用于制备4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-甲酸的替代方法与流程

用于制备4-苯基-5-烷氧基羰基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-甲酸的替代方法
技术领域
[0001]
本发明涉及一种用于制备式(ia)化合物，
[0002][0003]
特别地，式(i)化合物或其药用盐或非对映体的替代方法，
[0004][0005]
其中
[0006]
r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；
[0007]
r2为c
1-6
烷基；
[0008]
r3为-c
xh2x-；
[0009]
x为1、2、3、4、5、6或7；
[0010]
所述化合物或其药用盐或非对映体可用于预防和治疗患者的与乙型肝炎感染有关的病毒性疾病或由乙型肝炎感染引起的疾病。


背景技术：

[0011]
专利wo 2015/132276中公开了一种用于合成式(i)化合物的方法。然而，由于多种原因，该合成方法不适用于商业过程，所述原因包括(i)总产率低，(ii)起始材料昂贵，(iii)手性中间体和最终产物的立体化学分离和纯化繁琐，以及(iv)斯文(swern)氧化步骤缺乏稳健性。
[0012]
wo 2017/140750中公开了一种更有效的合成方法，该方法也可以应用于技术规模并允许更高的产物产率和立体化学纯度。
[0013]
本发明现在公开了用于制备式(ia)化合物并且特别是式(i)化合物的进一步改进的合成方法，该方法适合工业规模，其具有进一步减少的整个方法的步骤数，显著减少废弃物产生，因此与先前描述的方法相比，在总成本方面更有利。
[0014]
本发明的第一方面涉及一种用于制备式(x)化合物或其药用盐、对映体或非对映体的新型方法：
[0015][0016]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7。
[0017]
本发明的第二方面涉及一种用于制备式(xviii)化合物或其药用盐、对映体或非对映体的新型方法
[0018][0019]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基。
[0020]
式(x)和(xix)化合物是本文所述的式(i)的药物活性化合物的合成和制造中的关键中间体。
[0021]
本发明的第三方面涉及一种用于制备式(ia)化合物，
[0022][0023]
并且特别是式(i)化合物或其药用盐或非对映体的新型方法，
[0024][0025]
其中
[0026]
r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；
[0027]
r2为c
1-6
烷基；
[0028]
r3为-c
xh2x-；
[0029]
x为1、2、3、4、5、6或7。
具体实施方式
[0030]
定义
[0031]
如本文所用，术语“c
1-6
烷基”表示含有1至6个、特别地1至5个碳原子的饱和的、直链或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等。特别地，“c
1-6
烷基”基团为甲基或乙基。
[0032]
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘，特别是氟或氯。
[0033]
术语“非对映体”表示具有两个或更多个手性中心并且其分子并非彼此镜像的立体异构体。
[0034]
术语“药用盐”是指保留式i化合物的生物学有效性和特性并且由合适的无毒的有
机酸或无机酸或有机碱或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐包括例如衍生自无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸以及那些衍生自有机酸诸如对甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸等的盐。碱加成盐包括那些衍生自铵、钾、钠和季铵氢氧化物诸如氢氧化四甲基铵的盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性而将药物化合物化学修饰成盐是药物化学家众所周知的技术。例如，bastin r.j.等人在《有机工艺研究与发展》(organic process research&development)2000年第4期，第427-435页或ansel h.等人在以下文章中对此进行了描述：《药物剂型和药物递送系统(第六版)》(pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems,6th ed.(1995))第196和1456-1457页。
[0035]
缩写
[0036]
acn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0037]
api
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
活性药物成分
[0038]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
叔丁氧基羰基
[0039]
(r)-bnp acid
ꢀꢀꢀ
(r)-(-)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯
[0040]
cpme
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
环戊基甲醚
[0041]
dbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
[0042]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0043]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙胺
[0044]
eq
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
当量
[0045]
gaba
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
γ-氨基丁酸
[0046]
ipa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
异丙醇
[0047]
ipac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸异丙酯
[0048]
etoac或ea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0049]
mek
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-丁酮
[0050]
2-methf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2-甲基四氢呋喃
[0051]
mibk
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基异丁酮
[0052]
msa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲磺酸
[0053]
mtbe
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲基叔丁基醚
[0054]
nbs
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-溴琥珀酰胺
[0055]
nmm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-甲基吗啉
[0056]
tea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三乙胺
[0057]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0058]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0059]
tmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2,6,6-四甲基哌啶
[0060]
v/v
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
体积比
[0061]
v65
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2,2'-偶氮双-(2,4-二甲基戊腈)
[0062]
wt％
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
重量百分比
[0063]
本发明提供了用于制备方案1中概述的式(x)化合物和方案2中概述的式(xviii)和(i)化合物的方法。
[0064]
方案1
[0065][0066]
方案2
[0067][0068]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；酸(xv)为(r)-3,3
′‑
双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯、(s)-3,3
′‑
双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯、(r)-(
–
)-3,3
′‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯、(r)-(
–
)-vapol磷酸氢酯、(+)-csa或(s)-(+)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯、(r)-(-)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯。优选地，在步骤h)中起催化剂作用的式(xv)的酸为(r)-(
–
)-3,3
′‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯。
[0069]
合成包括以下步骤中的一个或多个步骤：
[0070]
步骤a)形成化合物(iii)，
[0071][0072]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；
[0073]
步骤b)通过化合物(iii)和化合物(iv)
[0074][0075]
的加成反应形成脲(v)
[0076][0077]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；
[0078]
步骤c)通过脲(v)的环化反应形成式(vi)的乙内酰脲，
[0079][0080]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；
[0081]
步骤d)通过式(vi)化合物的选择性还原形成式(viii)的脲，
[0082][0083]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；r为c
1-6
烷基；
[0084]
步骤e)和f)通过式(viii)化合物的水解形成式(ix)化合物，
[0085][0086]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；r为c
1-6
烷基；
[0087]
步骤g)通过式(ix)化合物的脱保护形成式(x)化合物，
[0088][0089]
其中r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7；
[0090]
步骤h)在酸(xv)的存在下，通过化合物(xi)、(xii)和(xiii)的反应形成式(xiv)化合物，
[0091][0092]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；
[0093]
步骤i)形成式(xvi)化合物，
[0094][0095]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；
[0096]
步骤j)形成式(xvii)化合物，
[0097][0098]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；x为卤素，优选为氯；
[0099]
步骤k)形成式(xviii)化合物，
[0100][0101]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；
[0102]
步骤l)通过式(xviii)化合物的溴化反应形成式(xix)化合物，
[0103][0104]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；
[0105]
步骤m)通过式(xix)化合物与式(x)化合物的取代反应形成式(i)化合物，
[0106][0107]
其中r1为苯基，其未被取代或被一个、两个或三个独立地选自卤素和c
1-6
烷基的取代基取代；r2为c
1-6
烷基；r3为-c
xh2x-；x为1、2、3、4、5、6或7。
[0108]
本发明的工艺步骤的详细描述如下：
[0109]
步骤a)形成化合物(iii)。
[0110]
在合适的碱的存在下，在合适的溶剂中，由化合物(ii)和合适的试剂，优选1,1
’‑
羰基二咪唑(cdi)形成化合物(iii)。通常在冷却条件下进行转化。
[0111]
合适的溶剂选自2-methf、thf、ipac、ea、dcm、dmf、甲苯和苯甲醚，特别地，该合适的溶剂是苯甲醚。
[0112]
合适的碱选自na2co3、naotpent、k2co3、na3po4、k3po4和三乙胺(tea)。优选地，该合适的碱是tea。反应速率控制在-20℃和40℃之间，特别地0℃和5℃之间的温度下。
[0113]
合适的试剂选自cdi、光气、双光气、二琥珀酰亚胺基碳酸酯和三光气，优选地，该试剂是cdi。cdi的量为式(ii)化合物的1.0至2.0当量，特别是1.1至1.5当量。
[0114]
wo 2017/140750公开了用于制备化合物x的替代合成途径，该途径在异氰酸酯中
间体的形成中使用光气试剂。光气试剂选自光气、双光气和三光气。本领域众所周知，所有这些光气试剂都是剧毒的。根据本发明的合成方法避免使用任何光气试剂，而是在步骤a)中使用例如cdi。
[0115]
步骤b)通过化合物(iii)和(iv)的加成反应形成脲(v)。
[0116]
在合适的有机溶剂中合成脲(v)。通常在温和加热条件下进行转化。
[0117]
缩合反应在合适的有机溶剂中进行，该有机溶剂选自2-methf、thf、ipac、ea、dmf、苯甲醚、甲苯和dcm。特别地，该溶剂是苯甲醚。
[0118]
在0℃和80℃之间，特别地0℃和60℃之间，更特别地30℃和50℃之间的温度下进行反应。
[0119]
在本合成中，步骤b)中使用而不是(如先前描述的合成(wo 2017/140750)中的)。钠化合物比先前描述的合成中使用的甲氧基化合物便宜得多。由于游离nh的存在，由游离酸制取酯较为繁琐(需要多个步骤)。因此，该钠盐要便宜得多。
[0120]
步骤c)通过脲(v)的环化反应形成式(vi)的乙内酰脲。
[0121]
式(vi)化合物通过脲(v)的环化在合适的酸的存在下在合适的有机溶剂中合成。通常在冷却条件下进行转化。
[0122]
合适的溶剂选自2-methf、ipac、ea、甲苯、dcm、苯甲醚和dmf。优选地，该溶剂是苯甲醚。
[0123]
合适的酸性脱水剂选自三氟化硼醚化物、磷酸、硫酸、氯磺酸、三氟乙酸、hbr、hcl、alcl3、ticl4、sncl4、zrcl4、tmsotf、特戊酰氯、氯甲酸异丁酯和草酰氯。优选地，该酸性脱水剂是草酰氯。在-20℃和20℃之间，特别地-5℃和5℃之间的温度下进行反应。
[0124]
步骤d)通过式(vi)化合物的选择性还原形成式(viii)的脲。
[0125]
在合适的催化路易斯酸和合适的还原剂的存在下，在合适的溶剂中合成式(viii)化合物。在冷却条件下进行转化。
[0126]
合适的溶剂选自thf、2-methf和环戊基甲醚，特别地，该溶剂是thf或2-methf或苯甲醚。
[0127]
合适的还原剂选自氢化铝锂、二氢-双-(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠、硼烷二甲硫醚、苯硅烷、硼烷、硼烷二甲硫醚络合物和硼烷四氢呋喃络合物，特别地，该还原剂为硼烷四氢呋喃络合物。硼烷四氢呋喃络合物的量为式(vi)化合物的1.6-5.0当量，特别地，1.6-2.0当量。
[0128]
催化路易斯酸选自incl3、ycl3、zncl2、zn(oac)2、tmscl、ticl4、zrcl4、alcl3、bf3·
thf、和bf3·
et2o，特别地，该路易斯酸是bf3·
et2o。bf3·
et2o的量为式(vi)化合物的0.05-1.1当量，特别地，0.2当量。
[0129]
在-40℃和40℃之间，特别地10℃和15℃之间的反应温度下进行反应。
[0130]
通常4-5当量的硼烷四氢呋喃络合物可以得到100％转化率，但与其他羰基基团相比，还原选择性较差。使用催化量的bf3·
et2o，不仅选择性提高，而且硼烷四氢呋喃络合物的量从4-5当量减少到1.6-2.0当量。
[0131]
步骤e)和f)通过式(viii)化合物的水解形成式(ix)化合物。
[0132]
式(ix)化合物在合适的碱的存在下在合适的溶剂中合成，然后进行后处理程序。
[0133]
合适的溶剂选自thf、methf、tbme、甲苯、苯甲醚、异丙醇、甲醇和乙醇以及它们与水的混合物。特别地，该溶剂是水和苯甲醚的混合物。
[0134]
用于水解的合适的碱选自lioh、liooh、naotms、kotms、kotbu、naoh和koh。特别地，该碱是naoh水溶液。
[0135]
在0℃和70℃之间，特别地40℃和60℃之间的温度下进行反应。
[0136]
通过包括相分离、酸化和所得游离酸的分离的后处理程序分离式(ix)化合物。
[0137]
在本发明的一个实施例中，步骤a)至f)将在单个反应容器中进行，即所谓的一锅合成法。这绕过了根据步骤a)至f)形成的中间体的若干纯化程序，从而最大限度地减少了化学废弃物、节省了时间并简化了化学过程的其他方面，如降低能量消耗和设备使用。
[0138]
步骤g)通过式(ix)化合物的脱保护形成式(x)化合物。
[0139]
式(x)化合物在合适的酸的存在下在合适的溶剂中合成。
[0140]
合适的溶剂选自dcm、甲苯、二噁烷、etoac、ipac、ipa、1-丙醇、丙酮、mibk和mibk与丙酮的混合溶剂。特别地，该溶剂是mibk。
[0141]
合适的酸选自tfa、磷酸、msa、硫酸、hbr和hcl。特别地，该酸是tfa或hcl，并且更特别地，该酸是hcl。
[0142]
控制酸的添加速率，同时将反应温度维持在0℃和60℃之间，特别地，20℃和30℃之间，同时可以控制气体释放。
[0143]
酸的量为式(ix)化合物的3-10当量，特别地，3-4当量。
[0144]
在适当的时间，通常为0.5-2小时后，通过hplc监测反应完成。从反应混合物中分离出固体形式的式(x)化合物。式(x)化合物在反应混合物中沉淀并通过过滤和随后的一个或多个洗涤步骤分离，该一个或多个洗涤步骤使用在其中已进行了该反应的溶剂。
[0145]
本发明的一个方面涉及一种用于制备式(x)化合物的合成方法，所述方法包括步骤a)至g)中的至少一个。
[0146]
步骤h)在酸(xv)的存在下，通过化合物(xi)、(xii)和(xiii)的反应形成式(xiv)化合物。
[0147]
式(xiv)化合物在合适的催化剂的存在下在合适的溶剂中合成。转化通常在dean-stark水去除条件(减压)下进行。
[0148]
合适的溶剂选自甲醇、乙醇、ipa、叔丁醇、2,2,2-三氟乙醇、苯、二甲苯、苯甲醚、氯苯和甲苯，特别地，该溶剂是甲苯。
[0149]
对映选择性比吉内利(biginelli)反应中使用的合适的有机酸催化剂选自(s)-(+)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯、(r)-(-)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯、d-(+)-dtta、l-dtta、l-酒石酸、d-dbta、(+)-csa、(s)-(+)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯和(r)-(-)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯、(r)-3,3
′‑
双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯、(s)-3,3
′‑
双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1
′‑
联萘-2,2
′‑
二基磷酸氢酯、(r)-(
–
)-vapol磷酸氢酯，特别地，该有机酸是(r)-(-)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯。
[0150]
wo 2017/140750公开了用于制备化合物(xix)的替代合成途径，其中在式(xvi)化
合物的对映体盐的形成和重结晶中，优选使用(s)-(+)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯或(r)-(-)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯。在本发明的一个实施例中，步骤h)中使用(s)-(+)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯或(r)-(-)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯，优选(r)-(-)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯，其中式(xiv)化合物是对映特异性形成的。与wo2017/140750的教导(其中等摩尔量的(s)-(+)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯或(r)-(-)-3,3
’‑
双(三苯甲硅烷基)-1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯是必须的)相反，根据本发明的工艺步骤h)中所需的相应的1,1
’‑
联萘-2,2
’‑
二基磷酸氢酯的量仅为0.01等摩尔。因此，利用根据本发明的合成路径，与本领域先前描述的方法相比，工艺废弃物和成本的显著减少是可能的。
[0151]
步骤i)形成式(xvi)化合物。
[0152]
式(xvi)化合物在合适的催化剂的存在下在合适的ph下使用合适的试剂在合适的溶剂中合成。
[0153]
合适的溶剂选自水与甲醇、乙醇、2,2,2-三氟乙醇、甲苯、acn、dmf、etoac或碳酸二甲酯中的两种的混合物，特别地，该溶剂是水、乙醇和acn的混合物。
[0154]
反应中使用的合适的试剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲酸、乙酸，特别地，该催化剂为碳酸氢钠。
[0155]
用于该反应的合适的ph值在5和12之间，特别地，ph值在7和10之间。
[0156]
反应中使用的合适试剂选自mcpba、tbuooh、脲过氧化氢络合物、过氧化二苯甲酰、单过硫酸氢钾(oxone)和过氧化氢水溶液，特别地，该试剂是过氧化氢水溶液。
[0157]
步骤j)形成式(xvii)化合物。
[0158]
在合适的溶剂中使用合适的试剂合成式(xvii)化合物。
[0159]
合适的溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、庚烷、acn、二氯甲烷，特别地，该溶剂是甲苯。
[0160]
合适的试剂选自草酰氯、pcl5、pocl3、socl2和mscl，特别地，该试剂是pocl3。
[0161]
步骤k)形成式(xviii)化合物。
[0162]
使用合适的催化剂和合适的试剂在合适的溶剂中合成式(xviii)化合物，并分离为合适的盐，优选hbr盐。
[0163]
合适的催化剂选自xantphos或dppf与钯(ii)-盐的络合物，特别地，该催化剂是xantphospdcl2。
[0164]
合适的试剂选自溴(噻唑-2-基)镁、噻唑-2-基硼酸和溴(噻唑-2-基)锌，特别地，该试剂是溴(噻唑-2-基)锌。
[0165]
合适的溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、thf、2-甲基四氢呋喃、acn、二氯甲烷，特别地，该溶剂是甲苯。
[0166]
步骤l)通过式(xviii)化合物的溴化反应形成式(xix)化合物。
[0167]
式(xviii)化合物在合适的溴化试剂存在下在合适的有机溶剂中在有或没有合适的添加剂的情况下合成。通常在加热条件下进行转化。
[0168]
合适的溴化试剂选自nbs、溴、吡啶三溴化物和1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲，特别地，该溴化试剂是nbs。在0℃和80℃之间，特别地35℃和40℃之间的温度下进行溴化反应。
[0169]
该反应通常在选自四氯化碳、1,2-二氯乙烷、acn、乙酸、氟苯、氯苯和dcm的有机溶剂中进行，特别地，该有机溶剂是dcm。
[0170]
本发明的另一方面涉及一种用于制备式(xix)化合物的合成方法，所述方法包括步骤h)至l)中的至少一个。
[0171]
wo 2017/140750公开了用于制备化合物(xix)的替代合成途径。然而，根据本发明的合成方法估计比在wo 2017/140750中公开的方法提供(i)》50％的废弃物减少，(ii)》20％的成本降低和(iii)短≥3个步骤的显著缩短的方法。
[0172]
步骤m)通过式(xix)化合物与式(x)化合物的取代反应形成式(i)化合物。
[0173]
式(i)化合物在合适的碱存在下在合适的有机溶剂中合成。
[0174]
合适的碱选自tmp、dipea、tea、三丙胺、n,n-二环己基甲胺、dbu、nmm、2,6-二甲基吡啶、1-甲基咪唑、1,2-二甲基咪唑、四甲基哌啶-4-醇、na2co3、k2co3、nahco3和三(2-羟乙基)胺；特别地，该碱是tmp或三(2-羟乙基)胺；并且更特别地，该碱是三(2-羟乙基)胺。
[0175]
碱的合适pka和亲核性与该步骤的产率和杂质形成直接相关。tmp和三(2-羟乙基)胺均可获得高选择性的良好产率，但当使用tmp作为碱时，可能会向最终api中引入与肼相关的杂质。
[0176]
合适的有机溶剂选自thf、ipac etoac、mtbe、氟苯、氯苯和dcm，特别地，该有机溶剂为dcm。
[0177]
通常在0℃和40℃之间的温度下，特别地，在10℃和25℃之间的温度下进行取代反应。
[0178]
需要通过酸碱后处理和重结晶的有效纯化程序来保证api的纯度。
[0179]
式(i)化合物的纯化程序包括：1)在合适的溶剂中用合适的酸和合适的碱进行酸碱后处理；以及2)在合适的有机溶剂中在有或没有合适的晶种的情况下进行的重结晶。
[0180]
用于纯化式(i)化合物的酸碱后处理中使用的酸选自hcl、hbr、h2so4、h3po4、msa、甲苯磺酸和樟脑磺酸，特别地，该酸是h3po4。h3po4水溶液的浓度选自15wt％至60wt％；特别地，h3po4水溶液的浓度为35wt％至40wt％。h3po4的量是必要的，并且经过精心设计以获得最大的api回收率和最少的杂质。
[0181]
用于纯化式(i)化合物的酸碱后处理中使用的碱选自naoh、koh、k2co3和na2co3，特别地，该碱是naoh。
[0182]
在用于纯化式(i)化合物的酸碱后处理中用于萃取杂质的合适的有机溶剂选自mtbe、ea、ipac、乙酸丁酯、甲苯和dcm；特别地，该有机溶剂是ea或dcm；更特别地，该溶剂是dcm。
[0183]
用于式(i)化合物的重结晶的合适的溶剂选自ipa、乙醇、etoac、ipac、乙酸丁酯、甲苯、mibk、丙酮和水的混合溶剂、ipa和水的混合溶剂、以及乙醇和水的混合溶剂；特别地，该溶剂是乙醇和水的混合溶剂。晶种量为式(i)化合物的0.1-5wt％，特别地，晶种量为1wt％。
[0184]
实例
[0185]
实例1
[0186]
c15050794-g的制备(实例1)：
[0187][0188]
根据以下方案制备标题化合物：
[0189][0190]
c15050794-g的生产分两批进行。对于c15050794-g17601，1243.4kg c15050794-g苯甲醚溶液获得自118.35kg c15050794-sm6和90.0kg c15050794-sm5，纯度为92.8％，含量(assay)为12.6％，对映体过量为96.6％，产率为87％。对于c15050794-g17602，从117.35kg c15050794-sm6和88.9kg c15050794-sm5获得1214.6kg c15050794-g苯甲醚溶液，纯度为93.3％，含量为12.2％，对映体过量为97.5％，产率为83％。详情汇总于下表中。
[0191]
用于c15050794-g17601的制备的原材料
[0192]
[0193][0194]
用于c15050794-g17602的制备的原材料
[0195]
[0196][0197]
用于c15050794-g的制备的plant结果
[0198][0199]
用于c15050794-g17601～g17602的制备的设备
[0200]
[0201][0202]
c15050794-g的详细工艺描述
[0203]
[0204]
[0205]
[0206][0207]
c15050794-g(实例1)：
[0208]
ms计算值c18 h29 n3 o6[m+na]+：406.2，实测值：406.4，1h nmr(300mhz,cdcl3)δppm 4.50(br s,1h),4.23-4.01(m,4h),3.96(dd,j＝4.7,11.2hz,1h),3.66(s,2h),3.01(dt,j＝3.8,12.8hz,1h),2.81-2.59(m,2h),1.55-1.42(m,9h),1.37-1.23(m,6h),1.21(s,6h)
[0209]
实例2
[0210]
c15050794-k的制备(实例2)：
[0211][0212]
根据以下方案制备标题化合物：
[0213]
[0214]
c15050794-k的生产分两批进行。对于c15050794-k17601，56.75kg(纯度：100.0％，含量：100.0％，对映体过量％：99.2％)和36.70kg(纯度：100.0％，含量：99.5％，对映体过量％：99.1％)的c15050794-k获得自1239.0kg的c15050794-g苯甲醚溶液(含量：12.60％)，产率为67％。对于c15050794-k17602，54.45kg(纯度：100.0％，含量：98.6％，对映体过量％：99.4％)和50.05kg(纯度：100.0％，含量：99.6％，对映体过量％：99.4％)的c15050794-k获得自1214.6kg的c15050794-g苯甲醚溶液(含量：12.20％)，产率为78％。详情汇总于下表中。
[0215]
用于c15050794-k17601的制备的原材料
[0216][0217]
用于c15050794-k17602的制备的原材料
[0218][0219]
[0220]
用于c15050794-k的制备的plant结果
[0221][0222]
用于c15050794-k17601～k17602的制备的设备
[0223][0224][0225]
c15050794-k的详细工艺描述
[0226]
[0227]
[0228]
[0229]
[0230]
[0231]
[0232]
[0233][0234]
c15050794-k(实例2)：
[0235]
hrms计算值c16 h27 n3 o5[m+h]+：341.1951，实测值：341.1976,1h nmr(600mhz,氯仿-d)δppm 3.90-4.36(m,2h),3.70-3.84(m,1h),3.53-3.63(m,1h),3.46-3.52(m,1h),3.29-3.43(m,2h),3.02(dd,j＝9.1,4.7hz,1h),2.36-2.92(m,3h),1.40-1.50(m,9h),1.15-1.30(m,6h)
[0236]
实例3
[0237]
c15050794-sm2的制备(实例3)：
[0238][0239]
根据以下方案制备标题化合物：
[0240][0241]
c15050794-sm2的生产以一批进行。对于c15050794-sm2 17601，157.25kg的c15050794-sm2获得自197.20kg的c15050794-k，纯度为99.9％，含量为92.1％，对映体过量为99.3％，产率为90％。详情汇总于下表中。
[0242]
用于c15050794-sm2 17601的制备的原材料
[0243]
[0244][0245]
用于c15050794-sm2 17601的制备的plant结果
[0246][0247]
用于c15050794-sm2 17601的制备的设备
[0248][0249]
c15050794-sm2 17601的详细工艺描述
[0250]
[0251]
[0252][0253]
c15050794-sm2(实例3)：
[0254]
1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 12.10-12.59(m,1h),9.32-9.78(m,2h),3.85-3.95(m,1h),3.75-3.76(m,1h),3.68-3.76(m,1h),3.41-3.47(m,1h),3.23-3.27(m,1h),3.15-3.18(m,1h),3.13-3.30(m,2h),3.13-3.17(m,1h),3.00-3.06(m,1h),2.69-2.79(m,1h),2.66-2.75(m,1h),1.08(d,j＝7.8hz,6h)；hrms计算值c11 h19 n3 o3[m+h]+：241.1426，实测值：241.1429
[0255]
实例4
[0256]
4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的制备(实例4)：
[0257][0258]
根据以下方案制备标题化合物：
[0259][0260]
在配置用于dean-stark水去除的反应器中，由硫脲(12.73g，167.2mmol，1.05当量)、3-氟-2-甲基-苯甲醛(22.0g，159.3mmol，1.00当量)、和乙酰乙酸乙酯(24.87g，191.1mmol，1.20当量)、(r)-(-)-3,3'-双(三苯甲硅烷基)-1,1'-联萘-2,2'-二基磷酸氢酯(1.38g，1.59mmol，0.01当量)和甲苯(76.1g)制备悬浮液。将该混合物在减压下在80℃夹层温度下搅拌，以实现温和回流和dean-stark去除在经15-18h的反应过程中产生的水。反应完成后，将悬浮液冷却至15℃并搅拌至少2h。过滤晶体，用预冷的甲苯(26g)洗涤并在减压下在50℃下干燥。分离的产率为40.6g(82％)，具有95％的对映纯度。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 10.30(m,1h),9.56(br d,j＝0.8hz,1h),7.23(m,1h),7.07(m,1h),7.02(dd,j＝8.1,0.9hz,1h),5.43(d,j＝3.2hz,1h),3.92(q,j＝7.1hz,2h),2.33(d,j＝1.6hz,3h),2.32(d,j＝0.5hz,3h),1.00(t,j＝7.1hz,3h)hrms计算值c15 h17 n2 o2 s[m+h]+：308.0995，实测值：308.1002
[0261]
实例5
[0262]
(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1h-嘧啶-5-甲酸乙酯的制备(实例5)：
[0263][0264]
根据以下方案制备标题化合物：
[0265][0266]
将悬浮在乙腈(59.9g)、乙醇(58.95g)、碳酸氢钠(32.79g，389.1mmol，4当量)和水(390g)中的(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-硫代-3,4-二氢-1h-嘧啶-5-甲酸乙酯(30g，97.3mmol，1.0当量)在室温下搅拌30分钟。将悬浮液冷却至5℃-10℃并经4h添加过氧化氢(3wt％水溶液，75.64g，778mmol，8当量)。在该添加速率下观察到最少的起泡。在5℃-10℃下搅拌所得悬浮液15-18h。反应完成后，添加水(150g)并将悬浮液温热至25℃并再搅拌5h。过滤晶体，用两份9:1v/v水/乙腈(共120ml)洗涤，并在50℃下在减压下干燥。分离的产率为25.8g(90.8％)，含量约92％。在起始材料中观察到的手性纯度得以保留。
[0267]
为了重结晶该物质，将粗固体(25.8g)溶解在methf(500ml)中，精过滤，然后在减压下部分浓缩(夹套温度30℃)至约300ml。经30分钟添加正庚烷(600ml)，并且将所得白色悬浮液冷却至10℃-15℃(内部温度)，过滤并干燥。总产率为21.4g(75.3％)，含量约100％。手性纯度不变。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 9.20(d,j＝1.3hz,1h),7.66(t,j＝2.3hz,1h),7.20(m,1h),6.98-7.06(m,2h),5.42(d,j＝2.6hz,1h),3.89(m,2h),2.30(d,j＝1.7hz,3h),2.29(d,j＝0.6hz,3h),0.99(t,j＝7.1hz,3h)；hrms计算值c15 h17 n2 o3[m+h]+：239.1296，实测值：293.1301
[0268]
实例6
[0269]
(4s)-2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯的制备(实例6)：
[0270][0271]
根据以下方案制备标题化合物：
[0272][0273]
将(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-氧代-3,4-二氢-1h-嘧啶-5-甲酸乙酯(20g，68.4mmol，1.0当量，含量最低92％)悬浮在甲苯(43.2g)和磷酰氯(34.47g，
205.3mmol，3.0当量)中。另外的甲苯(8.7g)用于冲洗加料漏斗。将白色悬浮液加热至100℃(内部温度)，并且约15分钟后获得黄色溶液，最终变成红色溶液。将反应搅拌24h，然后用甲苯(51.9g)稀释并冷却至0℃。在0℃下，经60min将该溶液添加至含有剧烈搅拌的甲苯(51.9g)和k2hpo4(5％w/w水溶液，60.0g)的混合物的第二容器中。将淬灭容器维持在低于15℃(内部温度)并且通过koh(48％w/w水溶液，230.3g)的可变速率共添加，将ph值维持在7.0-8.5的范围内。koh溶液的添加速率继续超过反应混合物的配量以维持ph范围(最终ph约为7.8)。将所得双相混合物温热至23℃(夹套温度)并搅拌1h。除去下部水层，并将有机层用k2hpo4(5％w/w水溶液，总计200g)洗涤两次。将有机溶液精过滤并用甲苯(17.3g)冲洗过滤器。将甲苯溶液在减压下蒸馏，同时维持25℃(夹套温度)，用新鲜甲苯替换直至不含水，并达到200ml的最终体积。直接使用该0.34m(4s)-2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯在甲苯中的溶液(未经用于含量测定的校正)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 9.81-10.33(m,1h),7.16-7.28(m,1h),7.05(t,j＝9.0hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,1h),5.74(s,1h),3.91(d,j＝7.1hz,2h),2.24-2.38(m,6h),0.98(t,j＝7.1hz,3h)；hrms计算值c15 h16 cl f n2 o2[m+h]+：310.0898，实测值：310.0884
[0274]
实例7
[0275]
溴(噻唑-2-基)锌在thf中的溶液的制备(实例7)：
[0276][0277]
根据以下方案制备标题化合物：
[0278][0279]
在惰性气氛下，向含有thf(200ml)的反应器中装入锌(21.9g，335mmol，1.1当量)并且用另外的thf(50ml)冲洗加料口。在23℃(内部温度)下的剧烈搅拌下，经约25分钟缓慢添加tmscl(1.7g，15.2mmol，0.05当量)，并用thf(10ml)冲洗加料管。继续剧烈搅拌30分钟，然后经2h添加2-溴噻唑(50g，304.8mmol，1.0当量)，并用thf(10ml)冲洗加料管。继续搅拌并通过gc分析监测反应的2-溴噻唑起始材料是否完全消耗。如果需要，将反应加热至回流以完成转化。溴(噻唑-2-基)锌在thf中的溶液可以在惰性气氛下在环境温度下过滤以除去残留的锌，或不经过滤直接使用。通过添加thf调节体积以达到305ml的最终体积，给出1m储备溶液，当在惰性气氛下储存时，该储备溶液在室温下是稳定的。
[0280]
实例8
[0281]
(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯氢溴酸盐的制备(实例8)：
[0282][0283]
根据以下方案制备标题化合物：
[0284][0285]
向在惰性气氛下的反应器中装入(4s)-2-氯-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(21.26g，68.41mmol，1.0当量)在甲苯中的溶液(0.36m溶液，总体积200ml)，然后装入部分在thf中的溴(噻唑-2-基)锌1m溶液(6.8ml，0.1当量)，然后添加催化剂二氯[9,9-二甲基-4,5-双(二苯基膦基)呫吨]钯(ii)(1.03g，1.4mmol，0.02当量)，其为固体，用thf(8.9g)冲洗加料口。将获得的红色溶液加热至70℃(内部温度)。经2h通过输注泵添加剩余在thf中的溴(噻唑-2-基)锌1m溶液(130ml，1.9当量)，并用thf(8.9g)冲洗加料管。将反应再搅拌1h，通常此时反应完成。通过冷却至23℃(夹套温度)迅速处理(worked up)反应，然后用柠檬酸水溶液(13.14g柠檬酸溶解在100g水中)洗涤，随后用水洗涤两次(总计200ml)。将有机溶液在减压下部分浓缩至体积为60ml，然后添加乙腈(157.2g)并将反应混合物再次浓缩至60ml。添加乙腈(125.8g)，将所得混合物精过滤。将过滤的乙腈溶液温热至65℃，然后添加hbr水溶液(11.53g 48％w/w的水溶液，68.4mmol，1.0当量)。通过在减压下蒸馏(75℃-85℃夹套温度)除去水，用乙腈代替溶剂。将反应浓缩至最小体积(约40ml)，然后经20分钟添加甲苯(100ml)(夹套温度85℃)。将所得浆料搅拌1h，然后经3h冷却至0℃，搅拌1h并通过过滤分离灰白色至棕色固体。将固体用三份5:1甲苯:乙腈(总体积40ml)洗涤，然后在50℃下在减压下干燥，以提供18.78g(经两个步骤的产率为67.7％)的标题化合物。(注意：产率经(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-硫代-3,4-二氢-1h-嘧啶-5-甲酸乙酯起始材料的含量(92％)校正)。1h nmr(600mhz,dmso-d6)δppm 10.18-12.25(m,1h),8.23(m,1h),8.18(m,1h),7.23-7.29(m,1h),7.18-7.22(m,1h),7.08-7.15(m,1h),5.91(m,1h),3.85-4.05(m,2h),2.49(m,3h),2.43(d,j＝1.7hz,3h),1.04(t,j＝7.1hz,3h)；hrms计算值c18 h18 f n3 o2 s[m+h]+：360.1177，实测值：360.1181
[0286]
实例9
[0287]
3-[(8as)-7-[[(4s)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸的制备(实例9)：
[0288][0289]
根据以下方案制备标题化合物：
[0290][0291]
步骤1)(4s)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(化合物10-b)的制备：
[0292]
在配有机械搅拌器、温度计和氮气鼓泡器的10l烧瓶中装入来自步骤1)的(4s)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-6-甲基-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯(706mmol，化合物10-a)在dcm(4.0l)中的溶液。向加热至32℃-37℃的反应混合物中，分批添加nbs(125.6g,706mmol)，同时维持温度在35℃-40℃。0.5小时后，将另一批nbs(12.6g,70.6mmol)添加到反应混合物中，通过hplc仔细监测直至转化》95％。将所得化合物10-b的溶液冷却至10℃-20℃并直接用于下一步骤。ms m/e＝436.1/438.0[m+h]
+
。
[0293]
步骤2)3-[(8as)-7-[[(4s)-5-乙氧基羰基-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-6-基]甲基]-3-氧代-5,6,8,8a-四氢-1h-咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,
2-二甲基-丙酸的制备(实例9)：
[0294]
在配有机械搅拌器、温度计和氮气鼓泡器的10l烧瓶中装入来自最后一个步骤的(4s)-6-(溴甲基)-4-(3-氟-2-甲基-苯基)-2-噻唑-2-基-1,4-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯在dcm中的溶液。向冷却至10℃-20℃的反应混合物中添加3-[(8as)-3-氧代-1,5,6,7,8,8a-六氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-2-基]-2,2-二甲基-丙酸盐酸盐(193g，635mmol，纯度：91.6wt％，实例3)，随后在25℃下分批添加在dcm(350ml)中的三乙醇胺(329g,2.33mol)。将反应混合物在20℃-30℃下搅拌16小时。然后向所得反应混合物中添加水(1.25l)并使用h3po4(85wt％)将水层调节至ph＝3-4。相分离后，将有机相用酸性水(1.25l，ph＝2-3的h3po4溶液)洗涤。相分离后，将有机相用h3po4水溶液(35wt％，1980g)和h3po4水溶液(35wt％，990g)各萃取一次。将合并的水层用dcm(500ml)萃取。向冷却至0℃-10℃的水层中添加dcm(2.0l)。然后用naoh水溶液(50wt％,770g)将水层调节至ph＝3-4。相分离后，将有机相用水(1.5l)洗涤并通过硅藻土(25g)过滤，然后在真空中浓缩至约500ml。将残余物用乙醇(500ml)稀释并在真空中浓缩至约500ml，再重复该过程一次。然后将残余物再次用乙醇(1700ml)稀释并加热至70℃-80℃直至所有固体溶解。通过加料漏斗将水(2.20l)添加到先前的溶液中，同时维持内部温度在60℃和78℃之间。然后经2小时将反应混合物冷却至55℃并在50℃-55℃下维持1小时，然后经3小时冷却至25℃并在25℃下再搅拌1小时。通过过滤收集固体并用乙醇/水(v/v＝1/1，250g)洗涤。将湿饼在真空烘箱中干燥(45℃-55℃/约0.1mpa吹入氮气)持续35小时，以得到产物实例9(260.0g，纯度：99.1％，手性纯度：99.8％，产率：61.5％)，其为淡黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.35(s,1h),9.60(s,1h),8.01(d,j＝3.2hz,2h),7.93(d,j＝3.2hz,2h),7.15-7.19(m,1h),7.01-7.05(m,2h),5.89(s,1h),3.87-4.00(m,4h),3.62-3.73(m,2h),3.33-3.39(m,1h),3.27(d,j＝14.0hz,1h),3.16(d,j＝14.0hz,1h),2.93-3.00(m,2h),2.77-2.82(m,2h),2.45(t,j＝1.6hz,3h),2.15(d,j＝11.2hz,1h),2.02(d,j＝11.2hz,1h),1.03-1.08(m,9h)；ms m/e＝599.6[m+h]
+
。
[0295]
实例10
[0296]
步骤l)的酸碱后处理中的h3po4浓度和当量筛选
[0297]
步骤l)的酸碱后处理中h3po4的量是必要的，并且经过精心设计以获得最大的api回收率和最少的杂质。根据表1筛选实例9的步骤2)中h3po4的浓度和当量。主要杂质为下文所示的杂质2。
[0298][0299]
初始h3po4溶液洗涤(ph＝3-4和ph＝2-3)后，有机层的纯度为产物/杂质2(rt
(杂质)
＝19.4min)＝71.9/1.38(峰面积％)，对使用不同h3po4浓度和当量进一步提取的选定实例进行了测试并显示在表1中。
[0300]
表1.h3po4浓度和当量筛选
[0301][0302]
使用表2中显示的以下hplc参数测试了上述研究。
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表2.hplc参数
[0304]
[0305][0306]
根据表1所示结果，步骤m)的酸碱后处理中h3po4的量与api的回收率和杂质的量直接相关。因此，h3po4的特定浓度为35wt％至40wt％和式(xviii)化合物的10-15当量。