技术特征：
1.一种结合蛋白，包含第一结合结构域及第二结合结构域，其中所述第一结合结构域特异性结合且抑制pd-1或pd-l1的活化，并且其中所述第二结合结构域特异性结合且抑制il-β或il-1r的活性。2.如权利要求1所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域及所述第二结合结构域包含免疫球蛋白结合结构域。3.如权利要求2所述的结合蛋白，其中所述免疫球蛋白结合结构域是人免疫球蛋白结合结构域。4.如前述权利要求中任一项所述的结合蛋白，其中所述结合蛋白包含第三结合结构域及第四结合结构域，所述第三结合结构域特异性结合且抑制pd-1或pd-l1的活化，所述第四结合结构域特异性结合且抑制il-β或il-1r的活性。5.如权利要求4所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域与所述第三结合结构域包含相同cdr区，且其中所述第二结合结构域与所述第四结合结构域包含相同cdr区。6.如前述权利要求中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含：a)seq id no：1的重链cdr1；(b)seq id no：2的重链cdr2；(c)seq id no：3的重链cdr3；(d)seq id no：4的轻链cdr1；(e)seq id no：5的轻链cdr2；以及(f)seq id no：6的轻链cdr3。7.如权利要求1至5中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含：a)seq id no：7的重链cdr1；(b)seq id no：8的重链cdr2；(c)seq id no：9的重链cdr3；(d)seq id no：10的轻链cdr1；(e)seq id no：11的轻链cdr2；以及(f)seq id no：12的轻链cdr3。8.如权利要求1至5中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含：a)seq id no：13的重链cdr1；(b)seq id no：14的重链cdr2；(c)seq id no：15的重链cdr3；(d)seq id no：16的轻链cdr1；(e)seq id no：17的轻链cdr2；以及(f)seq id no：18的轻链cdr3。9.如权利要求1至5中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含(a)seq id no：19的重链cdr1；(b)seq id no：20的重链cdr2；(c)seq id no：21的重链cdr3；(d)seq id no：22的轻链cdr1；(e)seq id no：23的轻链cdr2；以及(f)seq id no：24的轻链cdr3。10.如权利要求1至5中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含(a)seq id no：25的重链cdr1；(b)seq id no：26的重链cdr2；(c)seq id no：27的重链cdr3；(d)seq id no：28的轻链cdr1；(e)seq id no：29的轻链cdr2；以及(f)seq id no：30的轻链cdr3。11.如权利要求1至5中任一项所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含(a)seq id no：31的重链cdr1；(b)seq id no：32的重链cdr2；(c)seq id no：33的重链cdr3；(d)seq id no：34的轻链cdr1；(e)seq id no：35的轻链cdr2；以及(f)seq id no：36的轻链cdr3。12.如权利要求6所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：37的重链可变区及seq id no：38的轻链可变区。13.如权利要求7所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：39的重链可变区及seq id no：40的轻链可变区。14.如权利要求8所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：41的重链可变区及seq id no：42的轻链可变区。15.如权利要求9所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：43的重链可变区及seq id no：44的轻链可变区。16.如权利要求10所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：45的重
链可变区及seq id no：46的轻链可变区。17.如权利要求11所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：47的重链可变区及seq id no：48的轻链可变区。18.如前述权利要求中任一项所述的结合蛋白，其中所述第二结合结构域包含(a)seq id no：49的重链cdr1；(b)seq id no：50的重链cdr2；(c)seq id no：51的重链cdr3；(d)seq id no：52的轻链cdr1；(e)seq id no：53的轻链cdr2；及(f)seq id no：54的轻链cdr3。19.如权利要求18所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：55的重链可变区及seq id no：56的轻链可变区。20.如权利要求1至17中任一项所述的结合蛋白，其中所述第二结合结构域包含(a)seq id no：62的重链cdr1(b)seq id no：63的重链cdr2；(c)seq id no：64的重链cdr3；(d)seq id no：65的轻链cdr1；(e)seq id no：66的轻链cdr2；及(f)seq id no：67的轻链cdr3。21.如权利要求21所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域包含seq id no：68的重链可变区及seq id no：69的轻链可变区。22.如权利要求1所述的结合蛋白，其中所述第一结合结构域是特异性结合且抑制pd-1或pd-l1活化的抗体结合结构域，并且其中所述第二结合结构域包含白介素-1受体1型(il-1r1)或白介素-1受体2型(il-1r2)的白介素-1β结合结构域。23.如权利要求22所述的结合蛋白，包含：第一蛋白链及第二蛋白链，所述第一蛋白链包含(a)il-1r1的白介素-1β-结合结构域，(b)结合且抑制pd-1或pd-l1的免疫球蛋白的vh结构域及(c)免疫球蛋白fc结构域，其中(a)连接于(b)，(b)连接于(c)；以及所述第二蛋白链包含结合且抑制pd-1或pd-l1的所述免疫球蛋白的vl结构域。24.如权利要求22所述的结合蛋白，包含：第一蛋白链及第二蛋白链，所述第一蛋白链包含(a)结合且抑制pd-1或pd-l1的免疫球蛋白的vh结构域，(b)il-1r1的白介素-1β-结合结构域及(c)免疫球蛋白fc结构域，其中(a)连接于(b)，(b)连接于(c)；以及所述第二蛋白链包含结合且抑制pd-1或pd-l1的所述免疫球蛋白的vl结构域。25.如权利要求22所述的结合蛋白，包含2条相同的蛋白链，其中每个蛋白链包含(a)il-1r1的白介素-1β-结合结构域，(b)免疫球蛋白fc结构域及(c)结合且抑制pd-1或pd-l1的活化的scfv结构域，其中(a)连接于(b)，(b)连接于(c)。26.如权利要求22所述的结合蛋白，包含：第一蛋白链及第二蛋白链，所述第一蛋白链包含(a)il-1r1的白介素-1β-结合结构域，(b)结合且抑制pd-1或pd-l1的免疫球蛋白的vl结构域及cl结构域，以及(c)免疫球蛋白fc结构域，其中(a)连接于(b)，(b)连接于(c)；以及所述第二蛋白链包含结合且抑制pd-1或pd-l1的所述免疫球蛋白的vh结构域及ch1结构域。27.如权利要求22所述的结合蛋白，包含：第一蛋白链及第二蛋白链，所述第一蛋白链包含(a)结合且抑制pd-1或pd-l1的免疫球蛋白的v1结构域及cl结构域，(b)il-1r1的白介素-1β-结合结构域及(c)免疫球蛋白fc结构域，其中(a)连接于(b)，(b)连接于(c)；以及所述第二蛋白链包含结合且抑制pd-1或pd-l1的所述免疫球蛋白的vh结构域及ch1结构域。28.如权利要求22至27中任一项所述的结合蛋白，其中il-1r1的所述白介素-1β结合结构域还包含il-1r辅助蛋白。29.一种如权利要求1至28中任一项所述的结合蛋白的制备方法，包括以下步骤：a)用包含编码所述第一结合结构域及所述第二结合结构域的核酸分子的载体转化宿主细胞；b)
在允许所述结合蛋白合成的条件下培养所述宿主细胞；以及c)从所述培养物中回收所述结合蛋白。30.一种宿主细胞，包含载体，所述载体包含编码如权利要求1至28中任一项所述的所述第一结合结构域及所述第二结合结构域的核酸分子。31.一种药物组合物，包含如权利要求1至28中任一项所述的结合蛋白以及药学上可接受的赋形剂。32.一种治疗受试者中癌症的方法，包括对有此需要的受试者施用如权利要求1至28中任一项所述的结合蛋白或如权利要求31所述的组合物。33.如权利要求32所述的方法，还包括向所述受试者施用抗肿瘤剂。34.一种双特异性结合蛋白，包含第一蛋白链、第二蛋白链及第三蛋白链，其中所述第一蛋白链包含重链，所述重链包含vh结构域、ch1结构域、ch2结构域及ch3结构域，并且在所述ch2结构域、所述ch3结构域中的溶剂暴露环或在所述ch2结构域与所述ch3结构域的界面还包含第一fab结构域(fab1)；其中所述第二链包含第二fab结构域及其中所述第三链包含第三fab结构域；其中所述第二链fab结构域与所述第一蛋白链的vh结构域及ch1结构域结合以形成第一结合结构域，以及其中所述第三链fab结构域在所述第一蛋白中的溶剂暴露环与所述第一fab结构域结合以形成第二结合结构域。35.如权利要求34所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含来自所述ch2结构域的氨基酸序列。36.如权利要求35所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含氨基酸序列isrtp(seq id no：57)。37.如权利要求34所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含来自所述ch3结构域的氨基酸序列。38.如权利要求37所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含氨基酸序列sng。39.如权利要求34所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含来自所述ch2结构域与所述ch3结构域的所述界面的氨基酸序列。40.如权利要求39所述的蛋白，其中所述溶剂暴露环包含氨基酸序列akgqp(seq id no：58)。41.如权利要求34所述的蛋白，其中所述ch1结构域经由抗体铰链区连接至所述ch2结构域。42.如权利要求34至41中任一项所述的蛋白，其中所述ch2结构域及所述ch3结构域包含选自以下的fc区：来自igg1、igg2、igg3、igg4、iga、igm、ige及igd的fc区。43.如权利要求34至41中任一项所述的蛋白，其中所述第一蛋白链还包含第一肽接头，所述第一肽接头位于所述第一fab结构域的第一末端与所述ch2结构域、所述ch3结构域或所述ch2与所述ch3结构域的界面之间。44.如权利要求43所述的蛋白，还包含第二肽接头，所述第二肽接头位于所述第一fab结构域的第二末端与所述ch2结构域、所述ch3结构域或所述ch2结构域与所述ch3结构域的
界面之间。45.如权利要求43或44所述的蛋白，其中所述第一肽接头及所述第二肽接头独立地选自：(g4s)2(seq id no：59)、(g4s)3(seq id no：60)及(g4s)4(seq id no：61)。46.如权利要求34至45中任一项所述的蛋白，其中所述第一蛋白链从n末端到c末端包含下列多肽结构域：vh1-ch1-铰链-ch2(n-末端)-fab1-ch2(c-末端)-ch3。47.如权利要求34至45中任一项所述的蛋白，其中所述第一蛋白链从n末端到c末端包含下列多肽结构域：vh1-ch1-铰链-ch2-ch3(n-末端)-fab1-ch3(c-末端)。48.如权利要求34至45中任一项所述的蛋白，其中所述第一蛋白链从n末端到c末端包含下列多肽结构域：vh1-ch1-ch2-fab1-ch3。49.如权利要求34至48中任一项所述的双特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域特异性结合pd-1或pd-l1，并且所述第二结合结构域特异性结合il-1β或il-1r。50.如权利要求34至48中任一项所述的双特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域特异性结合il-1β或il-1r，并且所述第二结合结构域特异性结合pd-1或pd-l1。51.如权利要求49所述的双特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域的cdr区选自：seq id no：1-6的cdr结构域、seq id no：7-12的cdr结构域、seq id no：13-18的cdr结构域、seq id no：19-24的cdr结构域、seq id no：25-30的cdr结构域以及seq id no：31-36的cdr结构域，其中所述第二结合结构域的cdr区是seq id no：49-54的cdr结构域。52.如权利要求50所述的双特异性结合蛋白，其中所述第一结合结构域的cdr区是seq id no：49-54的cdr结构域，并且其中所述第二结合结构域的cdr区选自：seq id no：1-6的cdr结构域、seq id no：7-12的cdr结构域、seq id no：13-18的cdr结构域、seq id no：19-24的cdr结构域、seq id no：25-30的cdr结构域以及seq id no：31-36的cdr结构域。53.一种药物组合物，包含权利要求34至52中任一项所述的结合蛋白及药学上可接受的载体。54.一种如权利要求34至52中任一项所述的结合蛋白的制备方法，包括下列步骤：a)用包含编码所述第一蛋白链、所述第二蛋白链及所述第三蛋白链的核酸分子的载体转化宿主细胞；b)在允许所述结合蛋白合成的条件下培养所述宿主细胞；以及c)从所述培养物中回收所述结合蛋白。55.一种宿主细胞，包含载体，所述载体包含编码如权利要求34至52中任一项所述的第一蛋白链、第二蛋白链及第三蛋白链的核酸分子。56.一种治疗受试者中癌症的方法，包括向有此需要的受试者施用如权利要求34至52中任一项所述的结合蛋白或如权利要求53所述的组合物。57.如权利要求56所述的方法，还包括向所述受试者施用抗肿瘤剂。58.如权利要求32或权利要求56所述的方法，其中所述癌症是肺癌。59.如权利要求58所述的方法，其中所述肺癌为小细胞肺癌。60.如权利要求59所述的方法，其中所述小细胞肺癌是复合型小细胞肺癌。61.如权利要求59所述的方法，其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
62.如权利要求61所述的方法，其中所述非小细胞肺癌选自：鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌、肺腺癌、肺多形性癌、肺类癌、唾液腺癌或未明确分类(nos，未特指)的癌症。63.如权利要求32或权利要求56所述的方法，其中所述癌症是复合型小细胞肺癌、肺外小细胞癌、局限在淋巴结中的肺外小细胞癌或前列腺的小细胞癌。64.如权利要求32或权利要求56所述的方法，其中所述癌症是微卫星不稳定性癌症。65.如权利要求32或权利要求56所述的方法，其中所述受试者先前已经接受过癌症免疫疗法的治疗或已经发现对所述疗法有抗性。66.如权利要求32或权利要求56所述的方法，其中所述受试者先前已经接受过癌症免疫疗法的治疗或已经发现对癌症免疫疗法是难治的。67.如权利要求65或66所述的方法，其中所述癌症免疫疗法是用至少一种免疫检查点抑制剂的治疗。68.如权利要求32或权利要求56所述的方法，还包括向所述受试者施用额外的抗肿瘤疗法。69.如权利要求68所述的方法，其中所述抗肿瘤疗法是化学疗法、免疫疗法、生物制剂或小分子疗法、疫苗接种或细胞疗法。70.一种预防或降低处于风险中的受试者的癌症风险的方法，包括向所述受试者施用有效量的如权利要求1至28或34至52中任一项所述的结合蛋白或如权利要求31或53所述的组合物。71.如权利要求70所述的方法，其中所述癌症是肺癌。72.如权利要求70所述的方法，其中所述受试者先前被诊断出患有癌症并且处于缓解状态。73.如权利要求72所述的方法，其中所述受试者先前接受过癌症治疗。74.如权利要求70所述的方法，其中所述受试者由于环境暴露、使用或接触烟草、基因突变或癌症的家族史而被认为处于患癌症的风险。75.一种核酸分子，所述核酸分子编码如权利要求1至28或34至52中任一项所述的结合蛋白的结合结构域。76.如权利要求32或56所述的方法，其中所述癌症选自：食道癌、胰腺癌、肝癌、结直肠癌、乳癌、和卵巢癌、或多发性骨髓瘤或癌前病状。
技术总结
提供结合IP-1β或IL-1R及检查点蛋白的双特异性结合蛋白，以及制备所述蛋白的方法。检查点蛋白可以是PD-1或PD-L1。结合蛋白可以具有包含人类Fab或scFv结构域的免疫球蛋白样结构。提供了新颖的双特异性抗体形式。提供了制备结合蛋白的方法以及包含所述蛋白的药物组合物。结合蛋白及药物组合物可用于治疗或预防疾病，例如癌症。例如癌症。例如癌症。
技术研发人员：J
受保护的技术使用者：IMMETAS治疗股份有限公司
技术研发日：2020.03.31
技术公布日：2022/2/28