dot1l降解剂及其用途1.相关申请的交叉引用2.根据35u.s.c.§119(e)，本技术要求2019年1月9日提交的美国临时申请u.s.s.n.62/790,314的优先权，其全部内容通过引用并入本文。3.政府支持4.本发明是在政府的支持下，由美国国立卫生研究院授予的r01ca176745号基金资助下完成的。政府对这项发明有一定的权利。
背景技术：
：：5.最近，一种减少和/或消除与某些病理状态相关的蛋白质的新治疗策略—protac(靶向嵌合体的蛋白水解；参见，例如，美国专利申请，2015年7月6日提交的u.s.s.n.14/792,414，2016年3月3日公布为us2016‑0058872；和2015年5月8日提交的u.s.s.n.14/707,930，2017年7月4日公布为us9,694,084，每篇文献均以引用方式并入本文)—通过创建双官能化合物而被开发，该化合物将e3泛素连接酶募集到靶蛋白，随后诱导靶蛋白的泛素化和蛋白酶体介导的降解。e3泛素连接酶是与e2泛素结合酶结合的蛋白质，通过异肽键(例如，蛋白质主链上不存在的酰胺键)促进泛素与靶蛋白的赖氨酸的连接。蛋白质的泛素化导致靶蛋白被蛋白酶体降解。6.ra190与泛素受体rpn13(adrm1)共价结合，改变rpn13的功能，以与不能进入颗粒19s蛋白酶体的多泛素化的蛋白质相互作用，进而抑制蛋白酶体功能。参见公开于2016年4月21日的美国申请公开号2016/0106725，其通过引用并入本文。随后多泛素化蛋白的积累诱导细胞(例如，癌细胞)凋亡。在某些实施方案中，基于ra190的化合物可以直接将靶蛋白带到蛋白酶体。因此，需要既能结合泛素受体rpn13又能靶向dot1l蛋白的化合物，其将选定的dot1l蛋白带到蛋白酶体，从而诱导靶蛋白dot1l的蛋白酶体降解。技术实现要素：7.本公开源于以下认识：某些蛋白质(例如，dot1l)与特定疾病(例如，增殖性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)的发病机理相关，并且通过使用泛素受体rpn13的结合物(binder)将靶蛋白带到蛋白酶体而靶向选定的蛋白质(例如，dot1l)进行降解，所述靶蛋白(例如，dot1l)被蛋白酶体降解。特别地，可以将某些化合物用作治疗剂，该化合物能够利用涉及蛋白质体内平衡(例如，泛素化和蛋白酶体降解)的细胞机制来靶向某些蛋白质(例如，dot1l)的降解。因此，本公开基于该发现提供了用于治疗与dot1l相关的各种疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病)的新化合物、组合物和方法。本文描述了式(i)和(ia)的化合物。本文所述的化合物包括结合泛素受体rpn13的结构域，和结合靶标(例如，dot1l蛋白)的另一个结构域，因此可用于促进靶标的降解(例如，dot1l蛋白)。该化合物可用于治疗和/或预防与靶蛋白dot1l相关的疾病或病况，例如，在有此需要的受试者中治疗和/或预防增殖性疾病(例如，癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病)。还提供了包含本文所述化合物的药物组合物和试剂盒。8.在一个方面，本发明提供式(i)的化合物：[0009][0010]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药，其中r8、r9、r10、r11、r12、l和d如本文所定义。[0011]在式(i)中，d是泛素受体rpn13的结合物，其中d为下式：[0012][0013]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。d来自ra190，泛素受体rpn13的一种结合物。在式(i)中，部分是dot1l的结合物。参见2016年3月3日公布的美国申请公开号us2016/0060269，其通过引用并入本文。[0014]式(i)的示例性化合物包括但不限于：[0015][0016][0017]以及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物及前药。[0018]另一方面，本文描述了包含本文描述的化合物和任选的药学上可接受的赋形剂的药物组合物。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包括治疗或预防有效量的本文所述的化合物。所述药物组合物可用于在受试者或细胞中诱导靶标(例如，dot1l蛋白)的降解，在有此需要的受试者中治疗疾病(例如，增殖性疾病)，或在有此需要的受试者中预防疾病。在某些实施方案中，施用或使用的化合物诱导dot1l蛋白的降解，从而治疗和/或预防与dot1l相关的疾病(例如，增生性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)。[0019]在又一方面，本文描述了试剂盒，其包括装有本文描述的化合物或药物组合物的容器。本文所述的试剂盒可包括单剂量或多剂量的化合物或药物组合物。所述试剂盒可用于诱导受试者、生物样品、组织或细胞中dot1l蛋白的降解，用于治疗有此需要的受试者中与dot1l异常活性相关的疾病，用于预防有此需要的受试者中与dot1l蛋白异常活性相关的疾病，用于治疗有此需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病)和/或用于预防有此需要的受试者中的疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用试剂盒中所含化合物或药物组合物的说明。[0020]另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中诱导dot1l蛋白降解的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。[0021]另一方面，本公开提供了诱导生物样品、组织或细胞中dot1l蛋白降解的方法，该方法包括将生物样品、组织或细胞与有效量的本文所述的化合物或药物组合物接触。[0022]在某些实施方案中，施用或使用的化合物选择性地诱导dot1l蛋白的降解。dot1l的降解因此治疗和/或预防与dot1l相关的疾病(例如，增生性疾病、癌症、良性肿瘤、病理性血管生成、炎性疾病、自身免疫性疾病和肌肉骨骼疾病)。当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性地”、“特异性地”或“竞争性地”诱导靶标(例如，蛋白质)的降解时，该化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒以比另一种蛋白(例如，其他甲基转移酶)更大的程度(例如，不少于2倍、不少于5倍、不少于10倍、不少于30倍、不少于100倍、不少于1000倍或不少于10000倍；和/或：不超过2倍、不超过5倍、不超过10倍、不超过30倍、不超过100倍、不超过1000倍或不超过10000倍)诱导特定靶标(例如，dot1l蛋白)的降解。[0023]另一方面，本公开提供了杀死细胞(例如杀死癌细胞或肿瘤细胞)的方法，该方法包括使细胞与有效量的本文所述的化合物或药物组合物接触。[0024]本公开的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗疾病的方法，该方法包括给受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物或药物组合物。另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中预防疾病的方法，该方法包括给受试者施用预防有效量的本文所述的化合物或药物组合物。[0025]在又一方面，本发明提供了本文所述的化合物和药物组合物，所述化合物和药物组合物用于本发明的方法(例如，一种诱导靶标(例如，dot1l蛋白)降解的方法，一种杀死细胞(例如癌细胞或肿瘤细胞)的方法、一种治疗疾病(例如，增生性疾病)的方法或一种预防疾病(例如，增生性疾病)的方法)。[0026]定义[0027]特定官能团和化学术语的定义将在下面更详细地描述。化学元素是根据元素周期表、cas版本、handbookofchemistryandphysics，第75版，封二论文(insidecover)来确定，并且特定的官能团通常如其中所述定义。此外，有机化学的一般原则，以及具体的功能部分和反应性，描述于thomassorrell,organicchemistry,universitysciencebooks,sausalito,1999；smith和march,march’sadvancedorganicchemistry,第5版,johnwiley&sons,inc.,newyork,2001；larock,comprehensiveorganictransformations,vchpublishers,inc.,newyork,1989；以及carruthers,somemodernmethodsoforganicsynthesis,第三版,cambridgeuniversitypress,cambridge,1987。不意图以任何方式将本公开内容限制于本文所述的取代基的示例性列举。[0028]本文所述的化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以各种异构形式存在，例如，对映异构体和/或非对映异构体。例如，本文所述的化合物可以是单个对映异构体、非对映异构体或几何异构体的形式，或者可以是立体异构体混合物的形式，包括外消旋混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可以通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离出来，包括手性高压液相色谱(hplc)和手性盐的形成和结晶；或者优选的异构体可以通过不对称合成来制备。参见，例如，jacquesetal.,enantiomers,racematesandresolutions(wileyinterscience,newyork,1981)；wilenetal.,tetrahedron33:2725(1977)；eliel,stereochemistryofcarboncompounds(mcgraw–hill,ny,1962)和wilen,tablesofresolvingagentsandopticalresolutionsp.268(e.l.eliel,ed.,univ.ofnotredamepress,notredame,in1972)。本发明还包括本文所述的基本上不含其他异构体的单独异构体，或者各种异构体的混合物。[0029]当列出值的范围时，旨在包含该范围内的每个值和子范围。例如，“c1–6”旨在涵盖c1、c2、c3、c4、c5、c6、c1–6、c1–5、c1–4、c1–3、c1–2、c2–6、c2–5、c2–4、c2–3、c3–6、c3–5、c3–4、c4–6、c4–5、和c5–6。[0030]术语“脂肪族”包括饱和和不饱和的、直链(即无支链)、支链、无环、环或多环脂肪族烃，其任选地被一个或多个官能团取代。如本领域普通技术人员所理解的，“脂肪族”在本文中旨在包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基和环炔基部分。因此，术语“烷基”包括直链、支链和环烷基。类似的惯例适用于其它通用术语，如“烯基”、“炔基”等。此外，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等包括取代和未取代的基团。在某些实施方案中，“低级烷基”用于表示具有1‑6个碳原子的那些烷基(环、无环、取代的、未取代的、支链或无支链的)。[0031]在某些实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1‑20个脂肪族碳原子。在某些其它实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1‑10个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1‑8个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1‑6个脂肪族碳原子。在其他实施方案中，本公开中使用的烷基、烯基和炔基含有1‑4个碳原子。因此，说明性的脂肪族基团包括但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、‑ch2‑环丙基、乙烯基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、‑ch2‑环丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、环戊基、‑ch2‑环戊基、正己基、仲己基、环己基、‑ch2‑环己基部分等，它们也可以带有一个或多个取代基。烯基包括但不限于例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、1‑甲基‑2‑丁烯‑1‑基等。代表性的炔基包括但不限于乙炔基、2‑丙炔基(炔丙基)、1‑丙炔基等。[0032]术语“烷基”是指直链或支链饱和烃基的基团。在一些实施方案中，术语“烷基”是指具有特定数量碳原子的直链或支链饱和烃基的基团。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“c1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“c1–9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“c1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“c1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“c1–6烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“c1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“c1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“c1–3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“c1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“c1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“c2–6烷基”)。c1–6烷基的例子包括甲基(c1)、乙基(c2)、丙基(c3)(例如，正丙基、异丙基)、丁基(c4)(例如，正丁基、叔丁基、仲丁基、异丁基)、戊基(c5)(例如，正戊基、3‑戊基、戊基、新戊基、3‑甲基‑2‑丁基、叔戊基)和己基(c6)(例如，正己基)。烷基的其它例子包括正庚基(c7)、正辛基(c8)等。除非另有说明，烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代基(例如，卤素，如氟)取代的(“取代的烷基”)。在某些实施方案中，烷基是未取代的c1‑10烷基(例如未取代的c1‑6烷基，例如–ch3(me)，未取代的乙基(et)，未取代的丙基(pr，例如，未取代的正丙基(n‑pr)，未取代的异丙基(i‑pr))，未取代的丁基(bu，例如，未取代的正丁基(n‑bu)、未取代的叔丁基(tert‑bu或t‑bu)、未取代的仲丁基(sec‑bu)、未取代的异丁基(i‑bu))。在某些实施方案中，烷基是取代的c1‑10烷基(例如取代的c1‑6烷基，例如，‑ch2f、‑chf2、–cf3、bn)。在一些实施方案中，取代的烷基是卤代烷基。[0033]术语“卤代烷基”是指如上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素(即，‑f、‑cl、‑br或‑i)取代。在某些实施方案中，卤代烷基包括一个或多个选自‑ch2f、‑chf2和‑cf3(例如‑ch2ch2cf3)的末端部分。在某些实施方案中，卤代烷基包括一个或多个选自‑chf和‑cf2(例如，‑chfch2ch3、‑chfchfch3、‑ch2cf2ch3、‑cf2ch2ch3、‑cf2chfch3、‑cf2cf2ch3、‑ch2chfch3和‑ch2cf2ch3)的内部部分。在某些实施方案中，卤代烷基包括至少一个包含卤素原子的末端部分和至少一个包含卤素原子的内部部分(例如，–chfch2f、‑chfcf2h、‑chfcf3、–cf2ch2f、‑cf2cf2h、‑cf2cf3)。在某些实施方案中，卤代烷基是全卤代烷基(例如，‑cf3、‑cf2cf3、‑cf(cf3)2和‑cf2cf2cf3)。[0034]“烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳双键且没有三键的直链或支链烃基(“c2‑20烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“c2‑10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“c2‑9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“c2‑8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“c2‑7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“c2‑6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“c2‑5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“c2‑4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“c2‑3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“c2烯基”)。一个或多个碳碳双键可以是内部的(如在2‑丁烯基中)或末端的(如在1‑丁烯基中)。c2‑4烯基的例子包括乙烯基(c2)、1‑丙烯基(c3)、2‑丙烯基(c3)、1‑丁烯基(c4)、2‑丁烯基(c4)、丁二烯基(c4)等。c2‑6烯基的例子包括上述c2‑4烯基以及戊烯基(c5)、戊二烯基(c5)、己烯基(c6)等。烯基的其它例子包括庚烯基(c7)、辛烯基(c8)、辛三烯基(c8)等。除非另有说明，烯基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的烯基”)。在某些实施方案中，烯基是未取代的c2‑10烯基。在某些实施方案中，烯基是取代的c2‑10烯基。在烯基中，未指定立体化学的c＝c双键(例如，–ch＝chch3或)可以是(e)‑或(z)‑双键。[0035]“炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳碳三键、和任选地一个或多个双键的直链或支链烃基(“c2‑20炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“c2‑10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“c2‑9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“c2‑8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“c2‑7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“c2‑6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“c2‑5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“c2‑4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“c2‑3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“c2炔基”)。一个或多个碳碳三键可以是内部的(如在2‑丁炔基中)或末端的(如在1‑丁炔基中)。c2‑4炔基的例子包括但不限于乙炔基(c2)、1‑丙炔基(c3)、2‑丙炔基(c3)、1‑丁炔基(c4)、2‑丁炔基(c4)等。c2‑6炔基的例子包括上述c2‑4炔基以及戊炔基(c5)、己炔基(c6)等。炔基的其它例子包括庚炔基(c7)、辛炔基(c8)等。除非另有说明，炔基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的炔基”)。在某些实施方案中，炔基是未取代的c2‑10炔基。在某些实施方案中，炔基是取代的c2‑10炔基。[0036]“碳环基”是指在非芳环体系中具有3至10个环碳原子(“c3‑10碳环基”)和零个杂原子的非芳环烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“c3‑8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3‑6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“c3‑6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“c5‑10碳环基”)。示例性的c3‑6碳环基包括但不限于环丙基(c3)、环丙烯基(c3)、环丁基(c4)、环丁烯基(c4)、环戊基(c5)、环戊烯基(c5)、环己基(c6)、环己烯基(c6)、环己二烯基(c6)等。示例性的c3‑8碳环基包括但不限于前述的c3‑6碳环基以及环庚基(c7)、环庚烯基(c7)、环庚二烯基(c7)、环庚三烯基(c7)、环辛基(c8)、环辛烯基(c8)、双环[2.2.1]庚基(c7)、双环[2.2.2]八烷基(c8)等。示例性的c3‑10碳环基包括但不限于上述c3‑8碳环基以及环壬基(c9)、环壬烯基(c9)、环癸基(c10)、环癸烯基(c10)、八氢‑1h‑茚基(c9)、十氢萘基(c10)、螺[4.5]癸基(c10)等。如前述实施例所示，在某些实施方案中，碳环基或者是单环的(“单环碳环基”)，或者包含稠合的、桥连的或螺环系统，例如双环系统(“双环碳环基”)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。“碳环基”还包括环体系，其中如上定义的碳环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环上，在这种情况下，碳数继续表示碳环体系中的碳数。除非另有说明，碳环基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在某些实施方案中，碳环基是未取代的c3‑10碳环基。在某些实施方案中，碳环基是取代的c3‑10碳环基。[0037]在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“c3‑10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“c3‑8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“c3‑6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“c5‑6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“c5‑10环烷基”)。c5‑6环烷基的例子包括环戊基(c5)和环己基(c6)。c3‑6环烷基的例子包括上述c5‑6环烷基以及环丙基(c3)和环丁基(c4)。c3‑8环烷基的例子包括上述c3‑6环烷基以及环庚基(c7)和环辛基(c8)。除非另有说明，环烷基的每个实例独立地是未取代的(“未取代的环烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在某些实施方案中，环烷基是未取代的c3‑10环烷基。在某些实施方案中，环烷基是取代的c3‑10环烷基。[0038]“杂环基”是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的3‑10元非芳环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3‑10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂环基可以是单环(“单环杂环基”)或稠合、桥连或螺环系统，例如双环系统(“双环杂环基”)，并且可以是饱和的或部分不饱和的。杂环基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连接点在碳环基或杂环上，或者包括其中如上定义的杂环与一个或多个芳基或杂芳基稠合的环体系，其中连接点在杂环上，在这种情况下，环成员的数量继续表示杂环体系中的环成员的数量。除非另有说明，杂环基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基是未取代的3‑10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基是取代的3‑10元杂环基。[0039]在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑10元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5‑10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑8元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑6元非芳环体系，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑6元杂环基”)。在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有1‑2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。[0040]含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环基、氧杂环基和硫杂环基。包含一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。包含一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基‑2，5‑二酮。包含两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧杂磺酰基(oxasulfuranyl)、二呋喃基(disulfuranyl)和噁唑烷‑2‑酮。包含三个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基(thianyl)。包含两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二噻烷基和二噁烷基。包含两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三嗪烷基。含有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛烷基、氧杂环辛烷基和硫杂环辛烷基。与c6芳基环稠合的示例性5元杂环基(本文也称为5，6‑双环杂环)包括但不限于吲哚基、异吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑基等。与芳基环稠合的示例性6元杂环基(本文也称为6，6‑双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。[0041]“芳基”是指单环或多环(例如，双环或三环)4n+2芳环系统(例如，具有6、10或14个π电子共享在环状阵列中)的基团，其具有6‑14个环碳原子和在芳环系统中提供的零个杂原子(“c6‑14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“c6芳基”；例如，苯基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“c10芳基”；例如，萘基，例如1‑萘基和2‑萘基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“c14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括环体系，其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中基团或连接点在芳基环上，在这种情况下，碳原子数继续表示芳基环体系中的碳原子数。除非另有说明，芳基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些实施方案中，芳基是未取代的c6‑14芳基。在某些实施方案中，芳基是取代的c6‑14芳基。[0042]“芳烷基”是烷基和芳基的子集，指被任选取代的芳基取代的任选取代的烷基。在某些实施方案中，芳烷基是任选取代的苄基。在某些实施方案中，芳烷基是苄基。在某些实施方案中，芳烷基是任选取代的苯乙基。在某些实施方案中，芳烷基是苯乙基。[0043]“杂芳基”是指5‑10元单环或双环4n+2芳香环系统(例如，具有6或10个π电子共享在环状阵列中)的基团，其具有环碳原子和在芳环体系中提供的1‑4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，在化合价允许的情况下，连接点可以是碳或氮原子。杂芳基双环系统可以在一个或两个环中包含一个或多个杂原子。“杂芳基”包括环体系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，并且在这种情况下，环成员的数量继续表示杂芳基环体系中的环成员的数量。“杂芳基”还包括环体系，其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，在这种情况下，环成员的数量表示稠合(芳基/杂芳基)环体系中的环成员的数量。双环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等)连接点可以在任一环上，即，含有杂原子的环(例如，2‑吲哚基)或不含杂原子的环(例如，5–吲哚基)。[0044]在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和在芳环系统中提供的1‑4个环杂原子的5‑10元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和在芳环系统中提供的1‑4个环杂原子的5‑8元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是具有环碳原子和在芳环系统中提供的1‑4个环杂原子的5‑6元芳环系统，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1‑2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，杂芳基的每个实例独立地任选被取代，即，未取代的(“未取代的杂芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基是未取代的5‑14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基是取代的5‑14元杂芳基。[0045]包含一个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于吡咯基、呋喃基和噻吩基。包含两个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。包含三个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于三唑基、噁二唑基和噻二唑基。包含四个杂原子的示例性5元杂芳基包括但不限于四唑基。包含一个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于吡啶基。包含两个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。包含三个或四个杂原子的示例性6元杂芳基包括但不限于三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的示例性7元杂芳基包括但不限于氮杂环庚基、氧杂环庚基和硫杂环庚基。示例性的5，6‑双环杂芳基包括但不限于吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性的6，6‑双环杂芳基包括但不限于萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异喹啉基、肉桂基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。[0046]“杂芳烷基”是烷基和杂芳基的子集，指被任选取代的杂芳基取代的任选取代的烷基。[0047]“不饱和”或“部分不饱和”是指包含至少一个双键或三键的基团。“部分不饱和”环体系还包括具有多个不饱和位点的环，但不包括芳族基团(例如，芳基或杂芳基)。同样，“饱和”是指不含双键或三键的基团，即，包含所有单键。[0048]二价桥接基团的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基，用后缀‑ene进一步指代，例如，亚烷基、亚烯基、亚炔基、碳环基、杂环基、亚芳基和亚杂芳基。[0049]除非另有明确规定，在化合价允许的情况下，本文所述的原子、部分或基团可以是未取代的或取代的。术语“任选取代的”是指取代的或未取代的。[0050]除非另有明确规定，基团是任选取代的。术语“任选取代的”是指取代或未取代的。在某些实施方案中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基是任选取代的(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的”炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代的”芳基或“取代的”或“未取代的”杂芳基)。一般而言，术语“取代的”，无论前面是否有术语“任选”，都意味着基团(例如，碳或氮原子)上存在至少一个氢被允许的取代基(例如，取代后产生稳定化合物(例如，一种不会自发发生转化(如通过重排、环化、消除或其他反应)的化合物)的取代基)取代。除非另有说明，“取代的”基团在该基团的一个或多个可取代位置具有取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置被取代时，取代基在每个位置相同或不同。术语“取代的”预期包括用有机化合物的所有可允许的取代基取代，本文所述的任何取代基导致稳定化合物的形成。本公开考虑了任何和所有这样的组合，以便获得稳定的化合物。出于本公开的目的，杂原子如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价并导致稳定部分的形成。在某些实施方案中，取代基是碳原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氮原子取代基。在某些实施方案中，取代基是氧原子取代基。在某些实施方案中，取代基是硫原子取代基。[0051]示例性碳原子取代基包括但不限于卤素、‑cn、‑no2、‑n3、‑so2h、‑so3h、‑oh、‑oraa、‑on(rbb)2、‑n(rbb)2、‑n(rbb)3+x‑、‑n(orcc)rbb、‑sh、‑sraa、‑ssrcc、‑c(＝o)raa、‑co2h、‑cho、‑c(orcc)2、‑co2raa、‑oc(＝o)raa、‑oco2raa、‑c(＝o)n(rbb)2、‑oc(＝o)n(rbb)2、‑nrbbc(＝o)raa、‑nrbbco2raa、‑nrbbc(＝o)n(rbb)2、‑c(＝nrbb)raa、‑c(＝nrbb)oraa、‑oc(＝nrbb)raa、‑oc(＝nrbb)oraa、‑c(＝nrbb)n(rbb)2、‑oc(＝nrbb)n(rbb)2、‑nrbbc(＝nrbb)n(rbb)2、‑c(＝o)nrbbso2raa、‑nrbbso2raa、‑so2n(rbb)2、‑so2raa、‑so2oraa、‑oso2raa、‑s(＝o)raa、‑os(＝o)raa、‑si(raa)3、‑osi(raa)3‑c(＝s)n(rbb)2、‑c(＝o)sraa、‑c(＝s)sraa、‑sc(＝s)sraa、‑sc(＝o)sraa、‑oc(＝o)sraa、‑sc(＝o)oraa、‑sc(＝o)raa、‑p(＝o)(raa)2、‑p(＝o)(orcc)2、‑op(＝o)(raa)2、‑op(＝o)(orcc)2、‑p(＝o)(n(rbb)2)2、‑op(＝o)(n(rbb)2)2、‑nrbbp(＝o)(raa)2、‑nrbbp(＝o)(orcc)2、‑nrbbp(＝o)(n(rbb)2)2、‑p(rcc)2、‑p(orcc)2、‑p(rcc)3+x‑、‑p(orcc)3+x‑、‑p(rcc)4、‑p(orcc)4、‑op(rcc)2、‑op(rcc)3+x‑、‑op(orcc)2、‑op(orcc)3+x‑、‑op(rcc)4、‑op(orcc)4、‑b(raa)2、‑b(orcc)2、‑braa(orcc)、c1‑10烷基、c1‑10卤代烷基、c1‑10全卤代烷基、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；其中x‑是抗衡离子；[0052]或者一个碳原子上的两个成对的氢被基团＝o、＝s、＝nn(rbb)2、＝nnrbbc(＝o)raa、＝nnrbbc(＝o)oraa、＝nnrbbs(＝o)2raa、＝nrbb或＝norcc替换；[0053]raa的每个实例独立地选自c1‑10烷基、c1‑10卤代烷基、c1‑10全卤代烷基、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或者两个raa基团连接形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；[0054]rbb的每个实例独立地选自氢、‑oh、‑oraa、‑n(rcc)2、‑cn、‑c(＝o)raa、‑c(＝o)n(rcc)2、‑co2raa、‑so2raa、‑c(＝nrcc)oraa、‑c(＝nrcc)n(rcc)2、‑so2n(rcc)2、‑so2rcc、‑so2orcc、‑soraa、‑c(＝s)n(rcc)2、‑c(＝o)srcc、‑c(＝s)srcc、‑p(＝o)(raa)2、‑p(＝o)(orcc)2、‑p(＝o)(n(rcc)2)2、c1‑10烷基、c1‑10卤代烷基、c1‑10全卤代烷基、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或者两个rbb基团连接形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；其中x‑是抗衡离子；[0055]rcc的每个实例独立地选自氢、c1‑10烷基、c1‑10卤代烷基、c1‑10全卤代烷基、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或者两个rcc基团连接形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；[0056]rdd的每个实例独立地选自氢、‑cn、‑no2、‑n3、‑so2h、‑so3h、‑oh、‑oree、‑on(rff)2、‑n(rff)2、‑n(rff)3+x‑、‑n(oree)rff、‑sh、‑sree、‑ssree、‑c(＝o)ree、‑co2h、‑co2ree、‑oc(＝o)ree、‑oco2ree、‑c(＝o)n(rff)2、‑oc(＝o)n(rff)2、‑nrffc(＝o)ree、‑nrffco2ree、‑nrffc(＝o)n(rff)2、‑c(＝nrff)oree、‑oc(＝nrff)ree、‑oc(＝nrff)oree、‑c(＝nrff)n(rff)2、‑oc(＝nrff)n(rff)2、‑nrffc(＝nrff)n(rff)2、‑nrffso2ree、‑so2n(rff)2、‑so2ree、‑so2oree、‑oso2ree、‑s(＝o)ree、‑si(ree)3、‑osi(ree)3、‑c(＝s)n(rff)2、‑c(＝o)sree、‑c(＝s)sree、‑sc(＝s)sree、‑p(＝o)(oree)2、‑p(＝o)(ree)2、‑op(＝o)(ree)2、‑op(＝o)(oree)2、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6全卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、杂c1‑6烷基、杂c2‑6烯基、杂c2‑6炔基、c3‑10碳环基、3‑10元杂环基、c6‑10芳基、5‑10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代，或者两个成对的rdd取代基可以连接形成＝o或＝s；其中x‑是抗衡离子；[0057]ree的每个实例独立地选自c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6全卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、杂c1‑6烷基、杂c2‑6烯基、杂c2‑6炔基、c3‑10碳环基、c6‑10芳基、3‑10元杂环基和3‑10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；[0058]rff的每个实例独立地选自氢、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6全卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、杂c1‑6烷基、杂c2‑6烯基、杂c2‑6炔基、c3‑10碳环基、3‑10元杂环基、c6‑10芳基和5‑10元杂芳基，或者两个rff基团连接形成3‑10元杂环基或5‑10元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rgg基团取代；[0059]rgg的每个实例独立地是卤素、‑cn、‑no2、‑n3、‑so2h、‑so3h、‑oh、‑oc1‑6烷基、‑on(c1‑6烷基)2、‑n(c1‑6烷基)2、‑n(c1‑6烷基)3+x‑、‑nh(c1‑6烷基)2+x‑、‑nh2(c1‑6烷基)+x‑、‑nh3+x‑、‑n(oc1‑6烷基)(c1‑6烷基)、‑n(oh)(c1‑6烷基)、‑nh(oh)、‑sh、‑sc1‑6烷基、‑ss(c1‑6烷基)、‑c(＝o)(c1‑6烷基)、‑co2h、‑co2(c1‑6烷基)、‑oc(＝o)(c1‑6烷基)、‑oco2(c1‑6烷基)、‑c(＝o)nh2、‑c(＝o)n(c1‑6烷基)2、‑oc(＝o)nh(c1‑6烷基)、‑nhc(＝o)(c1‑6烷基)、‑n(c1‑6烷基)c(＝o)(c1‑6烷基)、‑nhco2(c1‑6烷基)、‑nhc(＝o)n(c1‑6烷基)2、‑nhc(＝o)nh(c1‑6烷基)、‑nhc(＝o)nh2、‑c(＝nh)o(c1‑6烷基)、‑oc(＝nh)(c1‑6烷基)、‑oc(＝nh)oc1‑6烷基、‑c(＝nh)n(c1‑6烷基)2、‑c(＝nh)nh(c1‑6烷基)、‑c(＝nh)nh2、‑oc(＝nh)n(c1‑6烷基)2、‑oc(nh)nh(c1‑6烷基)、‑oc(nh)nh2、‑nhc(nh)n(c1‑6烷基)2、‑nhc(＝nh)nh2、‑nhso2(c1‑6烷基)、‑so2n(c1‑6烷基)2、‑so2nh(c1‑6烷基)、‑so2nh2、‑so2c1‑6烷基、‑so2oc1‑6烷基、‑oso2c1‑6烷基、‑soc1‑6烷基、‑si(c1‑6烷基)3、‑osi(c1‑6烷基)3、‑c(＝s)n(c1‑6烷基)2、c(＝s)nh(c1‑6烷基)、c(＝s)nh2、‑c(＝o)s(c1‑6烷基)、‑c(＝s)sc1‑6烷基、‑sc(＝s)sc1‑6烷基、‑p(＝o)(oc1‑6烷基)2、‑p(＝o)(c1‑6烷基)2、‑op(＝o)(c1‑6烷基)2、‑op(＝o)(oc1‑6烷基)2、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6全卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、杂c1‑6烷基、杂c2‑6烯基、杂c2‑6炔基、c3‑10碳环基、c6‑10芳基、3‑10元杂环基、5‑10元杂芳基；或者两个成对的rgg取代基可以连接形成＝o或＝s；其中x‑是抗衡离子。[0060]“抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与带正电荷的基团缔合以保持电子中性的带负电荷的基团。阴离子抗衡离子可以是单价的(即，包括一个形式负电荷)。阴离子抗衡离子也可以是多价的(即，包括一个以上的形式负电荷)，例如二价或三价。示例性抗衡离子包括卤化物离子(例如，f–、cl–、br–、i–)、no3–、clo4–、oh–、h2po4–、hco3‑、hso4–、磺酸根离子(例如，甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10‑樟脑磺酸盐、萘‑2‑磺酸盐、萘‑1‑磺酸‑5‑磺酸盐、乙烷‑1‑磺酸‑2‑磺酸盐等)、羧酸根离子(例如，乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、乙醇酸盐、葡萄糖酸盐等)、bf4‑、pf4–、pf6–、asf6–、sbf6–、b[3,5‑(cf3)2c6h3]4]–、b(c6f5)4‑、bph4–、al(oc(cf3)3)4–和碳硼烷阴离子(例如，cb11h12–或(hcb11me5br6)–)。可以是多价的示例性抗衡离子包括co32‑、hpo42‑、po43‑、b4o72‑、so42‑、s2o32‑、羧酸根阴离子(例如，酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、戊二酸盐、己二酸盐、庚二酸盐、辛二酸盐、壬二酸盐、癸二酸盐、水杨酸盐、邻苯二甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等)和碳硼烷。[0061]“卤”或“卤素”指氟(氟化，–f)、氯(氯化，–cl)、溴(溴化，–br)或碘(碘化，–i)。[0062]“酰基”是指选自由如下组成的组的部分：–c(＝o)raa、–cho、–co2raa、–c(＝o)n(rbb)2、–c(＝nrbb)raa、–c(＝nrbb)oraa、–c(＝nrbb)n(rbb)2、–c(＝o)nrbbso2raa、–c(＝s)n(rbb)2、–c(＝o)sraa或–c(＝s)sraa，其中raa和rbb如本文所定义。[0063]如果化合价允许，氮原子可以被取代或未被取代，并且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括但不限于氢、‑oh、‑oraa、‑n(rcc)2、‑cn、‑c(＝o)raa、‑c(＝o)n(rcc)2、‑co2raa、‑so2raa、‑c(＝nrbb)raa、‑c(＝nrcc)oraa、‑c(＝nrcc)n(rcc)2、‑so2n(rcc)2、‑so2rcc、‑so2orcc、‑soraa、‑c(＝s)n(rcc)2、‑c(＝o)srcc、‑c(＝s)srcc、‑p(＝o)(orcc)2、‑p(＝o)(raa)2、‑p(＝o)(n(rcc)2)2、c1‑10烷基、c1‑10卤代烷基、c1‑10全卤代烷基、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或者连接到n原子上的两个rcc基团连接形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂链烯基、杂链炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代；并且其中raa、rbb、rcc和rdd如上所定义。[0064]在某些实施方案中，氮原子上存在的取代基是氮保护基团(本文也称为“氨基保护基团”)。氮保护基团包括但不限于：‑oh、‑oraa、‑n(rcc)2、‑c(＝o)raa、‑c(＝o)n(rcc)2、‑co2raa、‑so2raa、‑c(＝nrcc)raa、‑c(＝nrcc)oraa、‑c(＝nrcc)n(rcc)2、‑so2n(rcc)2、‑so2rcc、‑so2orcc、‑soraa、‑c(＝s)n(rcc)2、‑c(＝o)srcc、‑c(＝s)srcc、c1‑10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、c2‑10烯基、c2‑10炔基、杂c1‑10烷基、杂c2‑10烯基、杂c2‑10炔基、c3‑10碳环基、3‑14元杂环基、c6‑14芳基和5‑14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个rdd基团取代，其中raa、rbb、rcc和rdd如本文所定义。氮保护基团在本领域中是众所周知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。[0065]例如，氮保护基团如酰胺基团(例如，c(＝o)raa)包括但不限于甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯乙酰胺、3‑苯基丙酰胺、吡啶甲酰胺、3‑吡啶基甲酰胺、n‑苯甲酰苯丙氨酰衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(n’‑二硫代苄氧基酰氨基)乙酰胺、3‑(对羟基苯基)丙酰胺、3‑(邻硝基苯基)丙酰胺、2‑甲基‑2‑(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2‑甲基‑2‑(邻苯基偶氮苯氧基)丙酰胺、4‑氯丁酰胺、3‑甲基‑3‑硝基苯甲酰胺、邻硝基肉桂酰胺、n‑乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻‑(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。[0066]氮保护基团如氨基甲酸酯基团(例如，c(＝o)oraa)包括但不限于氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、9‑芴基甲基氨基甲酸酯(fmoc)、9‑(2‑磺基)芴基甲基氨基甲酸酯、9‑(2,7‑二溴)氟代烯基甲基氨基甲酸酯、2,7‑二叔丁基‑[9‑(10,10‑二氧‑10,10,10,10‑四氢硫杂基)]氨基甲酸甲酯(dbd‑tmoc)、4‑甲氧基苯酰基氨基甲酸酯(phenoc)、2,2,2‑三氯乙基氨基甲酸酯(troc)、2‑三甲基甲硅烷基乙基氨基甲酸酯(teoc)、2‑苯基乙基氨基甲酸酯(hz)、1‑(1‑金刚烷基)‑1‑甲基乙基氨基甲酸酯(adpoc)、1,1‑二甲基‑2‑卤代氨基甲酸乙酯、1,1‑二甲基‑2,2‑二溴乙基氨基甲酸酯(db‑t‑boc)、1,1‑二甲基‑2,2,2‑三氯乙基氨基甲酸酯(tcboc)、1‑甲基‑1‑(4‑联苯基)氨基甲酸乙酯(bpoc)、1‑(3,5‑二叔丁基苯基)‑1‑甲基乙基氨基甲酸酯(t‑bumeoc)、2‑(2'‑和4'‑吡啶基)氨基甲酸乙酯(pyoc)、2‑(n,n‑二环己基甲酰胺基)氨基甲酸乙酯、氨基甲酸叔丁酯(boc或boc)、氨基甲酸1‑金刚烷基酯(adoc)、氨基甲酸乙烯酯(voc)、氨基甲酸烯丙酯(alloc)、氨基甲酸1‑异丙基烯丙酯(ipaoc)、氨基甲酸肉桂酯(coc)、4‑硝基氨基甲酸肉桂酯(noc)、8‑喹啉氨基甲酸酯、n‑羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫代氨基甲酸酯、氨基甲酸苄酯(cbz)、对甲氧基氨基甲酸苄酯(moz)、对‑硝基苯基氨基甲酸酯、对‑溴苄基氨基甲酸酯、对‑氯苄基氨基甲酸酯、2，4‑二氯苄基氨基甲酸酯、4‑甲硫基苄基氨基甲酸酯(msz)、9‑蒽基甲基氨基甲酸酯、二苯基甲基氨基甲酸酯、2‑甲硫基乙基氨基甲酸酯、2‑甲磺酰基乙基氨基甲酸酯、2‑(对‑甲苯磺酰基)乙基氨基甲酸酯、[2‑(1,3‑二噻烷基)]氨基甲酸甲酯(dmoc)、4‑甲硫基氨基甲酸酯(mtpc)、2,4‑二甲基硫苯基氨基甲酸酯(bmpc)、2‑膦酰基氨基甲酸乙酯(peoc)、2‑三苯基膦酰基氨基甲酸异丙酯(ppoc)、1,1‑二甲基‑2‑氰乙基氨基甲酸酯、间氯‑对‑酰氧基苄基氨基甲酸酯、对‑(二羟基硼基)苄基氨基甲酸酯、5‑苯并异噁唑基氨基甲酸酯、2‑(三氟甲基)‑6‑色酰基甲基氨基甲酸酯(tcroc)、间硝基苯基氨基甲酸酯、3，5‑二甲氧基苄基氨基甲酸酯、o‑硝基苄基氨基甲酸酯、3，4‑二甲氧基‑6‑硝基苄基氨基甲酸酯、苯基(o‑硝基苯基)甲基氨基甲酸酯、叔戊基氨基甲酸酯、s‑苄基硫代氨基甲酸酯、对‑氰基苄基氨基甲酸酯、环丁基氨基甲酸酯、环己基氨基甲酸酯、环戊基氨基甲酸酯、环丙基甲基氨基甲酸酯、对‑癸氧基苄基氨基甲酸酯、2，2‑二甲氧基酰基乙烯基氨基甲酸酯、o‑(n，n‑二甲基甲酰胺基)苄基氨基甲酸酯、1，1‑二甲基‑3‑(n，n‑二甲基甲酰胺基)丙基氨基甲酸酯、1，1‑二甲基丙炔基氨基甲酸酯，二(2‑吡啶基)甲基氨基甲酸酯、2‑呋喃基甲基氨基甲酸酯，2‑碘乙基氨基甲酸酯，氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、p‑(p'‑甲氧基苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、1‑甲基环丁基氨基甲酸酯，1‑甲基环己基氨基甲酸酯、1‑甲基‑1‑环丙基甲基氨基甲酸酯、1‑甲基‑1‑(3,5‑二甲氧基苯基)乙基氨基甲酸酯、1‑甲基‑1‑(p‑苯基偶氮苯基)乙基氨基甲酸酯、1‑甲基‑1‑苯基乙基氨基甲酸酯、1‑甲基‑1‑(4‑吡啶基)乙基氨基甲酸酯、苯基氨基甲酸酯、对(苯基偶氮)苄基氨基甲酸酯、2,4,6‑三叔丁基苯基氨基甲酸酯、4‑(三甲基铵)苄基氨基甲酸酯和2,4,6‑三甲基苄基氨基甲酸酯。[0067]氮保护基团如磺酰胺基团(例如，‑s(＝o)2raa)包括但不限于对甲苯磺酰胺(ts)、苯磺酰胺、2,3,6‑三甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺(mrt)、2,4,6‑三甲氧基苯磺酰胺(mtb)、2,6‑二甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺(pme)、2,3,5,6‑四甲基‑4‑甲氧基苯磺酰胺(mte)、4‑甲氧基苯磺酰胺(mbs)、2,4,6‑三甲基苯磺酰胺(mts)、2,6‑二甲氧基‑4‑甲基苯磺酰胺(imds)、2,2,5,7,8‑五甲基苯并二氢吡喃‑6‑磺酰胺(pmc)、甲磺酰胺(ms)、β‑三甲基甲硅烷基乙磺酰胺(ses)、9‑蒽磺酰胺、4‑(4',8'‑二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(dnmbs)、苄基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲磺酰胺。[0068]其他氮保护基团包括，但不限于，吩噻嗪基‑(10)‑酰基衍生物，n’‑对甲苯磺酰氨基酰基衍生物，n’‑苯氨基硫酰基衍生物，n‑苯甲酰基苯丙氨酰衍生物、n‑乙酰甲硫氨酸衍生物、4,5‑二苯基‑3‑噁唑啉‑2‑酮、n‑邻苯二甲酰亚胺、n‑二硫代琥珀酰亚胺(dts)、n‑2,3‑二苯基马来酰亚胺、n‑2,5‑二甲基吡咯,n‑1,1,4,4‑四甲基二甲硅烷基氮杂环戊烷加合物(stabase)、5‑取代的1,3‑二甲基‑1,3,5‑三氮杂环己烷‑2‑酮、5‑取代的1,3‑二苄基‑1,3,5‑三氮杂环己烷‑2‑酮、1‑取代的3，5‑二硝基‑4‑吡啶酮、n‑甲胺、n‑烯丙胺、n‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(sem)、n‑3‑乙酰氧基丙胺、n‑(1‑异丙基‑4‑硝基‑2‑氧代‑3‑吡咯啉‑3‑基)胺、季铵盐、n‑苄胺，n‑二(4‑甲氧基苯基)甲胺、n‑5‑二苯并辛基胺、n‑三苯基甲胺(tr)、n‑[(4‑甲氧基苯基)二苯基甲基]胺(mmtr)、n‑9‑苯基芴胺(phf)、n‑2，7‑二氯‑9‑芴亚甲基胺、n‑二茂铁亚甲基胺(fcm)、n‑2‑吡啶氨基n’‑氧化物、n‑1，1‑二甲基硫代亚甲基胺、n‑苄叉亚甲基胺、n‑对甲氧基苄叉亚甲基胺、n‑二苯基亚甲基胺、n‑[(2‑吡啶基)亚甲基]亚甲基胺、n‑(n’，n’‑二甲氨基亚甲基)胺、n,n'‑异亚丙基二胺、n‑对硝基亚苄基胺、n‑水杨基亚胺、n‑5‑氯水杨基胺、n‑(5‑氯‑2‑羟基苯基)苯基亚甲胺、n‑环己基胺、n‑(5,5‑二甲基‑3‑氧代‑1‑环己烯基)胺、n‑硼烷衍生物、n‑二苯基硼酸衍生物、n‑[苯基(五酰基铬‑或钨)酰基]胺、n‑铜螯合物、n‑锌螯合物、n‑硝基胺、n‑亚硝基胺、n‑氧化物胺、二苯基膦酰胺(dpp)、二甲基硫代膦酰胺(mpt)、二苯基硫代膦酰胺(ppt)、二烷基磷酰胺、二苄基磷酰胺、二苯基磷酰胺、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(nps)、2,4‑二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2‑硝基‑4‑甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3‑硝基吡啶亚磺酰胺(npys)。[0069]在某些实施方案中，氧原子上存在的取代基是氧保护基团(本文也称为“羟基保护基团”)。氧保护基团包括但不限于‑raa、‑n(rbb)2、‑c(＝o)sraa、‑c(＝o)raa、‑co2raa、‑c(＝o)n(rbb)2、‑c(＝nrbb)raa、‑c(＝nrbb)oraa、‑c(＝nrbb)n(rbb)2、‑s(＝o)raa、‑so2raa、‑si(raa)3、‑p(rcc)2、‑p(rcc)3+x‑、‑p(orcc)2、‑p(orcc)3+x‑、‑p(＝o)(raa)2、‑p(＝o)(orcc)2和‑p(＝o)(n(rbb)2)2，其中x‑、raa、rbb和rcc如本文所定义。氧保护基团在本领域中是众所周知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。[0070]示例性的氧保护基团包括但不限于甲基、甲氧基甲基(mom)、甲基硫代甲基(mtm)、叔丁基硫代甲基、(苯基二甲基甲硅烷基)甲氧基甲基(smom)、苄氧基甲基(bom)、对甲氧基苄氧基甲基(pmbm)、(4‑甲氧基苯氧基)甲基(p‑aom)、愈创木酚甲基(gum)、叔丁氧基甲基、4‑戊烯氧基甲基(pom)、甲硅烷氧基甲基、2‑甲氧基乙氧基甲基(mem)、2,2,2‑三氯乙氧基甲基、双(2‑氯乙氧基)甲基、2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基(semor)、四氢吡喃基(thp)、3‑溴四氢吡喃基、四氢噻喃基、1‑甲氧基环己基、4‑甲氧基四氢吡喃基(mthp)、4‑甲氧基四氢噻喃基、4‑甲氧基四氢硫代吡喃基，二氧化硫，1‑[(2‑氯‑4‑甲基)苯基]‑4‑甲氧基哌啶‑4‑基(ctmp)，1，4‑二氧杂环丁烷‑2‑基，四氢呋喃基，四氢硫代呋喃基，2，3，3a，4，5，6，7，7a‑八氢‑7，8，8‑三甲基‑4，7‑甲氧基苯并呋喃‑2‑基、1‑乙氧基乙基、1‑(2‑氯乙氧基)乙基、1‑甲基‑1‑甲氧基乙基、1‑甲基‑1‑苄氧基乙基、1‑甲基‑1‑苄氧基‑2‑氟乙基、2，2，2‑三氯乙基、2‑三甲基甲硅烷基乙基、2‑(苯基硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2，4‑二硝基苯基、苄基(bn)、对甲氧基苄基、3，4‑二甲氧基苄基、邻‑硝基苄基、对硝基苄基、对卤代苄基、2，6‑二氯苄基、对氰基苄基、对苯基苄基、2‑甲基吡啶基、4‑甲基吡啶基、3‑甲基‑2‑甲基吡啶基氮氧化物、二苯基甲基、对，对’‑二硝基苯基、5‑二苯并辛基、三苯基甲基、α‑萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4‑(4'‑溴苯酰氧基苯基)二苯基甲基、4,4',4”‑三(4,5‑二氯邻苯二甲酰亚胺苯基)甲基、4,4',4"‑三(乙酰丙酰氧基苯基)甲基、4,4',4"‑三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3‑(咪唑‑1‑基)双(4',4"‑二甲氧基苯基)甲基、1,1‑双(4‑甲氧基苯基)‑1'‑芘基甲基、9‑蒽基、9‑(9‑苯基)氧杂蒽基、9‑(9‑苯基‑10‑氧代)蒽基、1,3‑苯并二硫戊环‑2‑基、苯并异噻唑基s,s‑二氧化、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdms)三苄基甲硅烷基、三对二甲苯基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基、二苯基甲基甲硅烷基(dpms)、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基(tbmps)、甲酸酯、苯甲酰甲酸酯、乙酸酯、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3‑苯基丙酸酯、4‑氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4‑(乙二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚烷酸酯、巴豆酸酯、4‑甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯甲酸酯、2,4,6‑三甲基苯甲酸酯(mesitoate)、碳酸甲酯、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、碳酸乙酯、2,2,2‑三氯乙基碳酸酯(troc)、2‑(三甲基甲硅烷基)乙基碳酸酯(tmsec)、2‑(苯磺酰基)碳酸乙酯(psec)、2‑(三苯基膦)碳酸乙酯(peoc)、碳酸异丁酯、碳酸乙烯酯、碳酸烯丙酯、碳酸叔丁酯(boc或boc)、对硝基苯基碳酸酯、苄基碳酸酯、对甲氧基苄基碳酸酯、3，4‑二甲氧基苄基碳酸酯、邻硝基苄基碳酸酯、对硝基苄基碳酸酯、s‑苄基硫代碳酸酯、4‑乙氧基‑1‑萘基碳酸酯、二硫代碳酸甲酯、2‑碘苯甲酸酯、4‑叠氮基丁酸酯、4‑硝基‑4‑甲基戊酸酯、邻‑(二溴甲基)苯甲酸酯、2‑甲酰基苯磺酸酯、2‑(甲硫基甲氧基)乙基、4‑(甲硫基甲氧基)丁酸酯、2‑(甲硫基甲氧基甲基)苯甲酸酯、2，6‑二氯‑4‑甲基苯氧基乙酸酯、2，6‑二氯‑4‑(1，1，3，3‑四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4‑双(1,1‑二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯乙酸酯、异丁酸酯、单琥珀酸酯、(e)‑2‑甲基‑2‑丁烯酸酯、邻(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α‑萘甲酸酯、硝酸盐、n,n,n',n'‑四甲基二氨基磷酸烷基酯、n‑苯基氨基甲酸烷基酯、硼酸盐、二甲基硫代膦酰基、2,4‑二硝基苯磺酸烷基酯、硫酸盐、甲磺酸酯(甲磺酸盐)、苯甲基磺酸盐和甲苯磺酸盐(ts)。[0071]硫原子上存在的取代基是硫保护基团(也称为“硫醇保护基团”)。硫保护基团包括但不限于‑raa、‑n(rbb)2、‑c(＝o)sraa、‑c(＝o)raa、‑co2raa、‑c(＝o)n(rbb)2、‑c(＝nrbb)raa、‑c(＝nrbb)oraa、‑c(＝nrbb)n(rbb)2、‑s(＝o)raa、‑so2raa、‑si(raa)3、‑p(rcc)2、‑p(rcc)3+x‑、‑p(orcc)2、‑p(orcc)3+x‑、‑p(＝o)(raa)2、‑p(＝o)(orcc)2和‑p(＝o)(n(rbb)2)2，其中raa、rbb和rcc如本文所定义。硫保护基团在本领域中是众所周知的，并且包括在protectinggroupsinorganicsynthesis,t.w.greene和p.g.m.wuts,3rdedition,johnwiley&sons,1999中详细描述的那些，其通过引用并入本文。[0072]如本文所用，“离去基团”(lg)是本领域理解的术语，指在异源性键断裂中随着一对电子离去的分子片段，其中该分子片段是阴离子或中性分子。如本文所用，离去基团可以是原子或能够被亲核试剂取代的基团。例如，参见smith,marchadvancedorganicchemistry6thed.(501‑502)。示例性离去基团包括但不限于卤素(例如，氯、溴、碘)和活化的取代羟基(例如，–oc(＝o)sraa、–oc(＝o)raa、–oco2raa、–oc(＝o)n(rbb)2、–oc(＝nrbb)raa、–oc(＝nrbb)oraa、–oc(＝nrbb)n(rbb)2、–os(＝o)raa、–oso2raa、–op(rcc)2、–op(rcc)3、–op(＝o)2raa、–op(＝o)(raa)2、–op(＝o)(orcc)2、–op(＝o)2n(rbb)2和–op(＝o)(nrbb)2，其中raa、rbb和rcc如本文所定义)。[0073]“烃链”是指取代或未取代的二价烷基、烯基或炔基。烃链包括(1)紧接在烃链的两个基团之间的一个或多个碳原子链；(2)任选地，碳原子链上的一个或多个氢原子；和(3)任选在碳原子链上的一个或多个取代基(“非链取代基”，不是氢)。碳原子链由连续相连的碳原子(“链原子”)组成，不包括氢原子或杂原子。然而，烃链的非链取代基可以包括任何原子，包括氢原子、碳原子和杂原子。例如，烃链–cah(cbh2cch3)–包括一个链原子ca、一个在ca上的氢原子和非链取代基–(cbh2cch3)。术语“cx烃链”，其中x是正整数，是指在烃链的两个基团之间包括x个链原子的烃链。如果x有一个以上的可能值，则使用x的最小可能值来定义烃链。例如，–ch(c2h5)–是c1烃链而是c3烃链。当使用数值范围时，该范围的含义如本文所述。例如，c3‑10烃链是指这样的烃链，其中紧接在烃链的两个基团之间的最短碳原子链的链原子数是3、4、5、6、7、8、9或10个。烃链可以是饱和的(例如，–(ch2)4–)。烃链也可以是不饱和的，并且在烃链的任何地方包括一个或多个c＝c和/或c≡c键。例如，–ch＝ch–(ch2)2–、–ch2–c≡c–ch2–和–c≡c–ch＝ch–都是未取代和不饱和烃链的例子。在某些实施方案中，烃链是未取代的(例如，–c≡c–或–(ch2)4–)。在某些实施方案中，烃链是取代的(例如，–ch(c2h5)–和–cf2–)。烃链上的任何两个取代基可以连接形成任选取代的碳环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环。例如，取代的杂环基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基环。例如，都是烃链的例子。相反，在某些实施方案中，不在本文描述的烃链的范围内。当cx烃链的链原子被杂原子取代时，得到的基团称为cx烃链，其中链原子被杂原子取代，与cx‑1烃链相反。例如，是c3烃链，其中一个链原子被氧原子取代。[0074]术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，berge等人，在j.pharmaceuticalsciences,1977,66,1–19中详细描述了药学上可接受的盐，其通过引用并入本文。本文所述化合物的药学上可接受的盐包括那些衍生自合适的无机和有机酸和碱的盐。药学上可接受的无毒酸加成盐的例子是与无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸形成的氨基盐，或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域已知的其它方法如离子交换形成的氨基盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、聚酰胺酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和n+(c1–4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步的药学上可接受的盐包括，当合适时，无毒的铵、季铵和胺阳离子，使用抗衡离子如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根形成。[0075]如本文所用，短语“至少一个实例”的使用指1、2、3、4或更多个实例，但也包括一个范围，例如，包括例如从1到4、从1到3、从1到2、从2到4、从2到3或从3到4个实例。[0076]“非氢基团”是指为非氢的特定变量定义的任何基团。[0077]这些和其他示例性取代基在具体实施方式、实施例和权利要求中有更详细的描述。不意图以任何方式将本发明限制于上述示例性取代基列举。[0078]其他定义[0079]以下定义是贯穿本技术使用的更通用的术语。[0080]如本文所用，术语“盐”是指任何和所有的盐，并且包括药学上可接受的盐。[0081]术语“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物或其盐的形式。这种物理缔合可以包括氢键键接。常规溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、dmso、thf、二乙醚等。本文所述的化合物可以这样制备，例如，以结晶形式，并且可以被溶剂化。适合的溶剂化物包括可药用溶剂化物，并进一步包括化学定量的溶剂化物和非化学定量的溶剂化物。在某些情况下，溶剂化物能够分离，例如当一种或多种溶剂分子被并入到结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。[0082]术语“水合物”是指与水缔合的化合物。通常，化合物的水合物中包含的水分子的数量与所述水合物中化合物分子的数量采取确定比率。因此，化合物的水合物可以由例如通式r·xh2o表示，其中r是化合物，并且x是大于0的数。给定的化合物可以形成一种以上的水合物，包括例如一水合物(x为1)、低水合物(x为大于0且小于1的数，例如半水合物(r·0.5h2o))和多水合物(x为大于1的数，例如二水合物(r·2h2o)和六水合物(r6·h2o))。[0083]术语“互变异构体”或“互变异构的”是指由氢原子的至少一次形式迁移和至少一次化合价(例如，单键到双键，三键到单键，反之亦然)变化产生的两种或多种可互变化合物。互变异构体的确切比例取决于几个因素，包括温度、溶剂和ph。互变异构(即，提供互变异构体对的反应)可以由酸或碱催化。示例性的互变异构包括酮‑烯醇、酰胺‑酰亚胺、内酰胺‑内酰亚胺、烯胺‑亚胺和烯胺‑(不同的烯胺)互变异构。[0084]还应当理解，具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或原子在空间的排列不同的化合物被称为“异构体”。空间原子排列不同的异构体称为“立体异构体”。[0085]彼此不为镜像的立体异构体被称为“非对映体”而彼此为非重叠镜像的那些被称为“对映体”。当化合物具有不对称中心，例如它键合到四个不同基团时，可能存在一对对映异构体。对映体可通过其不对称中心的绝对构型来表征并且通过cahn和prelog的r‑和s‑顺序法则，或通过分子旋转偏振光平面的方式来描述并且被指定为右旋或左旋(即，分别为(+)或(‑)‑异构体)。手性化合物可以以单独的对映体或以其混合物存在。含有等比例对映体的化合物被称为“外消旋混合物”。[0086]术语“多晶型物”是指化合物(或其盐、水合物或溶剂化物)的结晶形式。所有多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的x‑射线衍射图案、红外光谱图、熔点、密度、硬度、晶体形状、光学和电学性质、稳定性和/或溶解性。再结晶溶剂、结晶速率、贮存温度及其他因素可以使一种结晶形态占主体地位。化合物的各种多晶型物可以通过在不同条件下结晶来制备。[0087]术语“前药”是指具有可裂解基团并通过溶剂分解或在生理条件下成为本文所述化合物的化合物，其在体内具有药物活性。这样的例子包括但不限于胆碱酯衍生物等，n‑烷基吗啉酯等。本文所述化合物的其它衍生物在它们的酸和酸衍生物形式中都具有活性，但是在酸敏感形式中通常提供在哺乳动物有机体中的溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见bundgard,h.,designofprodrugs,pp.7‑9,21‑24,elsevier,amsterdam1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如，通过母体酸与合适的醇反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。本文所述化合物上侧挂的酸性基团衍生的简单脂肪族或芳香族酯、酰胺和酸酐是特定的前药。在某些情况下，需要制备双酯型前药，如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。本文所述化合物的c1‑c8烷基、c2‑c8烯基、c2‑c8炔基、芳基、c7‑c12取代的芳基和c7‑c12芳基烷基酯可能是优选的。[0088]如本文所用，术语“抑制(inhibit或inhibition)”，例如，在促进蛋白质或酶降解的上下文中，是指通过促进蛋白质降解来减少靶蛋白的量。靶蛋白量的减少因此降低了蛋白的活性水平。如本文所用，术语“抑制”在例如dot1l的上下文中是指dot1l酶活性水平的降低，例如甲基转移酶活性水平的降低。在一些实施方案中，该术语指的是dot1l活性水平降低到统计上显著低于初始水平的水平，该初始水平例如可以是dot1l活性的基线水平。在一些实施方案中，该术语是指将dot1l活性水平降低至小于75％、小于50％、小于40％、小于30％、小于25％、小于20％、小于10％、小于9％、小于8％、小于7％、小于6％、小于5％、小于4％、小于3％、小于2％、小于1％、小于0.5％、小于0.1％、小于0.01％、小于0.001％或小于0.0001％的初始水平，所述初始水平例如可以是dot1l活性的基线水平。[0089]当化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒被称为“选择性”、“特异性”或“竞争性”抑制靶标(例如，酶、甲基转移酶、dot1l)，所述化合物、药物组合物、方法、用途或试剂盒抑制靶酶的程度大于(例如，不少于2倍、不少于5倍、不少于10倍、不少于30倍、不少于100倍、不少于1000倍或不少于10000倍；和/或：不超过2倍、不超过5倍、不超过10倍、不超过30倍、不超过100倍、不超过1000倍或不超过10000倍)抑制不同靶标(例如，酶，dot1l)的程度。[0090]术语“异常活性”是指偏离正常活性的活性。在某些实施方案中，异常活性是增加的活性。在某些实施方案中，异常活性是降低的活性。术语“活性增加”是指活性高于正常活性。术语“活性减少”是指活性低于正常活性。[0091]术语“组合物”和“制剂”可互换使用。[0092]预期施用的“受试者”是指人(即，任何年龄组的男性或女性，例如，儿科受试者(例如，婴儿、儿童或青少年)或成人受试者(例如，年轻人、中年人或老年人))或非人类动物。在某些实施方案中，非人类动物是哺乳动物(例如，灵长类动物(例如，食蟹猴或恒河猴)、商业相关哺乳动物(例如，牛、猪、马、羊、山羊、猫或狗)或鸟(例如，商业相关鸟类，如鸡、鸭、鹅或火鸡))。在某些实施方案中，非人类动物是鱼、爬行动物或两栖动物。非人类动物可以是处于任何发育阶段的雄性或雌性。非人类动物可以是转基因动物或基因工程动物。“患者”是指需要治疗疾病的人类受试者。受试者也可以是植物。在某些实施方案中，植物是陆生植物。在某些实施方案中，植物是非维管陆生植物。在某些实施方案中，植物是维管陆生植物。在某些实施方案中，植物是种子植物。在某些实施方案中，植物是培养的植物。在某些实施方案中，植物是双子叶植物。在某些实施方案中，植物是单子叶植物。在某些实施方案中，植物是开花植物。在一些实施方案中，植物是谷类植物，例如，玉米、玉米、小麦、大米、燕麦、大麦、黑麦或小米。在一些实施方案中，植物是豆科植物，例如，豆类植物，例如，大豆植物。在一些实施方案中，植物是树或灌木。[0093]术语“生物样品”是指任何样品，包括组织样品(如组织切片和组织的针活检)；细胞样本(例如，细胞涂片(如巴氏涂片或血液涂片)或通过显微切割获得的细胞样品)；全生物样品(如酵母或细菌样品)；或细胞部分、片段或细胞器(如通过裂解细胞并通过离心或其他方式分离其成分而获得)。生物样品的其他例子包括血液、血清、尿液、精液、粪便、脑脊液、组织液、粘液、眼泪、汗液、脓液、活检组织(例如，通过外科活组织检查或针活组织检查获得)、乳头抽吸物、乳汁、阴道液、唾液、拭子(如口腔拭子)或任何包含来自第一生物样品的生物分子的材料。[0094]术语“组织”是指受试者的任何生物组织(包括一组细胞、身体部分或器官)或其一部分，包括血液和/或淋巴管，其是本发明的化合物、颗粒和/或组合物递送到的对象。组织可能是异常或不健康的组织，其可能需要治疗。组织也可以是正常或健康的组织，其变得异常或不健康的风险高于正常组织，这可能需要预防。在某些实施方案中，组织是中枢神经系统。在某些实施方案中，组织是大脑。[0095]术语“施用”是指将本文所述的化合物或其组合物植入、吸收、摄取、注射、吸入或以其他方式引入受试者体内或受试者身上。[0096]术语“治疗”是指逆转、减轻、延缓本文所述疾病的发生，或抑制其进展。在一些实施方案中，可以在疾病的一个或多个体征或症状已经发展或已经观察到之后进行治疗。在其他实施方案中，可以在没有疾病的迹象或症状的情况下进行治疗。例如，可以在症状出现之前对易感受试者进行治疗(例如，根据症状的历史)。治疗也可以在症状已经解决之后继续，例如以延迟或防止复发。[0097]术语“病况”、“疾病”和“病症”可互换使用。[0098]本文所述化合物的“有效量”是指足以引发所需生物反应的量。本文所述化合物的有效量可根据诸如所需的生物终点、化合物的药代动力学、所治疗的病况、施用方式以及受试者的年龄和健康等因素而变化。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防性治疗。在某些实施方案中，有效量是单剂量的本文所述化合物的量。在某些实施方案中，有效量是多剂量的本文所述化合物的组合量。[0099]本文所述的化合物的“治疗有效量”是足以在治疗病症或延迟或最小化与病症相关的一种或多种症状时提供治疗益处的量。化合物的治疗有效量是指单独或与其他疗法组合的在病症的治疗中提供治疗益处的治疗剂的量。术语“治疗有效量”可以包括改善整体治疗、减少或避免病况的症状、体征或原因、和/或增强另一种治疗剂的治疗效果的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以结合dot1l蛋白的量。在某些实施方案中，治疗有效量是足以治疗增殖性疾病的量(例如，癌症)。在某些实施方案中，治疗有效量是足以结合dot1l蛋白和/或诱导dot1l蛋白降解的量。[0100]本文所述的化合物的预防有效量是足以防止病症或与病症相关的一个或多个症状或预防其复发的量。化合物的预防有效量意味着单独或与其他药剂组合的治疗药剂的在病症的预防中提供预防性益处的量。术语“预防有效量”可以涵盖改进总体预防或提高另一种预防性药剂的预防效能的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以结合dot1l蛋白和/或诱导dot1l蛋白降解的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以治疗增殖性疾病(例如，癌症)的量。在某些实施方案中，预防有效量是足以结合dot1l蛋白和/或结合蛋白酶体或蛋白酶体的一部分(例如，rpn13)的量，和/或诱导dot1l蛋白的降解和治疗增殖性疾病(例如，癌症)的量。[0101]“增殖性疾病”是指由于细胞增殖而异常生长或延伸而发生的疾病(walker,cambridgedictionaryofbiology；cambridgeuniversitypress:cambridge,uk,1990)。增殖性疾病可能与以下因素有关：1)正常静止细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如，肿瘤细胞的转移)；3)蛋白水解酶如基质金属蛋白酶(例如，胶原酶、明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)增生性视网膜病和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增生性疾病包括癌症(即，“恶性肿瘤”)、良性肿瘤、血管生成、炎性疾病和自身免疫性疾病。[0102]术语“血管生成”是指新血管从现有血管形成的生理过程。血管生成不同于血管发生，后者是从中胚层细胞前体从头开始形成内皮细胞。发育中的胚胎中的第一条血管通过血管发生形成，之后血管生成负责正常或异常发育过程中的大部分血管生长。血管生成是生长和发育以及伤口愈合和肉芽组织形成中的重要过程。然而，血管生成也是肿瘤从良性状态向恶性状态转变的基本步骤，导致血管生成抑制剂在癌症治疗中的使用。血管生成可以由血管生成蛋白，例如生长因子(例如，vegf)化学刺激。“病理性血管生成”是指相当于疾病和/或与疾病相关的异常的(例如，过度或不足)血管生成。[0103]术语“瘤”和“肿瘤”在本文中可互换使用，是指组织的异常团块，其中团块的生长超过正常组织的生长并且与正常组织的生长不协调。瘤或肿瘤可以是“良性”或“恶性”，其取决于以下特征：细胞分化程度(包括形态和功能)、生长速度、局部侵袭和转移。“良性肿瘤”通常分化良好，其特征性地生长比恶性肿瘤慢，且仍局限于原发部位。此外，良性肿瘤不具有浸润、侵入或转移至远处的能力。示例性良性肿瘤包括但不限于脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、赘瘤、老年血管瘤、脂溢性角化病、痣和皮脂腺增生。在某些情况下，某些“良性”肿瘤可能随后导致恶性肿瘤，这可能是由肿瘤的瘤细胞的亚群的额外遗传变化引起的，这些肿瘤被称为“恶性前肿瘤”。典型的恶性前肿瘤是畸胎瘤。相比之下，“恶性肿瘤”通常分化差(未发育)并且具有特征性的快速生长，伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏。此外，恶性肿瘤通常具有向远处转移的能力。术语“转移”是指癌细胞从原发性或初始肿瘤向另一器官或组织的扩散或迁移，并且通常可通过原发性或初始肿瘤的组织类型的“继发性肿瘤”或“继发性细胞团”的存在来识别，而不是通过继发性(转移性)肿瘤所在的器官或组织的存在来识别。例如，已经迁移到骨的前列腺癌被称为转移性前列腺癌，并且包括生长在骨组织中的癌性前列腺癌细胞。[0104]术语“癌症”是指一类以异常细胞的发展为特征的疾病，这些异常细胞不受控制地增殖，并具有渗透和破坏正常身体组织的能力。参见，例如，stedman’smedicaldictionary,25thed.；hensyled.；williams&wilkins:philadelphia,1990。示例性癌症包括但不限于血液恶性肿瘤。其他示例性癌症包括但不限于肺癌(例如，支气管肺癌、小细胞肺癌(sclc)、非小细胞肺癌(nsclc)、肺腺癌)；肾癌(例如，肾母细胞瘤、肾细胞癌)；听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如，淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、血管肉瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙种球蛋白病；胆管癌(例如，肝胆管型肝癌)；膀胱癌；乳腺癌(例如，乳房腺癌、乳房乳头状癌、乳腺癌、乳房髓样癌)；脑癌(例如，脑膜瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(例如，星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤)、髓母细胞瘤)；支气管癌；类癌肿瘤；宫颈癌(例如，宫颈腺癌)；绒癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如，卡波西氏肉瘤，多发性特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如，子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如，食道腺癌、巴雷特腺癌)；尤因氏肉瘤；眼癌(例如，眼内黑色素瘤、视网膜母细胞瘤)；常见的嗜酸性粒细胞增多症；胆囊癌；胃癌(例如，胃腺癌)；胃肠间质瘤(gist)；生殖细胞癌；头颈癌(例如，头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如，口腔鳞状细胞癌)、喉癌(例如，喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；重链疾病(例如，α链疾病、γ链疾病、μ链疾病；血管母细胞瘤；下咽癌；炎性肌纤维母细胞瘤；免疫细胞淀粉样变性；肝癌(例如，肝细胞癌(hcc)、恶性肝癌)；平滑肌肉瘤(lms)；肥大细胞增多症(例如，全身肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓增生异常综合征(mds)；间皮瘤；骨髓增生性疾病(mpd)(例如，真性红细胞增多症(pv)、原发性血小板增多症(et)、异源性髓样化生(amm)又名骨髓纤维化(mf)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性粒细胞白血病(cml)、慢性中性粒细胞白血病(cnl)、嗜酸性粒细胞增多综合征(hes))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(nf)1型或2型，神经鞘瘤病)；神经内分泌癌(例如，胃肠胰神经内分泌肿瘤(gep‑net)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如，骨癌)；卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状黏液性肿瘤(ipmn)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如，阴茎和阴囊的佩吉特病)；松果体瘤；原始神经外胚层肿瘤(pnt)；浆细胞瘤；副肿瘤综合征；上皮内肿瘤；前列腺癌(例如，前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(scc)、角化棘皮瘤(ka)、黑素瘤、基底细胞癌(bcc))；小肠癌(例如，阑尾癌)；软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(mfh)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘肿瘤(mpnst)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如，精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如，甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(ptc)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如，外阴的佩吉特病)。[0105]术语“小分子”是指分子，无论是天然存在的还是人工制造的(例如，通过化学合成)具有相对低的分子量。典型地，小分子是有机化合物(即，它含有碳)。小分子可以包含多dqaieedcwldhpyfqslnqqpreitnqvvpqerqpeaelgrllfqhefpgpafprpepqqggisgpsspqpahplgefedqqlasddeepgpafpmqesqepnleniwgqeaaevdqelvellvketearfpdvangfieeiihfknyydlnvlcnfllenpdypkredriiinpsssllasqdetklpkidffdyskltpldqrcfiqaadllmadfkvlssqdikwalhelkghyaitrkalsdaikkwqelspetsgkrkkrkqmnqysyidfkfeqgdikiekrmfflenkrrhcrsydrrallpavqqeqefyeqkikemaehedfllalqmneeqyqkdgqliecrccygefpfeeltqcadahlfckecliryaqeavfgsgklelscmegsctcsfptselekvlpqtilykyyerkaeeevaaayadelvrcpscsfpalldsdvkrfscpnphcrketcrkcqglwkehngltceelaekddikyrtsieekmtaarirkchkcgtgliksegcnrmscrcgaqmcylcrvsingydhfcqhprspgapcqecsrcslwtdpteddeklieeiqkeaeeeqkrkngentfkrigpplekpvekvqrvealprpvpqnlpqpqmppyafahppfplppvrpvfnnfplnmgpipapyvpplpnvrvnydfgpihmplehnlpmhfgpqprhrf(seqidno：2)。对于e3泛素连接酶，genbank：aap47174.1(智人)的示例性序列包括：meegnnneevihlnnfhchrgqewinlrdgpitisdssdeeripmlvtpapqqheeedldddvilteddseddygefldlgppgiseftkpsgqterepkpgpshnqaandivnprseqkviileegsllytesdpletqnqssedsetellsnlgesaaladdqaieedcwldhpyfqslnqqpreitnqvvpqerqpeaelgrllfqhefpgpafprpepqqggisgpsspqpahplgefedqqlasddeepgpafpmqesqepnleniwgqeaaevdqelvellvketearfpdvangfieeiihfknyydlnvlcnfllenpdypkredriiinpsssllasqdetklpkidffdyskltpldqrcfiqaadllmadfkvlssqdikwalhelkghyaitrkalsdaikkwqelspetsgkrkkrkqmnqysyidfkfeqgdikiekrmfflenkrrhcrsydrrallpavqqeqefyeqkikemaehedfllalqmneeqyqkdgqliecrccygefpfeeltqcadahlfckecliryaqeavfgsgklelscmegsctcsfptselekvlpqtilykyyerkaeeevaaayadelvrcpscsfpalldsdvkrfscpnphcrketcrkcqglwkehngltceelaekddikyrtsieekmtaarirkchkcgtgliksegcnrmscrcgaqmcylcrvsingydhfcqhprspgapcqecsrcslwtdpteddeklieeiqkeaeeeqkrkngentfkrigpplekpvekvqrvealprpvpqnlpqpqmppyafahppfplppvrpvfnnfplnmgpipapyvpplpnvrvnydfgpihmplehnlpmhfgpqprhrf(seqidno：3)。[0109]术语“泛素rpn13受体”、“26s蛋白酶体调节亚单位rpn13”、“rpn13”或“蛋白酶体泛素受体adrm1”是指由adrm1基因编码的蛋白质。泛素rpn13受体是19s蛋白酶体复合物的一个亚单位。[0110]“组蛋白甲基转移酶”或“hmts”是组蛋白修饰酶，其催化一个、两个或三个甲基转移到组蛋白的赖氨酸和/或精氨酸残基上。hmts在某些位点通过甲基化修饰组蛋白。组蛋白甲基化具有生物学意义，因为这种甲基化是染色质的主要表观遗传修饰，其决定了基因表达、基因组稳定性、干细胞成熟、细胞谱系发育、遗传印记、dna甲基化和/或细胞有丝分裂。在某些实施方案中，本文所述的hmt是dot1l(端粒沉默1样的干扰物，组蛋白h3k79甲基转移酶)。[0111]术语“结合物”是指与蛋白质结合的化合物。所述结合物结合的蛋白质的kd小于50,000nm、小于20,000nm、小于10,000nm、小于5,000nm、小于2,500nm、小于1,000nm、小于900nm、小于800nm、小于700nm、小于600nm、小于500nm、小于400nm、小于300nm、小于200nm、小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm、小于20nm、小于10nm、小于5nm、小于4nm、小于3nm、小于2nm或小于1nm。[0112]术语“蛋白酶体”是指一种多亚单位酶复合物，其在调节控制细胞周期进程和凋亡的蛋白质中起着关键作用。蛋白酶体对选定的蛋白质进行蛋白水解。[0113]术语“dot1l”或“端粒沉默1‑样干扰物组蛋白h3k79甲基转移酶”是指由dot1l基因编码的酶。dot1l是一种组蛋白甲基转移酶，其可甲基化组蛋白h3的赖氨酸‑79。dot1l对游离核心组蛋白无活性，但对核小体显示出显著的组蛋白甲基转移酶活性。对于dot1l，示例性genbank(智人)登录id是：np_115871。附图说明[0114]图1显示了rpn13连接的蛋白质降解示意图，其中靶蛋白被rpn13募集，rpn13是蛋白酶体的泛素受体蛋白。蛋白质进入蛋白酶体，然后被水解。[0115]图2显示了rpn13在结合和识别以将多泛素化蛋白质募集到蛋白酶体中的功能的示意图。[0116]图3显示了结合到rpn13的化合物ra190的nmr结构。图3还显示了描述多泛素化蛋白质的两种不同途径的示意图，其中蛋白酶体对蛋白质的降解导致健康的肿瘤细胞，相反，使用包括ra190的示例性化合物对蛋白酶体的抑制导致多泛素化蛋白质的毒性积累和死亡的肿瘤细胞。本公开不涉及第二种途径——蛋白酶体的抑制。化合物结合不会使rpn13从蛋白酶体中脱离。该化合物用于将靶蛋白直接募集到蛋白酶体中进行选择性降解。[0117]图4显示了描述包括ra190(泛素受体rpn13的结合物)的示例性化合物的示意图，其中该化合物通过蛋白酶体降解促进靶蛋白的降解。[0118]图5显示了一种示例性化合物，其包括通过接头与ra190相连的dot1l抑制剂。[0119]图6a‑6c显示了使用示例性的dot1l降解剂化合物降解dot1l。图6a显示了dot1l蛋白和示例性dot1l降解剂化合物之间相互作用的晶体结构。图6b显示了dot1l蛋白和示例性dot1l降解剂化合物之间相互作用的晶体结构的更近视图。图6c显示了示例性dot1l降解剂的各个部分的详细描述，其涉及ra190和不同位置的dot1l结合物之间的连接。[0120]图7显示了示例性的基于rpn13的dot1l降解剂的部分背后的设计原理。[0121]图8显示了用于合成示例性dot1l降解剂的示例性合成方案，其包括通过接头与ra190连接的dot1l抑制剂。[0122]图9a‑9d显示了用于检测能够干扰rpn13与多泛素化结合的靶抑制剂的生化分析。图9a描绘了用于检测能够干扰rpn13与多泛素化结合的靶抑制剂的生化分析。图9b显示了分析的优化。图9c表明化合物ra190可以干扰结合，并产生α信号。[0123]图10a‑10c显示示例性dot1l降解剂。图10a显示示例性dot1l降解剂(ddot1l‑6)。图10b显示示例性dot1l降解剂(ddot1l‑7)。图10c显示示例性dot1l降解剂(ddot1l‑8)。[0124]图11a‑11b显示了将抗体d402t用于确认急性髓系白血病细胞(molm13pa)中的dot1l蛋白水平的分析的蛋白质印迹，其中急性髓系白血病细胞被指定的浓度(0μm、0.3μm、1μm、3.3μm和10μm)的dot1l‑6(图11a)和dot1l‑7(图11b)在指定的时间段内(24小时、48小时和72小时)处理。用dot1l(d402t)、肌动蛋白和h3k79me2对细胞进行免疫印迹。这些细胞显示dot1l降解。[0125]图12a‑12d显示了分析的蛋白质印迹，其中molm13细胞用示例性dot1l降解剂处理，然后随时间计数细胞数量以确认细胞的细胞活性。图12a‑12d显示相对细胞生长(％)，基于在用不同浓度的示例性dot1l降解剂处理molm13pa细胞、molm13re细胞和人白血病细胞(hl60；作为阴性对照)10天后急性髓性白血病细胞的细胞计数。图12a显示了用示例性dot1l降解剂dot1l‑6处理的细胞的结果。图12b显示了用示例性dot1l降解剂dot1l‑7处理的细胞的结果。图12c显示了用示例性dot1l降解剂dot1l‑8处理的细胞的结果。图12d显示了用示例性dot1l抑制剂ra190(用作对照)处理的细胞在第3天的结果。具体实施方式[0126]本文所述的双官能化合物与靶蛋白dot1l和泛素受体rpn13(adrm1)相互作用。如本文所述，不希望受任何特定理论的限制，治疗效果可以是靶标(即，dot1l)被本文所述的化合物降解、调节或结合的结果。治疗效果可能是双官能化合物的结果，其包括泛素受体rpn13的结合物，将靶蛋白dot1l带到蛋白酶体，从而诱导dot1l的降解。在某些实施方案中，本文所述的化合物相对于其他蛋白质(例如，其他甲基转移酶)选择性结合和降解dot1l。[0127]在某些实施方案中，式(i)的双官能化合物是衍生自基于ra190的化合物的双官能化合物，其结合rpn13并抑制蛋白酶体功能，其描述于美国专利申请u.s.s.n.14/889,768(2014年5月6日提交，2018年3月13日作为us9,913,834发布)，该申请通过引用并入本文。[0128]在某些实施方案中，结合rpn13的化合物是衍生自rpn13结合化合物的化合物，其描述于美国专利申请u.s.s.n.14/889,768(2014年5月6日提交，2018年3月13日作为us9,913,834发布)中，该申请通过引用并入本文。[0129]在一个方面，公开了式(i)的化合物：[0130][0131]或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：[0132]r8是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；[0133]r9是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；[0134]r10是氢、任选取代的酰基、任选取代的烷基或氮保护基团；[0135]r11是卤素、任选取代的酰基或任选取代的烷基；[0136]r12的每个实例独立地是氢、任选取代的酰基或氧保护基团；[0137]l是接头；和[0138]d是泛素受体rpn13的结合物。[0139]式(i)的化合物是双官能化合物，其一端与靶蛋白dot1l结合，另一端与泛素受体rpn13结合。[0140]取代基r8、r9、r10、r11和r12[0141]对于式(i)的化合物，dot1l结合部分包括取代基r8、r9、r10、r11和r12。[0142]在某些实施方案中，r8是氢。在某些实施方案中，r8是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r8是任选取代的烷基(例如，任选取代的c1‑6烷基)。在某些实施方案中，r8是任选取代的甲基或任选取代的乙基。在某些实施方案中，r8是氮保护基团(例如，苄基(bn)、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(ts))。[0143]在某些实施方案中，r9是氢。在某些实施方案中，r9是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r9是任选取代的烷基(例如，任选取代的c1‑6烷基)。在某些实施方案中，r9是任选取代的甲基或任选取代的乙基。在某些实施方案中，r9是任选取代的正丙基。在某些实施方案中，r9是任选取代的异丙基。在某些实施方案中，r9是未取代的异丙基。在某些实施方案中，r9是氮保护基团(例如，苄基(bn)、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(ts))。[0144]在某些实施方案中，r10是氢。在某些实施方案中，r10是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r10是任选取代的烷基(例如，任选取代的c1‑6烷基)。在某些实施方案中，r10是任选取代的甲基或任选取代的乙基。在某些实施方案中，r10是氮保护基团(例如，苄基(bn)、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(ts))。[0145]在某些实施方案中，r11是卤素(例如，f、cl、br或i)。在某些实施方案中，r11是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r11是任选取代的烷基(例如，任选取代的c1‑6烷基)。在某些实施方案中，r11是任选取代的c1‑6烷基。在某些实施方案中，r11是任选取代的甲基或任选取代的乙基。在某些实施方案中，r11是任选取代的正丙基。在某些实施方案中，r11是任选取代的异丙基。在某些实施方案中，r11是未取代的异丙基。在某些实施方案中，r11是任选取代的丁基。在某些实施方案中，r11是任选取代的叔丁基。在某些实施方案中，r11是未取代的叔丁基。[0146]在某些实施方案中，r12的至少一个实例是氢。在某些实施方案中，r12的至少一个实例是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r12的至少一个实例是氧保护基团(例如，甲基、甲氧基甲基(mom)、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基二甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts))。在某些实施方案中，r12的两个实例都是氢。在某些实施方案中，r12的一个实例是氢，并且r12的实例是任选取代的酰基(例如，‑c(＝o)me)。在某些实施方案中，r12的一个实例是氢，并且r12的实例是氧保护基团(例如，甲基、甲氧基甲基(mom)、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、三异丙基甲硅烷基(tips)、二甲基异丙基甲硅烷基(ipdms)、二乙基异丙基甲硅烷基(deips)、二甲基二甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)、叔丁基二苯基甲硅烷基(tbdps)、甲磺酸酯(mesylate)、苄基磺酸酯和甲苯磺酸酯(ts))。[0147]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0148][0149]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。[0150]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0151][0152]或其药学上可接受的盐。[0153]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0154][0155]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。[0156]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0157][0158]或其药学上可接受的盐。[0159]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0160][0161]或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、多晶型物、共晶体、互变异构体、立体异构体、同位素标记的衍生物或前药。[0162]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0163][0164]或其药学上可接受的盐。[0165]基团d[0166]取代基a、y、z和r7[0167]在某些实施方案中，d是泛素受体rpn13的结合物。在某些实施方案中，d为下式：[0168][0169]其中：[0170]在每对a’s中，一个a是氢，另一个a是下列之一：[0171](i)苯基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；[0172](ii)萘基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；[0173](iii)5‑或6‑元单环杂芳基，具有1‑3个选自氧、氮和硫的杂原子，任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；和[0174](iv)8‑10元双环杂烯丙基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的组；并且第二个环用3‑4个碳原子与第一个环稠合，并且双环杂芳基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；[0175]其中y是＝o、＝s、＝nr1或＝cr1r2，并且[0176]其中r1和r2选自由如下组成的组：氢、硝基、羟基、羧基、氨基、卤素、氰基和c1‑c14直链或支链烷基，其任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：c1‑c14直链或支链烷基、至多全卤素取代的c1‑c14直链或支链烷基、c1‑c14烷氧基、氢、硝基、羟基、羧基、氨基、c1‑c14烷基氨基、c1‑c14二烷基氨基、卤素和氰基；[0177]其中r7是氢、c1‑6烷基或氮保护基团；[0178]其中z选自由如下组成的组：氢；c1至c14直链、支链或环状烷基；苯基；苄基，1‑5取代的苄基，c1‑c3烷基‑苯基，其中烷基部分任选被卤素取代直至全卤素取代；至多全卤素取代的c1至c14直链或支链烷基；—(ch2)q—k，其中k是5‑或6‑元单环杂环环，含有1‑4个选自氧、氮和硫的原子，其是饱和的、部分饱和的或芳族的，或具有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中所述烷基部分任选被卤素取代直至全卤素取代，并且其中变量q是0‑4的整数。[0179]在某些实施方案中，d为下式：[0180][0181]其中：[0182]对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是以下之一：[0183](i)苯基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；[0184](ii)萘基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；[0185](iii)5‑或6‑元单环杂芳基，具有1‑3个选自由o、n和s组成的组的杂原子，任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；和[0186](iv)8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由氧、氮和硫组成的组；并且具有通过3至4个碳原子稠合到第二环的第一环，其中双环杂芳基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；[0187]y是＝o、＝s、＝nr1或＝cr1r2[0188]r1和r2各自独立地选自由氢、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、卤素、氰基和c1‑c14烷基组成的组，所述c1‑c14烷基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：c1‑c14烷基、c1‑c14卤代烷基、c1‑c14烷氧基、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、c1‑c14烷基氨基、c1‑c14二烷基氨基、卤素和氰基；[0189]r7是氢、任选取代的c1‑6烷基或氮保护基团；[0190]z选自由氢、任选取代的c1‑c14烷基、任选取代的c3‑c10环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的烷基‑芳基和‑(ch2)p‑k组成的组；[0191]k是5或6元单环杂环或杂芳基，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子，或者k是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子；[0192]p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数；和[0193]q是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数。[0194]部分来自ra190，ra190是泛素受体rpn13的结合物。ra190的结构是式(ia)的化合物包括取代基a、y、z和r7。式(ib)的化合物包括取代基a、y和z。[0195]对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是以下之一：[0196](i)苯基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；[0197](ii)萘基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；[0198](iii)5或6元单环杂芳基，具有1‑3个选自由o、n和s组成的组的杂原子，任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3；和[0199](iv)8‑10元双环杂烯丙基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组；并且第二个环用3‑4个碳原子与第一个环稠合，并且双环杂芳基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：r1、or1、nr1r2、s(o)qr1、so2r1r2、nr1so2r2、c(o)r1、c(o)or1、c(o)nr1r2、nr1c(o)r2、nr1c(o)or2、cf3和ocf3。[0200]在与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是以下之一：[0201](i)苯基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；[0202](ii)萘基，任选被1‑5个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；[0203](iii)5‑或6‑元单环杂芳基，具有1‑3个选自由o、n和s组成的组的杂原子，任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3；和[0204](iv)8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组；并且具有通过3至4个碳原子稠合到第二环的第一环，并且双环杂芳基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3。[0205]在一些实施方案中，在每对a’s中，一个a是苯基，任选被1‑5个取代基取代，所述取代基包括：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑cf3和‑ocf3。在一些实施方案中，一个a是苯基。在一些实施方案中，一个a是被卤素取代的苯基。[0206]在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是苯基，任选被1‑5个取代基取代，所述取代基包括：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3或‑ocf3。在一些实施方案中，一个a是苯基。在一些实施方案中，一个a是被卤素取代的苯基。[0207]在一些实施方案中，在每对a’s中，一个a是萘基，任选被1‑5个取代基取代，所述取代基包括：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑cf3和‑ocf3。[0208]在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是萘基，任选被1‑5个取代基取代，所述取代基选自由如下组成的组：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3。在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是氢，并且另一个a是任选被r1取代的萘基。[0209]在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是5‑或6‑元单环杂芳基，其具有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组，其任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3。在一些实施方案中，一个a是5‑或6‑元单环杂芳基，其具有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由如下组成的组：o、n和s。在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是氢，并且另一个a是5或6元单环杂芳基，其具有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由如下组成的组：o、n和s，其任选地被r1取代。在一些实施方案中，一个a是5或6元单环杂芳基，其具有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由如下组成的组：o、n和s，其被卤素取代。[0210]在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组，并且所述双环杂芳基具有通过3‑4个碳原子与第二环稠合的第一环，其中所述双环杂芳基任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代：‑r1、‑or1、‑nr1r2、‑s(o)qr1、‑so2r1r2、‑nr1so2r2、‑c(o)r1、‑c(o)or1、‑c(o)nr1r2、‑nr1c(o)r2、‑nr1c(o)or2、‑chf2、‑ch2f、‑cf3和‑ocf3。在一些实施方案中，一个a是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组，并且所述双环杂芳基具有通过3‑4个碳原子与第二环稠合的第一环。在与相同碳原子结合的两个部分a的每组中，在一些实施方案中，一个a是氢，另一个a是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组，并且所述双环杂芳基具有通过3‑4个碳原子与第二环稠合的第一环，其中所述双环杂芳基任选被r1取代。在一些实施方案中，一个a是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑3个杂原子，所述杂原子选自由o、n和s组成的组，并且所述双环杂芳基具有通过3‑4个碳原子与第二环稠合的第一环，其被卤素取代。[0211]在一些实施方案中，y选自由如下组成的组：＝o、＝s、＝nr1和＝cr1r2。在一些实施方案中，y的至少一个实例是＝o。在某些实施方案中，两个y都是＝o。在一些实施方案中，y的一个实例是＝o，而y的另一个实例是＝ch2。在一些实施方案中，y的两个实例都是＝ch2。[0212]在一些实施方案中，r1和r2的至少一个实例是氢、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、卤素、氰基和任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代的c1‑c14烷基：c1‑c14烷基、c1‑c14卤代烷基、c1‑c14烷氧基、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、c1‑c14烷基氨基、c1‑c14二烷基氨基、卤素或氰基。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是氢。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是硝基。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是羟基。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是–cooh。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是‑nh2。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是卤素。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是氰基。在一些实施方案中，r1的至少一个实例是任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代的c1‑c14烷基：c1‑c14烷基、c1‑c14卤代烷基、c1‑c14烷氧基、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、c1‑c14烷基氨基、c1‑c14二烷基氨基、卤素或氰基。[0213]在一些实施方案中，r2的至少一个实例是氢。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是硝基。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是羟基。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是–cooh。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是‑nh2。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是卤素。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是氰基。在一些实施方案中，r2的至少一个实例是任选被1‑3个选自由如下组成的组的取代基取代的c1‑c14烷基：c1‑c14烷基、c1‑c14卤代烷基、c1‑c14烷氧基、硝基、羟基、‑cooh、‑nh2、c1‑c14烷基氨基、c1‑c14二烷基氨基、卤素或氰基。[0214]在一些实施方案中，z选自由如下组成的组：氢；c1至c14直链、支链或环状烷基；苯基；苄基，1‑5取代的苄基，c1‑c3烷基‑苯基，其中烷基部分任选被卤素取代直至全卤素取代；至多全卤素取代的c1至c14直链或支链烷基；和‑(ch2)q—k。在一些实施方案中，k是5‑或6‑元单环杂环环，含有1‑4个选自氧、氮和硫的原子，其是饱和的、部分饱和的或芳族的，或具有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子的8至10元双环杂芳基，其中所述烷基部分任选被卤素取代直至全卤，并且其中变量q是0‑4的整数。在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。[0215]在一些实施方案中，z是氢、任选取代的c1‑c14烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的烷基‑芳基或‑(ch2)p‑k；k是5或6元单环杂环或杂芳基基团，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子，或者k是8‑10元双环杂芳基，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子；并且p是选自由0、1、2、3和4组成的组的整数。在一些实施方案中，z是氢。在一些实施方案中，z是任选取代的c1‑c14烷基(例如，任选取代的甲基、任选取代的乙基、任选取代的丙基)。在一些实施方案中，z是(c1‑6烷基)苯基或(c1‑6卤代烷基)苯基。在一些实施方案中，z是(c1‑3烷基)苯基或(c1‑3卤代烷基)苯基。在一些实施方案中，z是(c1‑3烷基)苯基。在一些实施方案中，z是(c1‑3卤代烷基)苯基。在一些实施方案中，z是任选取代的c1‑c6烷基。在一些实施方案中，z是任选取代的c3‑c10环烷基。在一些实施方案中，z是任选取代的芳基(例如，任选取代的苯基)。在一些实施方案中，z是苯基。在一些实施方案中，z是苄基。在一些实施方案中，z是未取代的苄基。在一些实施方案中，z是任选取代的芳烷基。在一些实施方案中，z是任选取代的烷基‑芳基。在一些实施方案中，z是‑(ch2)p‑k。在一些实施方案中，k是5‑或6‑元单环杂环或杂芳基基团，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子，或者k是8‑至10‑元双环杂芳基，其含有1‑4个选自由o、n和s组成的组的杂原子。在一些实施方案中，k是5‑或6‑元单环杂环或杂芳基基团，其含有1‑3个选自由o、n和s组成的组的杂原子，或者k是8‑至10‑元双环杂芳基，其含有1‑3个选自由o、n和s组成的组的杂原子。在某些实施方案中，p和q是相同的。在某些实施方案中，p是0。在某些实施方案中，p是1。在某些实施方案中，p是2。在某些实施方案中，p是3。在某些实施方案中，p是4。在某些实施方案中，q是0。在某些实施方案中，q是1。在某些实施方案中，q是2。在某些实施方案中，q是3。在某些实施方案中，q是4。[0216]在某些实施方案中，r7是氢。在某些实施方案中，r7是任选取代的c1‑6烷基(例如，任选取代的甲基，任选取代的乙基)。在某些实施方案中，r7是任选取代的甲基。在某些实施方案中，r7是取代的甲基。在某些实施方案中，r7是未取代的甲基。在某些实施方案中，r7是氮保护基团(例如，苄基(bn)、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(ts))。[0217]在一些实施方案中，z是苯基。在一些实施方案中，z是苄基。在一些实施方案中，z是未取代的苄基。在一些实施方案中，在每对a’s中，一个a是氢，另一个a是任选被r1取代的苯基。在一些实施方案中，在每对a’s中，一个a是氢，另一个a是被卤素取代的苯基(例如，氟、氯)。[0218]在一些实施方案中，z是苯基。在一些实施方案中，z是苄基。在一些实施方案中，z是未取代的苄基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是任选被r1取代的苯基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是被卤素(例如，氟、氯)取代的苯基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是被至少一个卤素(例如，氟、氯)的实例取代的苯基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是被至少一个–cl的实例取代的苯基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是被两个卤素的实例取代的苯基。在一些实施方案中，对于与相同碳原子结合的两个部分a的每组，一个a是氢，另一个a是被两个–cl的实例取代的苯基。[0219]在某些实施方案中，d为下式:[0220][0221]或其药学上可接受的盐。[0222]在某些实施方案中，d为下式:[0223][0224]或其药学上可接受的盐。[0225]在某些实施方案中，d为下式:[0226][0227]或其药学上可接受的盐。[0228]在某些实施方案中，d为下式:[0229][0230]或其药学上可接受的盐。[0231]在某些实施方案中，d为下式:[0232][0233]或其药学上可接受的盐。[0234]在某些实施方案中，d为下式:[0235][0236]或其药学上可接受的盐。[0237]在某些实施方案中，d为下式:[0238][0239]或其药学上可接受的盐。[0240]接头l[0241]在式(i)中，l是连接基团d(即，rpn13结合部分)至的部分(即，dot1l结合部分)的二价部分。在式(i)中，l将基团d共价连接到部分。[0242]在式(i)中，l是二价部分。在某些实施方案中，l是取代或未取代的c1‑50烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–、–n＝、＝n‑、‑s‑或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是取代或未取代的c1‑30烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–、–n＝、＝n‑、‑s‑或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑30烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–、–n＝、＝n‑、‑s‑或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是取代或未取代的c1‑26烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–、–n＝、＝n‑、‑s‑或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑26烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–、–n＝、＝n‑、‑s‑或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是在2015年5月8日提交的美国专利申请u.s.s.n.14/707,930(2017年7月4日作为us9,694,084发布)中引用的任何“l0”基团或“接头”基团，该申请通过引用并入本文。在某些实施方案中，l是在2015年7月6日提交的美国专利申请u.s.s.n.14/792,414(2016年3月3日作为us2016‑0058872公开)中引用的任何“l”基团，该申请通过引用并入本文。[0243]在某些实施方案中，接头l的链包含多达50个原子作为d和的部分之间的最短路径，不包括氢原子。在某些实施方案中，接头l的链包含多达50个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达46个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达45个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达40个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达35个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达32个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达30个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达28个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达27个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达26个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达25个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达25个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达23个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达20个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达14个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达15个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达12个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达10个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达9个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达6个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达5个原子，不包括氢原子。在某些实施方案中，l包含多达3个原子，不包括氢原子。[0244]在某些实施方案中，l中的任何原子都可以被取代。在某些实施方案中，接头l中没有一个原子被取代。在某些实施方案中，接头中没有碳原子被取代。[0245]在某些实施方案中，l包括取代或未取代的碳环亚烷基、取代或未取代的杂环亚烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的杂亚芳基、或取代或未取代的杂亚烷基。在某些实施方案中，rb的每个实例独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基、或氮保护基团，或任选地rb的两个实例与其中间原子一起形成取代或未取代的杂环或取代或未取代的杂芳基环。在某些实施方案中，rb的至少一个实例是氢。在某些实施方案中，rb的至少一个实例是取代或未取代的c1‑6烷基(例如，取代或未取代的甲基或乙基)。在某些实施方案中，rb的至少一个实例是氮保护基团(例如，苄基(bn)、叔丁基碳酸酯(boc或boc)、氨基甲酸苄酯(cbz)、9‑芴甲基碳酸酯(fmoc)、三氟乙酰基、三苯基甲基、乙酰基或对甲苯磺酰胺(ts))。[0246]在某些实施方案中，l是未取代的c1‑45烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑30烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑30烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被––c(＝o)–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑26烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被––c(＝o)–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑30烃链，其中烃链的至少一个链原子独立地被–o–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑26烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑26烃链，其中烃链的至少一个链原子独立地被–c(＝o)–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑26烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑20烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑15烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c15‑20烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、‑o‑或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是未取代的c20‑25烃链，其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–或–nrb–取代。在某些实施方案中，l是取代的或未取代的c1‑45烃链。在某些实施方案中，l是取代或未取代的c5‑40烃链。在某些实施方案中，l的烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–s–、–nrb–、–n＝或＝n–取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l的烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–或–nrb–取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。[0247]在某些实施方案中，l是全碳、取代或未取代的c1‑50烃链。在某些实施方案中，l是全碳、取代或未取代的c1‑45烃链。在某些实施方案中，l是全碳、取代或未取代的c1‑30烃链。在某些实施方案中，l是全碳、取代或未取代的c1‑26烃链。[0248]在某些实施方案中，l是未取代的c1‑30烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c1‑26烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑26烃链，任选地其中烃链的一个或多个链原子独立地被–c(＝o)–、–o–、–nrb–或环状部分取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l的烃链的至少一个链原子独立地被‑c(＝o)‑取代。在某些实施方案中，l的烃链的至少一个链原子独立地被–nrb–取代，其中rb独立地是氢、取代或未取代的c1‑6烷基或氮保护基团。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑26烃链，其中烃链的链原子没有被–c(＝o)–、–o–、–nrb–或环状部分取代，其中rb如上所述。在某些实施方案中，l是未取代的c5‑26烃亚烷基链。[0249]在某些实施方案中，l包括部分其中g是1、2、3、4、5或6。在某些实施方案中，g是1。在某些实施方案中，g是2。在某些实施方案中，g是3。在某些实施方案中，g是4。在某些实施方案中，g是5。在某些实施方案中，g是6。在某些实施方案中，l包括部分–nhc(＝o)–。在某些实施方案中，l包括部分–nh–。[0250]在某些实施方案中，l包括任选取代的杂环基。在某些实施方案中，l包括未取代的杂环基。在某些实施方案中，l包括部分[0251]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：并且lr表示与d的连接点，并且la表示与下式部分的连接点：x是–ch2‑或–o‑；n1是1、2、3、4、5或6；n2是1、2、3、4、5或6；n3是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；g是1、2、3、4、5或6；g1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方案中，x是–ch2‑。在某些实施方案中，x是–o‑。在某些实施方案中，n1是1。在某些实施方案中，n1是2。在某些实施方案中，n1是3。在某些实施方案中，n1是4。在某些实施方案中，n1是5。在某些实施方案中，n1是6。在某些实施方案中，n2是1。在某些实施方案中，n2是2。在某些实施方案中，n2是3。在某些实施方案中，n2是4。在某些实施方案中，n2是5。在某些实施方案中，n2是6。在某些实施方案中，n3是1。在某些实施方案中，n3是2。在某些实施方案中，n3是3。在某些实施方案中，n3是4。在某些实施方案中，n3是5。在某些实施方案中，n3是6。在某些实施方案中，n3是7。在某些实施方案中，n3是8。在某些实施方案中，n3是9。在某些实施方案中，n3是10。在某些实施方案中，n3是11。在某些实施方案中，n3是12。在某些实施方案中，g是1。在某些实施方案中，g是2。在某些实施方案中，g是3。在某些实施方案中，g是4。在某些实施方案中，g是5。在某些实施方案中，g是6。在某些实施方案中，g1是1。在某些实施方案中，g1是2。在某些实施方案中，g1是3。在某些实施方案中，g1是4。在某些实施方案中，g1是5。在某些实施方案中，g1是6。在某些实施方案中，g1是5。在某些实施方案中，g1是6。在某些实施方案中，g1是7。在某些实施方案中，g1是8。在某些实施方案中，g1是9。在某些实施方案中，g1是10。[0252]在某些实施方案中，l为下式：[0253][0254]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：其中x是–ch2‑或–o‑；n1是1、2、3、4、5或6；n2是1、2、3、4、5或6；n3是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；g是1、2、3、4、5或6；g1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施方案中，n1是3。在某些实施方案中，n1是4。在某些实施方案中，n1是5。在某些实施方案中，n1是6。在某些实施方案中，n2是2。在某些实施方案中，n2是3。在某些实施方案中，n2是4。在某些实施方案中，n2是5。在某些实施方案中，n3是1。在某些实施方案中，n3是2。在某些实施方案中，g是1。在某些实施方案中，g是2。在某些实施方案中，g是3。在某些实施方案中，g是5。在某些实施方案中，g是6。在某些实施方案中，g1是1。在某些实施方案中，g1是2。在某些实施方案中，x是–ch2‑。在某些实施方案中，x是–o‑。[0255]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：其中环b是任选取代的5‑10元杂环基或任选取代的5‑14元杂芳基。在某些实施方案中，环b是任选取代的5‑10元杂环基。在某些实施方案中，环b是任选取代的6元杂环基。在某些实施方案中，环b是未取代的6元杂环基。在某些实施方案中，环b是未取代的6元杂环基。在某些实施方案中，环b是未取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、二噻烷基或二氧杂蒽基。在某些实施方案中，l为下式：[0256]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：并且lr表示与d的连接点，la表示与式的部分的连接点；x是–ch2‑或–o‑；环b是任选取代的5‑10元杂环基或任选取代的5‑14元杂芳基；n1是1、2、3、4、5或6；n2是1、2、3、4、5或6；n3是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；g是1、2、3、4、5或6；并且g1是1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。[0257]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：[0258]在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：在某些实施方案中，l为下式：[0259]式(i)的化合物：[0260]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0261][0262][0263]或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。[0264]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式：[0265][0266]或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。[0267]在某些实施方案中，式(i)的化合物是式:[0268][0269]或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药。[0270]在某些实施方案中，式(i)化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、互变异构体或立体异构体。在某些实施方案中，式(i)化合物包括其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，式(i)化合物结合(例如，非共价结合)到另一种蛋白质上的dot1l。在一些实施方案中，式(i)的化合物选择性地结合另一种蛋白质上的dot1l(例如，另一种甲基转移酶)。在某些实施方案中，选择性在约2倍和约5倍之间。在某些实施方案中，选择性在约5倍和约10倍之间。在某些实施方案中，选择性在约10倍和约20倍之间。在某些实施方案中，选择性在约20倍和约50倍之间。在某些实施方案中，选择性在约50倍和约100倍之间。在某些实施方案中，选择性在约100倍和约200倍之间。在某些实施方案中，选择性在约200倍和约500倍之间。在某些实施方案中，选择性在约500倍和约1000倍之间。在某些实施例中，选择性至少约为1000倍。[0271]不希望受任何特定理论的束缚，本文所述的化合物能够结合(例如，非共价结合)被降解的dot1l蛋白。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够结合(例如，非共价结合)蛋白质dot1l。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够结合蛋白质dot1l。在一些实施方案中，式(i)的化合物相对于蛋白质组中的其他蛋白质选择性降解dot1l。在一些实施方案中，式(i)的化合物相对于其他甲基转移酶选择性降解dot1l。在某些实施方案中，选择性在约2倍和约5倍之间。在某些实施方案中，选择性在约5倍和约10倍之间。在某些实施方案中，选择性在约10倍和约20倍之间。在某些实施方案中，选择性在约20倍和约50倍之间。在某些实施方案中，选择性在约50倍和约100倍之间。在某些实施方案中，选择性在约100倍和约200倍之间。在某些实施方案中，选择性在约200倍和约500倍之间。在某些实施方案中，选择性在约500倍和约1000倍之间。在某些实施例中，选择性至少约为1000倍。[0272]不希望受任何特定理论的束缚，本文所述的化合物能够结合(例如，共价结合)rpn13。在某些实施方案中，本文所述的化合物能够共价结合rpn13。在一些实施方案中，式(i)化合物选择性地结合另一种蛋白质上的rpn13。在某些实施方案中，选择性在约2倍和约5倍之间。在某些实施方案中，选择性在约5倍和约10倍之间。在某些实施方案中，选择性在约10倍和约20倍之间。在某些实施方案中，选择性在约20倍和约50倍之间。在某些实施方案中，选择性在约50倍和约100倍之间。在某些实施方案中，选择性在约100倍和约200倍之间。在某些实施方案中，选择性在约200倍和约500倍之间。在某些实施方案中，选择性在约500倍和约1000倍之间。在某些实施例中，选择性至少约为1000倍。[0273]在某些实施方案中，式(i)的化合物在100,000nm或更小、50,000nm或更小、20,000nm或更小、10,000nm或更小、5,000nm或更小、3,500nm或更小、2,500nm或更小、1,000nm或更小、900nm或更小、800nm或更小、700nm或更小、600nm或更小、500nm或更小、400nm或更小、300nm或更小、200nm或更小、100nm或更小、90nm或更小、80nm或更小、70nm或更小、60nm或更小、50nm或更小、40nm或更小、30nm或更小、20nm或更小、10nm或更小、5nm或更小、4nm或更小、3nm或更小、2nm或更小或1nm或更小的浓度下诱导高达10％、高达15％、高达20％、高达25％、高达30％、高达35％、高达40％、高达45％、高达50％、高达55％、高达60％、高达65％、高达70％、高达75％、高达80％、高达85％、高达90％、高达95％、高达99％，或高达100％的靶标蛋白dot1l的降解。[0274]在某些实施方案中，式(i)的化合物在100,000nm或更小、50,000nm或更小、20,000nm或更小、10,000nm或更小、5,000nm或更小、3,500nm或更小、2,500nm或更小、1,000nm或更小、900nm或更小、800nm或更小、700nm或更小、600nm或更小、500nm或更小、400nm或更小、300nm或更小、200nm或更小、100nm或更小、90nm或更小、80nm或更小、70nm或更小、60nm或更小、50nm或更小、40nm或更小、30nm或更小、20nm或更小、10nm或更小、5nm或更小、4nm或更小、3nm或更小、2nm或更小或1nm或更小的浓度下将靶标蛋白dot1l的降解速率提高高达10％、高达15％、高达20％、高达25％、高达30％、高达35％、高达40％、高达45％、高达50％、高达55％、高达60％、高达65％、高达70％、高达75％、高达80％、高达85％、高达90％、高达95％、高达99％，或高达100％。[0275]药物组合物、试剂盒和施用[0276]本公开提供了药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，以及任选的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，本文所述的药物组合物包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。[0277]在某些实施方案中，在药物组合物中提供有效量的式(i)的化合物。在某些实施方案中，有效量是治疗有效量。在某些实施方案中，有效量是预防有效量。在某些实施方案中，有效量是有效治疗疾病(例如，增生性疾病)的量。在某些实施方案中，有效量是有效预防疾病(例如，增生性疾病)的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效治疗癌症的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效预防癌症的量。在某些实施方案中，有效量是在有需要的受试者中有效降低疾病(例如，增生性疾病或癌症)发展风险的量。[0278]在某些实施方案中，受试者是动物。所述动物可以是任何性别，也可以处于任何发育阶段。在某些实施方案中，本文描述的受试者是人。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是非人类哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜，例如牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，受试者是研究动物，例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，动物是基因工程动物。在某些实施方案中，动物是转基因动物(例如，转基因小鼠和转基因猪)。在某些实施方案中，受试者是鱼或爬行动物。[0279]在某些实施方案中，有效量是有效诱导细胞中至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约42％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％的靶蛋白dot1l降解的量。在某些实施方案中，有效量是在细胞中有效诱导靶蛋白dot1l在本段中描述的百分比和本段中描述的另一个百分比之间的范围内降解的量，包括端值。[0280]本公开提供了包含与泛素受体rpn13和靶蛋白dot1l相互作用的化合物的药物组合物，用于治疗有需要的受试者的疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，该组合物用于治疗癌症。在某些实施方案中，该组合物用于治疗多发性骨髓瘤、淋巴瘤、白血病(例如，急性髓细胞白血病(例如，核磷蛋白(npm1)基因突变的急性髓细胞白血病；dnmt3a基因突变的急性髓细胞白血病)、混合谱系白血病(mll)重排的急性髓细胞白血病)或对蛋白酶体抑制剂有抗性的癌症。在某些实施方案中，该组合物用于治疗多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，该组合物用于治疗淋巴瘤。在某些实施方案中，该组合物用于治疗白血病。在某些实施方案中，该组合物用于治疗急性粒细胞白血病。在某些实施方案中，该组合物用于治疗核磷蛋白(npm1)基因突变的急性髓细胞白血病。在某些实施方案中，该组合物用于治疗dnmt3a基因突变的急性髓细胞白血病。在某些实施方案中，该组合物用于治疗混合谱系白血病(mll)重排的急性髓细胞白血病。在某些实施方案中，该组合物用于治疗对蛋白酶体抑制剂有抗性的癌症。在某些实施方案中，该组合物用于治疗对硼替佐米耐药的癌症。在某些实施方案中，该组合物用于治疗对卡非佐米耐药的癌症。在某些实施方案中，该组合物用于治疗多发性骨髓瘤。[0281]药物组合物可以作为单个单位剂量和/或多个单个单位剂量来制备、包装和/或散装销售。“单位剂量”是包含预定量活性成分的药物组合物的离散量。活性成分的量通常等于将给予受试者的活性成分的剂量和/或该剂量的方便部分，例如该剂量的一半或三分之一。[0282]在本文所述的药物组合物中，活性成分、药学上可接受的赋形剂和/或任何另外的成分的相对量将会变化，这取决于所治疗的受试者的性别、年龄和/或状况，并进一步取决于组合物的施用途径。该组合物可包含0.1％至100％(w/w)的活性成分。[0283]用于制造所提供的药物组合物的药学上可接受的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或制粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。赋形剂如可可脂和栓剂蜡、着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和加香剂也可以存在于组合物中。[0284]示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉及其混合物。[0285]示例性的粒化剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、淀粉羟乙酸钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘果肉、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(淀粉羟乙酸钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预胶化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(veegum)、十二烷基硫酸钠、季铵化合物及其混合物。[0286]示例性的表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如，阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍胶、软骨、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶体粘土(例如，膨润土(硅酸铝)和veegum(硅酸铝镁))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如，硬脂醇、十六醇、油醇、三醋精单硬脂酸酯、乙二醇二硬脂酸酯、甘油单硬脂酸酯和丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如，羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如，羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单月桂酸酯(20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐(60)、聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯(80)、山梨糖醇酐单棕榈酸酯(40)、山梨糖醇酐单硬脂酸酯(60)、山梨糖醇酐三硬脂酸酯(65)、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯(80)、聚氧乙烯酯(例如，聚氧乙烯单硬脂酸酯(45)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如,)、聚氧乙烯醚(例如,聚氧乙烯月桂基醚(30))、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、f‑68、泊洛沙姆p‑188、西曲溴铵、氯化十六烷基吡啶、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。[0287]示例性粘合剂包括淀粉(例如，玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如，蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇等)、天然和合成树胶(例如，阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、panwar树胶、ghatti树胶、isapol果壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、醋酸纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、藻酸盐、聚环氧乙烷、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或它们的混合物。[0288]示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原虫防腐剂、酒精防腐剂、酸性防腐剂和其他防腐剂。在某些实施方案中，防腐剂是抗氧化剂。在其他实施方案中，防腐剂是螯合剂。[0289]示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、棕榈酸抗坏血酸酯、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、焦亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。[0290]示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(edta)及其盐和水合物(例如,乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸及其盐和水合物(例如，柠檬酸一水合物)、富马酸及其盐和水合物、苹果酸及其盐和水合物、磷酸及其盐和水合物、酒石酸及其盐和水合物。示例性的抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝醇、溴化十六烷基三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、己二醇、亚胺脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。[0291]示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。[0292]示例性的醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯代丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。[0293]示例性的酸性防腐剂包括维生素a、维生素c、维生素e、β‑胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。[0294]其他防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、去肟甲磺酸盐、溴化十六烷基三甲铵、丁基羟基茴香醚(bha)、丁基羟基甲苯醚(bht)、乙二胺、月桂基硫酸钠(sls)、月桂基醚硫酸钠(sles)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠、plus、对羟基苯甲酸甲酯、115、ii、和[0295]示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、d‑葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、磷酸钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢钙、醋酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钾混合物、醋酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原水、等渗盐水、林格氏溶液、乙醇及其混合物。[0296]示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油基苯甲酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠及其混合物。[0297]示例性的天然油包括杏仁、杏核油、鳄梨、巴巴苏、佛手柑、黑醋栗种子、琉璃苣、杜松、甘菊、油菜、香菜、巴西棕榈、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸异丙酯、荷荷巴油、夏威夷胡桃(kukuinut)、醒目薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果种子、绣线菊种子、水貂、肉豆蔻、橄榄、橙、橙连鳍鲑鱼、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasquana)、savoury、沙棘、芝麻、乳木果油、硅树脂、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、核桃和小麦胚芽油。示例性的合成油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环甲硅油、癸二酸二乙酯、二甲硅油360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅油及其混合物。[0298]用于口服和肠胃外施用的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄基醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3‑丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口腔组合物还可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在肠胃外施用的某些实施方案中，本文所述的缀合物与增溶剂例如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物及其混合物混合。[0299]可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液，可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1，3‑丁二醇中的溶液。可接受的载体和溶剂包括水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸用于制备注射剂。[0300]可注射制剂可被灭菌，例如通过细菌截留过滤器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可在使用之前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。[0301]为了延长药物的作用，通常希望减缓药物从皮下或肌肉注射中的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率又取决于晶体大小和晶体形式。或者，胃肠外施用的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现。[0302]用于直肠或阴道施用的组合物通常是栓剂，其可通过将本文所述的缀合物与合适的非刺激性赋形剂或载体(如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，所述栓剂蜡在环境温度下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并释放活性成分。[0303]口服固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性成分与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或(a)填充剂或增量剂(如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸)，(b)粘合剂(如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶)，(c)湿润剂(如甘油)，(d)崩解剂(如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠)，(e)溶液阻滞剂(如石蜡)，(f)吸收促进剂(如季铵化合物)，(g)润湿剂(如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯)，(h)吸收剂(如高岭土和膨润土)，和(i)润滑剂(如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)及其混合物混合。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包括缓冲剂。[0304]类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠溶包衣和药理学领域熟知的其它包衣)来制备。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是这样一种组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分释放活性成分，任选地以延迟的方式。可以使用的包封组合物的例子包括聚合物质和蜡。类似类型的固体组合物可用作软和硬填充明胶胶囊中的填充剂，使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。[0305]活性成分可以是具有一种或多种如上所述的赋形剂的微胶囊形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以用包衣和壳(如肠溶包衣、控释包衣和药物配制领域中熟知的其它包衣)来制备。在这种固体剂型中，活性成分可以与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。此类剂型可以按照常规做法包含惰性稀释剂之外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可以包含缓冲剂。它们可以任选地包含遮光剂，并且可以是这样一种组合物，即它们仅或优选地在肠道的特定部分释放活性成分，任选地以延迟的方式。可以使用的包封剂的例子包括聚合物质和蜡。[0306]本文所述化合物的局部和/或透皮施用剂型可包括软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体或赋形剂和/或任何需要的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。此外，本公开考虑使用透皮贴剂，其通常具有向身体提供活性成分的受控递送的额外优点。这种剂型可以通过例如在合适的介质中溶解和/或分配活性成分来制备。可选地或附加地，可以通过提供速率控制膜和/或通过将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。[0307]本文所述的用于输送皮内药物组合物的合适装置包括短针装置。皮内组合物可以通过限制针进入皮肤的有效穿透长度的装置来施用。可选地或附加地，传统注射器可用于皮内施用的经典mantoux方法。通过液体射流注射器和/或通过刺穿角质层并产生到达真皮的射流的针将液体制剂输送到真皮的射流注射装置是合适的。使用压缩气体加速粉末形式的化合物通过皮肤外层到达真皮的弹道粉末/颗粒递送装置是合适的。[0308]适于局部施用的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，例如搽剂、洗剂、水包油和/或油包水乳剂，例如霜剂、软膏和/或糊剂，和/或溶液和/或悬浮液。局部施用制剂可以例如包含约1％至约10％(w/w)的活性成分，尽管活性成分的浓度可以高达活性成分在溶剂中的溶解度极限。用于局部施用的制剂可进一步包含一种或多种本文所述的另外的成分。[0309]本文所述的药物组合物可以制备、包装和/或销售为适于经口腔肺部施用的制剂。这种制剂可以包含干燥颗粒，该颗粒包含活性成分并且其直径在约0.5至约7nm的范围内，或者在约1至约6nm的范围内。这种组合物方便地以干粉形式施用，使用包括干粉储存器的装置和/或使用自推进溶剂/粉末分配容器(例如包含溶解和/或悬浮在密封容器中的低沸点推进剂中的活性成分的装置)，推进剂流可被引导至干粉储存器以分散粉末。这种粉末包括这样的颗粒，其中至少98重量％的颗粒直径大于0.5nm，至少95重量％的颗粒直径小于7nm。或者，至少95重量％的颗粒直径大于1nm，至少90重量％的颗粒直径小于6nm。干粉组合物可以包括固体细粉稀释剂，例如糖，并且方便地以单位剂量形式提供。[0310]低沸点推进剂通常包括在大气压下沸点低于65°f的液体推进剂。通常推进剂可占组合物的50至99.9％(w/w)，活性成分可占组合物的0.1至20％(w/w)。推进剂可以进一步包含另外的成分，例如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其可以具有与包含活性成分的颗粒相同数量级的颗粒尺寸)。[0311]本文所述的用于肺部施用的药物组合物可以以溶液和/或悬浮液的液滴形式提供活性成分。此类制剂可以作为水性和/或稀释的醇溶液和/或悬浮液制备、包装和/或出售，任选地是无菌的，包含活性成分，并且可以使用任何雾化和/或雾化装置方便地施用。这种制剂可进一步包含一种或多种另外的成分，包括但不限于调味剂如糖精钠、挥发油、缓冲剂、表面活性剂和/或防腐剂如羟基苯甲酸甲酯。通过这种施用途径提供的液滴的平均直径可以在约0.1至约200nm的范围内。[0312]本文所述用于肺部施用的制剂可用于本文所述药物组合物的鼻内施用。另一种适于鼻内施用的制剂是包含活性成分的粗粉，其平均颗粒为约0.2至500微米。这种制剂是通过鼻腔从靠近鼻孔的粉末容器中快速吸入施用的。[0313]用于经鼻施用的制剂可以例如包含约0.1％(w/w)至100％(w/w)的活性成分，并且可以包含一种或多种本文所述的另外的成分。本文所述的药物组合物可以制备、包装和/或以用于口腔施用的制剂形式出售。这种制剂可以是例如使用常规方法制成的片剂和/或锭剂的形式，并且可以包含例如0.1至20％(w/w)的活性成分，余量包括口腔可溶解和/或可降解的组合物，以及任选的一种或多种本文所述的另外的成分。或者，用于口腔施用的制剂可以包含含有活性成分的粉末和/或雾化和/或雾化溶液和/或悬浮液。这种粉末化、雾化和/或雾化制剂，当分散时，可具有约0.1至约200nm范围内的平均颗粒和/或液滴尺寸，并可进一步包含一种或多种本文所述的另外的成分。[0314]尽管本文提供的药物组合物的描述主要针对适于人类施用的药物组合物，但是本领域技术人员将理解，这种组合物通常适于各种动物施用。为了使药物组合物适合于对各种动物施用而对适合于对人施用的药物组合物的修饰是众所周知的，并且普通技术的兽医药物学家可以通过普通实验设计和/或进行这种修饰。[0315]为了便于施用和剂量均匀，本文提供的化合物通常以剂量单位形式配制。然而，应当理解，本文所述组合物的每日总用量将由医生在合理的医学判断范围内决定。任何特定受试者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所使用的特定活性成分的活性；使用的具体成分；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；使用的特定活性成分的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定活性成分联合或同时使用的药物；和医学领域众所周知的类似因素。[0316]本文提供的化合物和组合物可以通过任何途径施用，包括肠内(例如，口服)、肠胃外、静脉内、肌内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、脑室内、透皮、真皮间、直肠、阴道内、腹膜内、局部(通过粉末、软膏、乳膏和/或滴剂)、粘膜、鼻、颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或作为口腔喷雾剂、鼻喷雾剂和/或气雾剂。特别考虑的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉注射)、通过血液和/或淋巴供应的局部施用、和/或直接施用至受影响的部位。通常，最合适的施用途径取决于多种因素，包括药物的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物适于对受试者的眼睛进行局部施用。[0317]达到有效量所需的化合物的确切量因受试者而异，取决于例如受试者的种类、年龄和一般状况、副作用或病症的严重程度、特定化合物的特性、施用方式等。有效量可以包含在单一剂量中(例如，单次口服剂量)或多次剂量(例如，多次口服剂量)。在某些实施方案中，当对受试者施用多剂量或对生物样品、组织或细胞施用多剂量时，多剂量的任何两个剂量包括不同或基本相同量的本文所述的化合物。在某些实施方案中，当向受试者施用多剂量或向生物样品、组织或细胞施用多剂量时，向受试者施用多剂量或向生物样品、组织或细胞施用多剂量的频率为每天三剂、每天两剂、每天一剂、每两天一剂、每三天一剂、每周一剂、每两周一剂、每三周一剂或每四周一剂。在某些实施方案中，对受试者施用多剂量或对生物样品、组织或细胞施用多剂量的频率是每天一剂。在某些实施方案中，对受试者施用多剂量或对生物样品、组织或细胞施用多剂量的频率为每天两剂。在某些实施方案中，对受试者施用多剂量或对生物样品、组织或细胞施用多剂量的频率为每天三剂。在某些实施方案中，当对受试者施用多剂量或对生物样品、组织或细胞施用多剂量时，多剂量的第一剂和最后一剂之间的持续时间为一天、两天、四天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、六个月、九个月、一年、两年、三年、四年、五年、七年、十年、十五年、二十年，或受试者、生物样品、组织或细胞的终生。在某些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的持续时间是三个月、六个月或一年。在某些实施方案中，多剂量的第一剂和最后一剂之间的持续时间是受试者、生物样品、组织或细胞的终生。在某些实施方案中，剂量(例如，单剂量或多剂量的任何剂量)独立地包括0.1μg至1μg、0.001mg至0.01mg、0.01mg至0.1mg、0.1mg至1mg、1mg至3mg、3mg至10mg、10mg至30mg、30mg至100mg、100mg至300mg、300mg至1000mg或1g至10g的(包括端点值)本文所述的化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括1mg至3mg(包括1mg和3mg)的本文所述化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括3mg至10mg(包括3mg和10mg)的本文所述化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括10mg至30mg(包括10mg和30mg)的本文所述化合物。在某些实施方案中，本文所述的剂量独立地包括30mg至100mg(包括30mg和100mg)的本文所述的化合物。[0318]本文所述的剂量范围为向成人施用所提供的药物组合物提供了指导。给予例如儿童或青少年的量可以由医生或本领域技术人员确定，并且可以低于或等于给予成人的量。[0319]本文所述的化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂(例如，治疗和/或预防活性剂)组合施用。所述化合物或组合物可以与提高其活性(例如，用于治疗有此需要的受试者的疾病、用于预防有此需要的受试者的疾病、用于诱导靶蛋白的降解、和/或用于降低有此需要的受试者发病的风险的活性(例如，效力和/或功效))的另外的药剂组合施用，提高生物利用度、提高其穿过血脑屏障的能力、提高安全性、降低耐药性、降低和/或改变代谢、抑制排泄、和/或改变在受试者、生物样品、组织或细胞中的分布。还应当理解，所采用的治疗可以对相同的病症实现期望的效果，和/或可以实现不同的效果。在某些实施方案中，本文所述的包含本文所述化合物和另外的药物试剂的药物组合物表现出协同效应，该协同效应在包含所述化合物和另外的药物试剂之一但不是两者的药物组合物中是不存在的。[0320]化合物或组合物可以与一种或多种另外的药剂同时、之前或之后施用，其可以用作例如组合疗法。药剂包括治疗活性剂。药剂也包括预防活性剂。药剂包括小有机分子，例如药物化合物(例如，根据联邦法规(cfr)的规定，美国食品和药物管理局批准用于人类或兽医用途的化合物)、肽、蛋白质、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白质、与蛋白质相连的小分子、糖蛋白、类固醇、核酸、dna、rna、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反义寡核苷酸、脂质、激素、维生素和细胞。在某些实施方案中，另外的药剂是用于治疗和/或预防疾病(例如，增生性疾病)的药剂。每种另外的药剂可以按照为该药剂确定的剂量和/或时间表施用。另外的药剂也可以彼此一起和/或与本文所述的化合物或组合物一起以单一剂量施用或以不同剂量分开施用。在方案中使用的特定组合将考虑本文所述化合物与另外的药剂的相容性和/或要达到的所需治疗和/或预防效果。一般来说，期望组合使用的另外的药剂的水平不超过它们单独使用的水平。在一些实施方案中，组合使用的水平将低于单独使用的水平。[0321]另外的药剂包括但不限于细胞毒性化疗剂、表观遗传调节剂、糖皮质激素、免疫治疗剂、抗增殖剂、抗癌剂、细胞毒性剂、抗血管生成剂、抗炎剂、免疫抑制剂、抗菌剂、抗病毒剂、心血管剂、降胆固醇剂、抗糖尿病剂、抗过敏剂、避孕药、止痛剂及其组合。在某些实施方案中，另外的药剂是抗增殖剂(例如，抗癌剂)。在某些实施方案中，另外的药剂是乙酸阿比特龙(例如，zytiga)、abvd、abve、abve‑pc、ac、ac‑t、ade、ado‑曲妥珠单抗emtansine(例如，kadcyla)，双马来酸盐阿法替尼(例如，gilotrif)、阿地白介素(例如，proleukin)、阿仑单抗(例如，campath)、阿那曲唑(例如，arimidex)、三氧化二砷(例如，trisenox)，erwiniachrysanthemi天冬酰胺酶(例如，erwinaze)、阿西替尼(例如，inlyta)、阿扎胞苷(例如，mylosar，vidaza)，beacopp，贝利司他(例如，beleodaq)、盐酸苯达莫司汀(例如，treanda)、bep、贝伐单抗(例如，avastin)、比卡鲁胺(例如，casodex)、博莱霉素(例如，blenoxane)、博纳吐单抗(例如，blincyto)、硼替佐米(例如，velcade)、ixazomib(例如，ninlaro)、博舒替尼(例如，bosulif)、brentuximabvedotin(例如，adcetris)、白消安(例如，busulfex，myleran)，卡巴他赛(例如，jevtana)，苹果酸卡博替尼(例如，cometriq)、caf、卡培他滨(例如，xeloda)、capox、卡铂(例如，paraplat、paraplatin)，卡铂‑紫杉醇，卡非佐米(例如，kyprolis)、卡莫司汀(例如，becenum，bicnu，carmubris)，卡莫司汀植入物(例如，gliadelwafer、gliadel)，赛立替尼(例如，zykadia)、西妥昔单抗(例如，erbitux)、苯丁酸氮芥(例如，ambochlorin、amboclorin、leukeran、linfolizin)、苯丁酸氮芥‑泼尼松、chop、顺铂(例如，platinol、platinol‑aq)、氯法拉滨(例如，clofarex、clolar)、cmf、copp、copp‑abv、克唑替尼(例如，xalkori)、cvp、环磷酰胺(例如，clafen、cytoxan、neosar)、阿糖胞苷(例如，cytosar‑u、tarabinepfs)、达拉非尼(例如，tafinlar)、达卡巴嗪(例如，dtic‑dome)、达卡他霉素(例如，cosmegen)、达沙替尼(例如，sprycel)、盐酸柔红霉素(例如，cerubidine)、地西他滨(例如，dacogen)、地加瑞克、地尼白介素diftitox(例如，ontak)、地舒单抗(例如，prolia，xgeva)，地努图希单抗(例如，unituxin)、多西他赛(例如，taxotere)、盐酸阿霉素(例如，adriamycinpfs、adriamycinrdf)、盐酸阿霉素脂质体(例如，doxil、dox‑sl、evacet、lipodox)、恩扎鲁胺(例如，xtandi)、盐酸表柔比星(例如，ellence)、epoch、盐酸埃罗替尼(例如，tarceva)、依托泊苷(例如，toposar，vepesid)，依托泊苷磷酸盐(例如，etopophos)、依维莫司(例如，afinitordisperz、afinitor)、依西美坦(例如，aromasin)、fec、氟达拉滨磷酸盐(例如，fludara)、氟尿嘧啶(例如，adrucil、efudex、fuflex)、folfiri、folfiri‑bevacizumab、folfiri‑西妥昔单抗、folfirinox、folfox、fu‑lv、氟维司群(例如，faslodex)、吉非替尼(例如，iressa)、盐酸吉西他滨(例如，gemzar)、吉西他滨‑顺铂、吉西他滨‑奥沙利铂、醋酸戈舍瑞林(例如，zoladex)、hyper‑cvad、替伊莫单抗(例如，zevalin)、依鲁替尼(例如，imbruvica)、ice、艾代拉利司(例如，zydelig)、异环磷酰胺(例如，cyfos、ifex、ifosfamidum)、甲磺酸伊马替尼(例如，gleevec)、咪喹莫特(例如，aldara)、伊匹单抗(例如，yervoy)、盐酸伊立替康(例如，camptosar)、伊沙匹隆(例如，ixempra)、醋酸兰瑞肽(例如，somatulinedepot)、拉帕替尼二磺酸盐(例如，tyrope)、来那度胺(例如，revlimid)、乐伐替尼(例如，lenvima)、来曲唑(例如，femara)、亚叶酸钙(例如，wellcovorin)、醋酸亮丙瑞林(例如，luprondepot、luprondepot‑3month、luprondepot‑4month、luprondepot‑ped、lupron、viadur)，阿糖胞苷脂质体(例如，depocyt)、洛莫司汀(例如，ceenu)、盐酸甲氯雷他敏(例如，mustargen)、醋酸甲地孕酮(例如，megace)、巯基嘌呤(例如，purinethol、purixan)、甲氨蝶呤(例如，abitrexate、folexpfs、folex、methotrexatelpf、mexate、mexate‑aq)、丝裂霉素c(例如，mitozytrex、mutamycin)、盐酸米托蒽醌、mopp、奈拉滨(例如，arranon)、尼罗替尼(例如，tasigna)、纳武单抗(例如，opdivo)，奥滨尤妥珠单抗(例如，gazyva)、oepa、奥法木单抗(例如，arzerra)、off、奥拉帕尼(例如，lynparza)、高三尖杉酯碱(例如，synribo)、oppa、奥沙利铂(例如，eloxatin)、紫杉醇(例如，taxol)、紫杉醇白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(例如，abraxane)、pad、帕博西尼(例如，ibrance)、帕米膦酸二钠(例如，aredia)、帕尼单抗(例如，vectibix)、帕比司他(例如，farydak)、盐酸帕唑帕尼(例如，votrient)、培门冬酶(例如，oncaspar)、聚乙二醇干扰素α‑2b(例如，peg‑intron)、聚乙二醇干扰素α‑2b(例如，sylatron)、帕博利珠单抗(例如，keytruda)、培美曲塞二钠(例如，alimta)、帕妥珠单抗(例如，perjeta)，普乐沙福(例如，mozobil)、泊马度胺(例如，pomalyst)、盐酸波那替尼(例如，iclusig)，普拉曲沙(例如，folotyn)、泼尼松、盐酸普鲁卡因(例如，matulane)，镭223二氯化物(例如，xofigo)、盐酸雷洛昔芬(例如，evista，keoxifene)，雷莫芦单抗(例如，cyramza)、r‑chop、重组hpv二价疫苗(例如，cervarix)，重组人乳头瘤病毒(例如，hpv)九价疫苗(例如，gardasil9)、重组人乳头瘤病毒(例如，人乳头瘤病毒)四价疫苗(例如，gardasil)，重组干扰素α‑2b(例如，introna)，瑞戈非尼(例如，stivarga)、利妥昔单抗(例如，rituxan)、罗米地辛(例如，istodax)、鲁索利替尼磷酸盐(例如，jakafi)、斯妥昔单抗(例如，sylvant)，sipuleucel‑t(例如，provenge)，甲苯磺酸索拉非尼(例如，nexavar)、stanfordv、苹果酸舒尼替尼(例如，sutent)、tac、枸橼酸他莫昔芬(例如，nolvadex，novaldex)，替莫唑胺(例如，methazolastone、temodar)、替西罗莫司(例如，torisel)、沙利度胺(例如，synovir、thalomid)，噻替帕，盐酸拓扑替康(例如，hycamtin)、托瑞米芬(例如，fareston)、托西莫单抗和碘i131托西莫单抗(例如，bexxar)、tpf、特拉美汀尼(例如，mekinist)、曲妥珠单抗(例如，herceptin)、vamp、凡德他尼(例如，caprelsa)、veip、维莫非尼(例如，zelboraf)、硫酸长春碱(例如，velban，velsar)，硫酸长春新碱(例如，vincasarpfs)、硫酸长春新碱脂质体(例如，marqibo)、酒石酸长春瑞滨(例如，navelbine)、维莫德吉(例如，erivedge)，伏立诺他(例如，zolinza)、xelli、xelox、阿柏西普(例如，zaltrap)，或唑来膦酸(例如，zometa)。在某些实施方案中，另外的药剂是enmd‑2076、pci‑32765、ac220、乳酸多维替尼(例如，tki258、chir‑258)、bibw2992(例如，tovoktmtm)、sgx523、pf‑04217903、pf‑02341066、pf‑299804、bms‑777607、abt‑869、mp470、bibf1120(例如，)、ap24534、jnj‑26483327、mgcd265、dcc‑2036、bms‑690154、cep‑11981、替沃扎尼(例如，av‑951)、osi‑930、mm‑121、xl‑184、xl‑647和/或xl228)、蛋白酶体抑制剂(例如，硼替佐米(例如，velcade))、mtor抑制剂(例如，雷帕霉素、替西罗莫司(例如，cci‑779)、依维莫司(例如，rad‑001)、ridaforolimus、ap23573(例如，ariad)、azd8055、bez235、bgt226、xl765、pf‑4691502、gdc0980、sf1126和osi‑027)、奥利默森、吉西他滨、胭脂红霉素、亚叶酸钙、培美曲塞、环磷酰胺、达卡巴嗪、普鲁卡因、泼尼松龙、地塞米松、喜树碱、褶菌霉素、天冬酰胺酶、氨基蝶呤、甲氧蝶呤、波菲尔霉素、美法仑、亮丙啶、亮丙啶、苯丁酸氮芥、曲贝替丁、甲基苄肼、双氯芬酸、胭脂红霉素、氨基蝶呤和六甲基三聚氰胺或其组合。在某些实施方案中，另外的药剂是细胞毒性化疗剂(例如细胞毒性化疗剂(例如吉西他滨、阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、长春新碱、l‑天冬酰胺酶、环磷酰胺或依托泊苷))。在某些实施方案中，另外的药剂是表观遗传修饰剂，例如氮杂胞苷或溴化胞苷。在某些实施方案中，另外的药剂是鲁索替尼、bbt594、chz868、cyt387或bms911543.在某些实施方案中，另外的药剂是酪氨酸激酶的抑制剂。在一些实施方案中，另外的药剂是拓扑异构酶抑制剂、mcl1抑制剂、bcl‑2抑制剂、bcl‑xl抑制剂、brd4抑制剂、brca1抑制剂、brca2抑制剂、her1抑制剂、her2抑制剂、cdk9抑制剂、jumonji组蛋白去甲基酶抑制剂或dna损伤诱导剂。在一些实施方案中，另外的药剂是依托泊苷、奥巴克拉、纳维克拉、jq1、4‑(((5'‑氯‑2'‑(((1r,4r)‑4‑(((r)‑1‑甲氧基丙‑2‑基)氨基)环己基)氨基)‑[2,4'‑联吡啶]‑6‑基)氨基)甲基)四氢‑2h‑吡喃‑4‑甲腈、jib04或顺铂。在某些实施方案中，另外的药剂是激酶的结合物或抑制剂(例如，cdk)。在某些实施方案中，另外的药剂是抗体或其片段(例如，单克隆抗体)。在某些实施方案中，另外的药剂是酪氨酸激酶抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂选自表观遗传或转录调节剂(例如，dna甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂(hdac抑制剂)、赖氨酸甲基转移酶抑制剂)、抗有丝分裂药物(例如，紫杉烷和长春花生物碱)、激素受体调节剂(例如，雌激素受体调节剂和雄激素受体调节剂)、细胞信号通路抑制剂(例如，酪氨酸蛋白激酶抑制剂)、蛋白质稳定性调节剂(例如，蛋白酶体抑制剂)、hsp90抑制剂、糖皮质激素、全反式维甲酸和其他促进分化的药物。在某些实施方案中，另外的药剂是糖皮质激素(例如，皮质醇、可的松、强的松、甲基强的松龙、地塞米松、倍他米松、曲安奈德、醋酸氟氢化可的松或醋酸脱氧皮质酮)。在某些实施方案中，附加治疗是免疫疗法(例如，免疫治疗性单克隆抗体)。在某些实施方案中，另外的药剂是免疫调节剂。在某些实施方案中，另外的药剂是免疫检查点抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂是程序性细胞死亡1蛋白(pd‑1)抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂是程序性细胞死亡1蛋白配体1(pd‑l1)抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂是细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ctla‑4)抑制剂。在某些实施方案中，另外的药剂是t细胞免疫球蛋白结构域和粘蛋白结构域3(tim3)抑制剂、淋巴细胞活化基因‑3(lag3)抑制剂、含v‑set结构域的t细胞活化抑制剂1(vtcn1或b7‑h4)抑制剂、分化簇276(cd276或b7‑h3)抑制剂、b和t淋巴细胞衰减器(btla)抑制剂、半乳糖凝集素‑9(gal9)抑制剂、检查点激酶1(chk1)抑制剂、腺苷a2a受体(a2ar)抑制剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(ido)抑制剂、杀伤细胞免疫球蛋白样受体(kir)抑制剂或t细胞活化的v结构域ig抑制剂(vista)抑制剂。在某些实施方案中，pd‑1抑制剂是纳武单抗、匹迪利单抗、培布罗利单抗、medi‑0680、regn2810或amp‑224.在某些实施方案中，pd‑l1抑制剂是阿替唑单抗、杜伐单抗、bms‑936559、阿维单抗或ca‑170。在某些实施方案中，ctla‑4抑制剂是伊匹单抗或曲美木单抗。在某些实施方案中，另外的药剂是芳香酶抑制剂。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与抗癌疗法联合施用，所述抗癌疗法包括但不限于外科手术、放射疗法、移植(例如，干细胞移植、骨髓移植)、免疫疗法和化疗。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与免疫疗法和/或化疗联合施用。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与免疫疗法联合施用。在某些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物可以与化疗联合施用。[0322]本公开还包括试剂盒(例如，医药包)。所提供的试剂盒可包含本文所述的药物组合物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包装，或其他合适的容器)。在一些实施方案中，所提供的试剂盒可以任选地进一步包括第二容器，该第二容器包含用于稀释或悬浮本文所述的药物组合物或化合物的药物赋形剂。在一些实施方案中，在第一容器和第二容器中提供的本文所述的药物组合物或化合物被组合以形成一种单位剂型。[0323]因此，一方面，提供了包括第一容器的试剂盒，所述第一容器包含本文所述的化合物或药物组合物。在某些实施方案中，试剂盒可用于治疗疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，试剂盒可用于预防疾病(例如，增殖性疾病)。[0324]在某些实施方案中，本文所述的试剂盒还包括使用试剂盒中所含化合物或药物组合物的说明。本文所述的试剂盒还可包括监管机构(如美国美国食品药品监督管理局(fda))要求的信息。在某些实施方案中，试剂盒中包含的信息是处方信息。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供用于治疗有需要的受试者的疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供用于在有需要的受试者中预防疾病(例如，增殖性疾病)。在某些实施方案中，试剂盒和说明书提供了在受试者、生物样品、组织或细胞中诱导靶蛋白dot1l降解的方法。本文所述的试剂盒可包括作为单独组合物的本文所述的一种或多种另外的药剂。[0325]治疗方法和用途[0326]本文所述的化合物能够结合(例如，不可逆地结合)泛素受体rpn13和靶蛋白dot1l，并诱导靶蛋白dot1l的降解。因此，本公开还提供了诱导受试者、生物样品、组织或细胞中靶蛋白dot1l降解的方法。本公开进一步提供了在有需要的受试者中治疗疾病(如增殖性疾病)的方法。[0327]在某些实施方案中，本技术提供了结合泛素受体rpn13并促进靶蛋白dot1l降解的方法。另一方面，本公开提供了在有需要的受试者中诱导靶蛋白dot1l降解的方法，该方法包括给受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物。另一方面，本发明提供了诱导生物样品、组织或细胞中靶蛋白dot1l降解的方法，该方法包括将生物样品、组织或细胞与有效量的本文所述的化合物或药物组合物接触。[0328]在某些实施方案中，本技术提供了结合泛素受体rpn13和靶蛋白dot1l并诱导靶蛋白dot1l降解的方法。在某些实施方案中，靶蛋白dot1l的结合物具有下式：[0329][0330]使用结合泛素受体rpn13和靶蛋白dot1l的双官能化合物提供了治疗与dot1l相关的疾病(例如，增殖性疾病)的策略，作为研究细胞中dot1l作用的研究工具，或作为研究dot1l相关疾病(例如，增生性疾病)的研究工具。[0331]本发明还提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前体药物或其组合物，用于在有需要的受试者中治疗疾病，例如增殖性疾病。[0332]本公开还提供了式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物在制备用于在有需要的受试者中治疗疾病(例如增殖性疾病)的药物中的用途。[0333]在某些实施方案中，本公开的方法包括给受试者施用有效量的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。在一些实施方案中，有效量是治疗有效量。在一些实施方案中，有效量是预防有效量。[0334]在某些实施方案中，被治疗的受试者是动物。这种动物可以是任何性别，也可以处于任何发育阶段。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，被治疗的受试者是人。在某些实施方案中，受试者是家养动物，例如狗、猫、牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，例如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜，例如牛、猪、马、羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是动物园动物。在另一个实施方案中，受试者是研究动物，例如啮齿动物(例如，小鼠、大鼠)、狗、猪或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，动物是基因工程动物。在某些实施方案中，动物是转基因动物。[0335]本文所述的某些方法可包括与本文所述的化合物联合施用一种或多种另外的药剂。另外的药剂可以与式(i)的化合物同时施用，或与式(i)的化合物在不同时间施用。例如，式(i)的化合物和任何另外的药剂可以在相同的给药方案或不同的给药方案中。全部或部分剂量的式(i)的化合物可以在全部或部分剂量的另外的药剂之前、在全部或部分剂量的另外的药剂之后、在另外的药剂的给药方案内、或其组合施用。对于不同的另外的药剂，式(i)化合物和另外的药剂的施用时间可以不同。[0336]在某些实施方案中，所述另外的药剂包括用于在有需要的受试者中治疗疾病(如增殖性疾病)的药剂。在某些实施方案中，另外的药剂可用于增殖性疾病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于炎性疾病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于增殖性疾病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于多发性骨髓瘤的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于白血病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于急性髓细胞性白血病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于混合谱系白血病(mll)重排急性髓细胞白血病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于核磷蛋白(npm1)基因突变的急性髓细胞白血病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于dnmt3a基因突变的急性髓细胞白血病的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于淋巴瘤的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于非霍奇金淋巴瘤的治疗。在某些实施方案中，另外的药剂可用于对蛋白酶体抑制剂有抗性的癌症(例如，抗硼替佐米)的治疗。[0337]另一方面，本发明提供了诱导dot1l降解的方法，该方法包括给受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或其组合物。[0338]另一方面，本发明提供了结合泛素受体rpn13并促进dot1l降解和/或泛素化的方法，该方法包括给受试者施用式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药或组合物。在某些实施方案中，提供了治疗对标准癌症治疗有抗性的癌症的方法。在某些实施方案中，提供了治疗对蛋白酶体抑制剂有抗性的癌症的方法。[0339]另一方面，本发明提供了本文所述的药物组合物，用于结合泛素受体rpn13和dot1l并促进dot1l的降解；在受试者、生物样品、组织或细胞中诱导dot1l的泛素化；和治疗和/或预防增生性疾病。[0340]实施例[0341]为了更全面地理解本公开，阐述了以下实施例。本技术中描述的合成和生物实施例是为了说明本文提供的化合物、药物组合物和方法，不应以任何方式解释为限制其范围。[0342]化合物(例如，本文提供的式(i)的化合物)可以使用以下通用方法和程序或本领域已知的方法从容易获得的原料制备。应当理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则也可以使用其他工艺条件。最佳反应条件可随所用的特定反应物或溶剂而变化，但这些条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。[0343]实施例1示例性化合物与dot1l的生物测定。[0344]进行了一项生化分析，以确定能够破坏rpn13与多泛素化结合的靶抑制剂。根据靶标抑制剂的浓度、化合物ra190的浓度，并考虑到α信号，对该分析进行了优化。生化分析的条件是本领域普通技术人员公认的。参见图9a‑9c。[0345]ddot1l‑6在molm13pa细胞系中的降解[0346]用0μm、0.3μm、1μm、3.3μm和10μm的ddot1l‑6处理molm13pa(急性髓系白血病)细胞24小时、48小时和72小时。将细胞裂解物加载到sds‑page上，然后用dot1l(d4o2t)、肌动蛋白和h3k79me2进行免疫印迹。抗体d402t用于确认dot1l蛋白水平。蛋白质印迹显示ddot1l‑6抑制急性髓系白血病细胞(molm13pa)。(见图11a)。这些细胞显示dot1l降解。(见图11a)。[0347]ddot1l‑7在molm13pa细胞系中的降解[0348]用0μm、0.3μm、1μm、3.3μm和10μm的ddot1l‑7处理molm13pa(急性髓系白血病)细胞24小时、48小时和72小时。将细胞裂解物加载到sds‑page上，然后用dot1l(d4o2t)、肌动蛋白和h3k79me2进行免疫印迹。蛋白质印迹显示ddot1l‑7抑制急性髓系白血病细胞(molm13pa)。(见图11b)。这些细胞显示dot1l降解。(见图11b)。[0349]在示例性的基于沙利度胺的dot1l降解物化合物存在下的相对细胞生长[0350]用示例性的基于沙利度胺的dot1l降解化合物dot1l‑6、dot1l‑7、dot1l‑8和ra190以0至10m之间的不同浓度处理molm13pa(急性髓细胞性白血病)、molm13re(急性髓细胞性白血病)和hl60(人白血病)细胞。10天后，测量molm13pa、molm13re和hl60细胞的相对细胞生长，以分析细胞活性。结果显示，用示例性的dot1l降解物化合物处理的molm13白血病细胞和hl60(人白血病)细胞的细胞生长(基于细胞计数)减少，示例性的dot1l降解物化合物的浓度增加(见图12a‑12d)。[0351]等同物和范围[0352]在权利要求书中，冠词如“一”、“一个”和“该”可以表示一个或多于一个，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。如果一个、多于一个或所有的组成员存在于给定的产品或过程中，或在给定的产品或过程中使用，或以其他方式与给定的产品或过程相关，则包括组的一个或多个成员之间的“或”的权利要求或描述被认为是满足的，除非有相反的指示或从上下文中明显看出。本公开包括这样的实施方案，其中该组中恰好有一个成员存在于给定的产品或过程中、被使用于给定的产品或过程中或者与给定的产品或过程相关。本公开包括其中多于一个或所有组成员存在于给定产品或过程中、在给定产品或过程中使用或以其他方式与给定产品或过程相关的实施方案。[0353]此外，本公开包括所有变型、组合和置换，其中来自一个或多个所列权利要求的一个或多个限制、元素、条款和描述性术语被引入另一个权利要求。例如，依赖于另一个权利要求的任何权利要求可以被修改为包括在依赖于相同基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一个或多个限制。其中元素被呈现为列表，例如，在马库什组格式中，还公开了元素的每个子组，并且可以从组中移除任何元素。应当理解，一般来说，当本公开或本文描述的方面被称为包括特定的元件和/或特征时，本文描述的某些实施方案或本文描述的方面由这些元件和/或特征组成或基本上由这些元件和/或特征组成。为了简单起见，这些实施方案没有在本文中具体阐述。还应注意的是，术语“包括”和“包含”是开放式的，并且允许包括附加的元件或步骤。在给出范围的地方，包括端点。此外，除非另有说明或从上下文和本领域普通技术人员的理解中显而易见，否则表示为范围的值可以在这里描述的不同实施方案中的所述范围内呈现任何特定的值或子范围，直到范围下限的十分之一单位，除非上下文另有明确规定。[0354]本技术涉及各种已发布的专利、已公布的专利申请、期刊文章和其他出版物，所有这些都通过引用并入本文。如果任何引用的参考文献与本说明之间存在冲突，应以本说明为准。此外，落入现有技术中的本公开的任何特定实施方案可以明确地从任何一个或多个权利要求中排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使本文没有明确阐述排除，它们也可以被排除。本文描述的任何特定实施方案可以出于任何原因从任何权利要求中排除，无论是否与现有技术的存在相关。[0355]本领域技术人员将认识到或能够仅使用常规实验来确定本文描述的具体实施方案的许多等同物。本文描述的本实施方案的范围并不局限于以上描述，而是如所附权利要求中阐述的那样。本领域的普通技术人员将理解，在不脱离如以下权利要求所限定的本公开的精神或范围的情况下，可以对本描述进行各种改变和修改。当前第1页12当前第1页12