氨基酸利用基质进行中和氧化反应，从而形成作为黑色色素的黑色素。如此形成的黑色素通过黑素细胞的树枝状突起，移动至称作角质细胞(keratinocyte)的表皮细胞。其中，黑色素在核周围形成帽子一样的结构，从而起到从紫外线保护基因，去除自由基(freeradical)，保护细胞内蛋白质等重要作用。生物体内没有分解黑色素的酶，只是在角质细胞从表皮脱落时，一起从皮肤脱落，从而被去除。然而，黑色素生成过多时，引起黄褐斑或者雀斑、痣等过度色素沉着症，带来美容上不美观的结果。影响黑色素的生成的因素有多种，由紫外线导致的黑色素生成的亢进以及由此导致的色素沉着在化妆品领域中非常重要。作为预防色素沉着的目的调配到美白化妆品中的药剂的基本机理是抑制酪氨酸酶(tyrosinase)作用、抑制酪氨酸酶生成、抑制黑色素生成介质、现有黑色素的还原以及光氧化抑制、促进黑色素排泄以及阻隔紫外线等。随着女性对紫外线暴露环境下也想拥有白皮的需求，对皮肤色素异常症状和过度色素沉着等的预防和改善的需求在增加，由此为了开发出阻止黑色素过度生成的美白产品而付出了很多努力。作为其具体的示例，有曲酸(kojicacid)、熊果酸(arbutin)等抑制酪氨酸酶活性的抑制剂、对苯二酚(hydroquinone)、维生素a、维生素c以及其衍生物等。然而，它们由于对皮肤的安全性问题、在剂型内的稳定性问题以及美白效果的不充分而其使用受限制。一方面，在以往作为美白物质而研究多年的多酚化合物的美白活性表达中，作为在化合物的分子结构方面的重要因素，考虑过对氢结合重要的羟基的位置以及数量、与受体结合的重要基团之间的距离、适合通过细胞膜的脂溶性等。其中，作为取代基使用过的金刚烷基是作为增加脂溶性来增加吸收的目的而添加的，如果是添加到以往的物质中，则脂溶性过大而有在剂型上存在问题的可能性。因此，有必要开发出抑制黑色素的生成，从而皮肤美白功效优秀的同时，没有因过度的脂溶性而具有剂型上问题的新型化合物。技术实现要素：技术问题在一方面，本发明的目的在于，提供一种抑制黑色素的生成，从而皮肤美白效果优秀的新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物以及包含其的皮肤美白用组合物。技术方案在一方面，本说明书提供一种新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物。在一方面，本说明书提供一种新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物的制备方法。在一方面，本说明书提供一种作为有效成分含有新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物的皮肤美白用组合物。发明效果在一方面，本说明书的新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物抑制黑色素的生成而具有美白效果，因此可以活用为药学组合物、化妆料组合物或者皮肤外用剂等多种。在其他一方面，本说明书的新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物将金刚烷基作为主要部分进行合成而不是作为取代基，从而可以解决因脂溶性过度增加导致的剂型上的问题。具体实施方式术语的定义在本说明书中，当涉及到某一部分“包括”某种构成要素时，在没有特别相反的记载的情况下，是指还可以包括其他构成要素而不是排除其他构成要素。示例性实现例的说明以下，详细说明本说明书。本说明书的示例性实现例为由以下化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物。【化学式1】在化学式1中，m为1至4的整数，x为c1-6烷基或者c1-6烷氧基，n为0至3的整数。本说明书的化合物将金刚烷基作为主要部分之一进行合成而不是作为取代基，从而可以适当调整脂溶性。由此，本发明人将以往周知的具有苯酚结构的胺类化合物进行酰胺结合，从而导出美白效果优秀的同时，不具有过度的脂溶性的新型化合物。在一实现例中，所述m可以为1至4的整数，可以优选为1或者2。在本说明书中，所述烷基可以为直链或者支链，c数不受特别限定，可以具体为甲基、乙基、丙基等，然而不限于此。在本说明书中，所述烷氧基可以为直链或者支链，c数不受特别限定，可以具体为甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、异丙氧基等，然而不限于此。在一实现例中，所述n可以为0至3的整数，可以优选为0或者1。在本说明书中，“异构体”尤其是，不仅包括光学异构体(opticalisomers)(例如，基本上纯的对映异构体(essentiallypureenantiomers)、基本上纯的非对映异构体(essentiallypurediastereomers)或者其混合物)，还包括构象异构体(conformationisomers)(即，一个以上的化学键仅其角度不同的异构体)、位置异构体(positionisomers)(尤其，互变异构体(tautomers))或者几何异构体(geometricisomers)(例如，顺-反异构体)。在本说明书中，“基本上纯的(essentiallypure)”是指，例如针对对映异构体或者非对映异构体进行使用时，可以举出的对映异构体或者非对映异构体的具体的化合物存在约90％以上，优选为约95％以上，更加优选为约97％以上或者约98％以上，进一步优选为约99％以上，更加进一步优选为约99.5％以上(w/w)。在本说明书中，“药学上可接受”是指按照通常的药物剂量(medicinaldosage)使用时能避免相当的毒性效果，从而可用于动物的、更加具体为可用于人类的，得到或者能够得到政府或者其批准的管理机构认可的，或者是在药典上举例或其他一般药典上已知的内容。在本说明书中，“药学上可接受的盐”是指药学上可接受且具有母体化合物(parentcompound)的优选药理活性的根据本发明的一方面的盐。所述盐可以包括(1)由诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸形成；或者由诸如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羟乙基磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2,2,2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、已二烯二酸的有机酸形成的酸附加盐(acidadditionsalt)；或者(2)母体化合物中存在的酸性质子被取代时形成的盐。在本说明书中，“水合物(hydrate)”是指结合有水的化合物，是在水和化合物之间没有化学结合力的包合物在内的广义的概念。在本说明书中，“溶剂化物”是指在溶质的分子或者离子和溶剂的分子或者离子之间产生的高价化合物。在一实现例中，由所述化学式1表示的化合物可以由以下化学式1-1至1-7中的任一个表示。【化学式1-1】【化学式1-2】【化学式1-3】【化学式1-4】【化学式1-5】【化学式1-6】【化学式1-7】所述化学式1-1的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸2,4-二羟基-苄基酰胺。所述化学式1-2的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸3,4-二羟基-苄基酰胺。所述化学式1-3的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸3,5-二羟基-苄基酰胺。所述化学式1-4的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸2,5-二羟基-苄基酰胺。所述化学式1-5的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸4-羟基-苄基酰胺。所述化学式1-6的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸3-羟基-苄基酰胺。所述化学式1-7的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的iupac名为金刚烷-1-羧酸2-羟基-苄基酰胺。本说明书的示例性实现例为金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的制备方法，其作为上述金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的制备方法，包括：使金刚烷-1-羧酸和羟基苄胺衍生物发生反应的步骤。在一实现例中，所述羟基苄胺衍生物可以为选自由2,4-二羟基-苄基苄胺、3,4-二羟基苄胺、3,5-二羟基苄胺、2,5-二羟基苄胺、4-羟基苄胺、3-羟基苄胺以及2-羟基苄胺而成的组中的任一种。具体为，可以将所述金刚烷-1-羧酸溶解在二氯甲烷中，在常温下edc(n-(3-二甲基氨基丙基)-n`乙基碳二亚胺盐酸盐)、三乙胺的存在下，使羟基苄胺衍生物发生反应。另外，可以在所述反应结束之后，经过清洗、干燥、过滤以及分离过程，最终收获由所述化学式1表示的化合物。本说明书的示例性实现例为作为有效成分含有由所述化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物的皮肤美白用组合物。在一实现例中，所述皮肤美白用组合物可以以组合物总重量为基准，含0.01重量％至20重量％，具体为0.1重量％至10重量％，更加具体为0.5重量％至5重量％的所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或者其溶剂化物作为有效成分。以所述范围含有时，不仅适合显示本说明书所意图的效果，而且可以满足组合物的稳定性以及安全性全部，相对于费用，在效果方面也适合含有所述范围。具体为，当所述化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其前药、其水合物或者其溶剂化物不足0.01重量％时，不能得到充分的皮肤美白效果，超过20重量％时，相对于费用，效果低而可能不优选。在一实现例中，所述皮肤美白用组合物可以在多种领域作为例如药学组合物、化妆料组合物或者皮肤外用剂使用，可以优选作为化妆料组合物的有效成分来使用。具体为，作为有效成分含有所述金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物时，可以抑制黑色素的生成，显示皮肤美白效果。根据本说明书的一实施例的所述皮肤美白用组合物可以为药学组合物，可以进一步含有防腐剂、稳定剂、可湿性粉剂或者乳化促进剂、用于调节渗透压的盐以及/或者缓冲剂等的药剂学助剂以及其他治疗上有用的物质，可以根据常规方法剂型化为多种口服给药剂或者非口服给药剂形态。作为所述口服给药剂，例如有片剂、丸剂、硬质以及软质胶囊、液剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆剂、粉剂、散剂、细颗粒剂、颗粒剂、球剂等，所述剂型除了有效成分之外，可含有表面活性剂、稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素以及甘氨酸)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸以及其镁或钙盐以及聚乙二醇)。片剂可以含有诸如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及聚乙烯吡咯烷酮的结合剂。根据情况，可以含有诸如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐的崩解剂、吸收剂、着色剂、香味剂以及甜味剂等的药剂学添加剂。所述片剂可以通过常规的混合、制粒或包衣方法制成。另外，所述非口服给药形态可以为经皮给药型剂型，例如，可以为注射剂、点滴剂、软膏、乳液、凝胶、霜、喷雾、悬浮剂、乳剂、栓剂、贴剂等剂型，然而不限于此。根据本说明书的一实施例的所述药学组合物可以是通过非口服、直肠、局部、经皮、皮下等给药。所述有效成分的给药量是在本领域技术人员的水平内决定的，药物的1日给药量可以根据所要给药的对象的疾病进展、发病时间、年龄、健康状况、并发症等多种因素而不同，以成人为基准时，通常可以是所述组合物1μg/kg至100mg/kg，例如每日可以将0.1mg/kg至20mg/kg、0.5mg/kg至20mg/kg或者1mg/kg至20mg/kg，优选为5mg/kg至10mg/kg分成1至3次进行给药，然而所述给药量不以任何方式限定本说明书的范围。根据本说明书的一实施例的所述皮肤美白用组合物可以为化妆料组合物，化妆料组合物的外形可以含有化妆品学或皮肤科学上可接受的介质或基剂。其作为适合局部使用的所有剂型，可以提供为以下形态，例如溶液、凝胶、固体、糊状无水产物、在水相中分散油相而得到的乳剂、悬浊液、微乳、微胶囊、微细颗粒球或离子型(脂质体)和非离子型小囊分散体的形态，或者霜、化妆水、乳液、粉末、软膏、喷雾或遮瑕棒的形态。所述组合物可以按照本领域的常规方法制备。根据本说明书的组合物还能以泡沫(foam)的形态或进一步含有压缩的推进剂的气溶胶组合物的形态使用。根据本说明书的一实施例的所述化妆料组合物，在对其剂型没有特别限定的情况下，例如可以剂型化为柔肤水、收敛水、营养性化妆水、营养霜、按摩霜、精华液、眼霜、眼部精华、卸妆膏、洁面泡沫、卸妆水、面膜、散粉、润肤乳、润肤霜、润肤油以及润肤精华等的化妆品。当本说明书的一实施例的剂型为糊剂、霜或凝胶时，作为载体成分可利用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、二氧化硅、滑石或氧化锌等。当本说明书的一实施例的剂型为粉末或喷雾时，作为载体成分可利用乳糖、滑石、二氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉，尤其是在喷雾的情况下，可进一步包括氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚之类的推进剂。当本说明书的一实施例的剂型为溶液或者乳浊液时，作为载体成分使用溶剂、增溶剂或者破乳剂，例如，有水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪酯、聚乙二醇或者山梨糖醇的脂肪酸脂。当本说明书的一实施例的剂型为悬浮液时，作为载体成分可以使用水、乙醇或者丙二醇之类的液态稀释剂；乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯以及聚氧乙烯山梨糖醇酐酯之类的悬浮剂；微晶纤维素；偏氢氧化铝；膨润土、琼脂或者黄蓍胶等。当本说明书的一实施例的剂型为含有表面活性剂的洁面剂时，作为载体成分可利用脂肪醇硫酸盐、脂肪醇醚硫酸盐、磺基琥珀酸单酯、羟乙基磺酸盐、咪唑啉衍生物、甲基牛磺酸盐、肌氨酸盐、脂肪酸酰胺醚硫酸盐、烷基酰胺甜菜碱、脂肪醇、脂肪酸甘油酯、脂肪酸二乙醇酰胺、植物性油、羊毛脂衍生物或乙氧基化甘油脂肪酸酯等。在根据本说明书明的一实施例的化妆料组合物中，除了所述有效成分之外，还可以包括功能性添加物以及一般化妆料组合物中含有的成分。作为所述功能性添加物，可以含有选自由水溶性维生素、油溶性维生素、高分子肽、高分子多醣、神经鞘脂类以及海藻汁而成的组中的成分。在本说明书的化妆料组合物中，与所述功能性添加物一起，根据需要也可以调配一般化妆料组合物中含有的成分。作为除此之外可以含有的调配成分，可以举出油脂成分、保湿剂、润滑剂、表面活性剂、有机和无机颜料、有机粉体、紫外线吸收剂、防腐剂、杀菌剂、抗氧化剂、植物提取物、ph调节剂、乙醇、色素、香料、血液循环促进剂、凉感剂、止汗剂、净化水等。另外，根据本说明书的一实施例的皮肤美白用组合物可以为皮肤外用剂，所述皮肤外用剂作为可以包括涂敷在皮肤外部的任意形式的总称，多种剂型的化妆品、医药品可以包含于此。根据本说明书的又一其他示例性实现例，其是一种将由所述化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物以有效量给药需要其的对象或者涂敷在需要其的对象的皮肤上，从而进行皮肤美白的方法。根据本说明书的又一其他示例性实现例，其是一种由所述化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物的皮肤美白用途。根据本说明书的又一其他示例性实现例，其是一种由所述化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物。根据本说明书的又一其他示例性实现例，其是一种用于制备皮肤美白用组合物的、由所述化学式1表示的金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物、其异构体、其药学上可接受的盐、其水合物或者其溶剂化物的用途。用于实施发明的形态以下，通过以下实施例更加具体说明本发明。然而，以下实施例仅是为了有助于理解本发明而作为示例的目的提供的，本发明的范畴以及范围不限于此。实施例实施例：新型金刚烷羧酸苄基酰胺衍生物化合物的制备【实施例1】金刚烷-1-羧酸2,4-二羟基-苄基酰胺的制备将所述金刚烷-1-羧酸(1.8g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，在常温下依次滴入edc(n-(3-二甲基氨基丙基)-n`乙基碳二亚胺盐酸盐，2.1g)、三乙胺(1.6ml)以及2,4-二羟基苄胺(1.4g)之后，在常温下搅拌5小时。反应结束之后，利用水和饱和氯化钠水溶液清洗反应溶液，然后利用无水硫酸镁干燥有机层。经过滤减压浓缩有机层之后，利用色谱法进行分离，从而收获所述化学物金刚烷-1-羧酸2,4-二羟基-苄基酰胺(1.0g)1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.56(brs,1h),9.11(brs,1h),7.88(brs,1h),6.79(d,j＝7.8hz,1h),6.21(s,1h),6.15(d,j＝7.8hz,1h),4.05(d,j＝5.7hz,2h),1.96～1.65(m,15h).【实施例2】金刚烷-1-羧酸3,4-二羟基-苄基酰胺的制备除了使用3,4-二羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(1.6g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.71(brs,2h),7.77(brs,1h),6.63～6.59(m,2h),6.44(d,j＝7.8hz,1h),4.07(d,j＝5.7hz,2h),1.96～1.65(m,15h).【实施例3】金刚烷-1-羧酸3,5-二羟基-苄基酰胺的制备除了使用3,5-二羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺盐酸盐之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(0.9g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.07(brs,2h),7.79(brs,1h),6.04～6.02(m,3h),4.06(d,j＝5.7hz,2h),1.97～1.67(m,15h).【实施例4】金刚烷-1-羧酸2,5-二羟基-苄基酰胺的制备除了使用2,5-二羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺盐酸盐之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(1.2g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ8.84(brs,1h),8.59(brs,1h),7.86(brs,1h),6.56～6.42(m,3h),4.09(d,j＝6.0hz,2h),1.98～1.67(m,15h).【实施例5】金刚烷-1-羧酸4-羟基-苄基酰胺的制备除了使用4-羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺盐酸盐之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(1.7g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.18(brs,1h),7.80(brs,1h),6.98(d,j＝7.8hz,2h),6.66(d,j＝7.8hz,2h),4.12(d,j＝6.0hz,2h),1.95～1.65(m,15h).【实施例6】金刚烷-1-羧酸3-羟基-苄基酰胺的制备除了使用3-羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺盐酸盐之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(1.5g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.26(brs,1h),7.88(brs,1h),7.09～7.03(m,1h),6.61～6.56(m,3h),4.16(d,j＝5.7hz,2h),1.97～1.67(m,15h).【实施例7】金刚烷-1-羧酸2-羟基-苄基酰胺的制备除了使用2-羟基苄胺来代替2,4-二羟基苄胺盐酸盐之外，使用与实施例1实质上相同的方法，收获固态的目的化合物(1.5g)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ9.58(brs,1h),7.91(brs,1h),7.04～6.98(m,2h),6.77～6.71(m,2h),4.17(d,j＝5.7hz,2h),1.97～1.66(m,15h).试验例：在黑色素生成细胞中的黑色素生成抑制效果利用多利(dooley)法测定了由所述实施例制备的酰胺衍生物化合物在黑色素生成细胞中的黑色素生成抑制效果。细胞株使用了在韩国细胞株银行购入的来自小鼠的b16f10(黑色素瘤细胞)，细胞培养中所需的dmem(catno.11995)、fbs(catno.16000-044)以及抗生素-抗真菌剂试剂(catno.15240-062)是从赛默飞世尔(invitrogen；gibco)公司购入的。细胞株是在37℃、5％co2的条件下进行的培养。将经培养的b16f10细胞利用0.05％的胰蛋白酶(trypsin)-edta解离，在48-培养器(wellplate)再次以相同的数量(1×104cells/well)接种之后，从第二天开始连续3天替换成含有10ppm的各个实施例的培养基。作为阳性对照组，使用了曲酸(kojicacid)和5-金刚烷-1-基-n-(2,4-二羟基-苯基)-2,4-二甲氧基-苯甲酰胺。第5天之后处理1n的naoh，在60℃下反应2小时，使细胞中含有的黑色素溶解，通过测定405nm下的吸光度，测定了黑色素的量。由此计算出将黑素细胞的黑色素的生成减少一半时所需的实施例的浓度(ic50)，并在以下表中示出。【表1】参考所述结果，显示出作为阳性对照组的曲酸为了抑制黑色素的生成，需要500μm的浓度，与此相比，实施例1至7仅用0.02至15.05μm的浓度就能抑制黑色素的生成。尤其是，显示出作为阳性对照组的5-金刚烷-1-基-n-(2,4-二羟基-苯基)-2,4-二甲氧基-苯甲酰胺为了抑制黑色素的生成，需要1.1μm的浓度，与此相比，实施例2以及6各自仅用0.02至0.48μm的浓度就能抑制黑色素的生成，可以确认到美白效果优秀的事实。以下，说明如上所述根据本发明的一方面而具有皮肤美白效果的组合物的剂型例，然而也可以应用为其他多种剂型，其仅是为了具体说明而不是用于限定本发明。【剂型例1】化妆水按照以下表2中记载的组分，通过常规方法制备化妆水。【表2】成分含量(重量％)实施例0.1甘油3.0丁二醇2.0丙二醇2.0聚羧乙烯0.1peg12壬基苯基醚0.2聚山梨醇酯800.4乙醇10.0三乙醇胺0.1防腐剂、色素、香料适量净化水剩余量【剂型例2】营养霜按照以下表3中记载的组分，通过常规方法制备营养霜。【表3】【剂型例3】按摩霜按照以下表4中记载的组分，通过常规方法制备按摩霜。【表4】【剂型例4】面膜按照以下表5中记载的组分，通过常规方法制备面膜。【表5】成分含量(重量％)实施例0.2聚乙烯醇13.0羧甲基纤维素钠0.2甘油5.0尿囊素0.1乙醇6.0peg12壬基苯基醚0.3聚山梨醇酯600.3防腐剂、色素、香料适量净化水剩余量【剂型例5】凝胶按照以下表6中记载的组分，通过常规方法制备凝胶。【表6】成分含量(重量％)实施例0.5乙二胺四乙酸钠0.05甘油5.0聚羧乙烯0.3乙醇5.0peg-60氢化蓖麻油0.5三乙醇胺0.3防腐剂、色素、香料适量净化水剩余量【剂型例6】软膏按照以下表7中记载的组分，通过常规方法制备软膏。【表7】成分含量(重量％)实施例1.5甘油8.0丁二醇4.0液体石蜡15.0β-葡聚糖7.0卡波姆0.1辛酸/癸酸甘油三酯3.0角鲨烷1.0鲸蜡硬脂基葡糖苷1.5山梨坦硬脂酸酯0.4鲸蜡硬脂醇1.0蜂蜡4.0防腐剂、色素、香料适量净化水剩余量当前第1页12