一种贾斯帕霉素的合成方法与流程

本发明涉及核苷类化合物合成领域，特别涉及到贾斯帕霉素（英文名：jaspamycin，cas号：22242-96-2）的合成方法。

背景技术：

核苷类化合物由于它们的生物学活性，广泛的应用于抗病毒药物研究。贾斯帕霉素是一种有效的pka激活剂，最近科学家发现其是强大的细胞渗透性诱导剂（natcommun.2019mar29;10(1):1421），可在医学上被忽视的重要病原体中探索独立于camp的pka信号传导，为一些疾病的治疗带来新思路。而贾斯帕霉素目前报道的合成方法是通过四氰基乙烯（~3000元/100克）通过8步反应制得（tetrahedronletters,2013,vol.54,#40,p.5484–5488;bioorganicchemistry,2007,vol.35,#1,p.25-34），多步需要柱层析纯化，总收率低，生产成本非常高，还要用到氢化，重氮化等危险反应。

技术实现要素：

本发明的目的是提供一种贾斯帕霉素的合成方法，主要解决目前合成方法存在的反应步骤长，成本高的技术问题。

本发明技术方案如下：一种贾斯帕霉素的新合成方法，包括以下步骤：

（1）4-氯-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-d-呋喃核糖在n，o-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；

（2）化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，产物无需提纯；

（3）化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；

（4）化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物。本发明的反应路线如下：

。

上述反应中，步骤1，n，o-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下加，加完后室温搅拌10分钟再升温反应，反应温度为75℃~85℃，优选反应温度为80℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤2，反应温度为20℃~30℃，优选反应温度为25℃，反应12-24小时，优选反应时间为18小时。步骤3，反应温度为回流，反应1-2小时，优选反应时间为1.5小时。步骤4，反应温度为100℃-115℃，优选反应温度为115℃回流，反应18-36小时，优选反应时间为24小时。

本发明的有益效果是：本发明只需4步，路线步骤短，所用试剂便宜，所用起始原料（4-氯-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶，~1000元/100克），总收率达到36.5%。反应条件简单，避免了氢化，重氮化等危险反应，所有中间体和最终产品都无需柱层析提纯，只需打浆，结晶就可得到纯产品，操作简单，非常适于大量生产。

附图说明

图1为本发明产物的质谱图。

图2为本发明产物的核磁图谱。

具体实施方式

实施例1：贾斯帕霉素。

步骤1：

搅拌下将n，o-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺（34毫升，134豪摩尔）加入4-氯-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶（34克，120毫摩尔）在乙腈（1升）的悬浮液中。10分种后向其中加入1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-d-呋喃核糖（72克，140毫摩尔）和三氟甲磺酸三甲基硅酯（25.5毫升，134毫摩尔）。反应液室温搅拌15分钟后，升温至80℃反应18小时。反应液冷却到室温，乙酸乙酯稀释倒入饱和碳酸氢钠水溶液中分液。有机相用饱和食盐水洗，干燥，浓缩。所得残余物在甲醇中打浆，过滤得白色固体化合物1（79克，90%收率）。

步骤2：

化合物1（79克，109毫摩尔）分散于甲醇（2升）中，加入甲醇钠（60克，109毫摩尔），反应液在25℃下搅拌18小时。反应液减压浓缩干。残余物化合物2直接用于下一步无需提纯。

步骤3：

上步所得化合物2（44克，109毫摩尔）加入2n氢氧化钠水溶液（2升）中，加热回流1.5小时。反应液冷却至室温，用浓盐酸调至中性，有白色固体析出。搅拌半小时，过滤得化合物3（25克，58%收率）。

步骤4：

化合物3（25克，63.6毫摩尔）和氰化亚铜（29.5克，329毫摩尔）加入吡啶（230毫升）中，氮气保护下，115℃回流24小时。反应液冷却至室温，减压浓缩干，残余物用氨水打浆过滤。所得固体用甲醇和乙酸乙酯结晶得到白色固体产品贾斯帕霉素（13克，70%收率）。ms(esi)m/z:292.9[m+h⁺]。¹hnmr(400mhz,dmso-d6):δ12.56（s，1h），8.36（s，1h），8.10（d，j=4.0hz，1h），6.03（d，j=5.6hz，2h），5.52-5.19(br，3h)，4.31（t，j=5.2hz，1h），4.10（t，j=4.4hz，1h），3.93（q，j=3.8hz，1h），3.66(dd，j=12.0，3.9hz，1h)，3.56(dd，j=12.0，3.8hz，1h)。质谱图和核磁图谱参照图1、2。

实施例2，步骤1反应温度为75℃，反应时间24小时；步骤2反应温度为30℃，反应时间为12小时；步骤3回流1小时，步骤4反应温度为110℃，反应时间为30小时；其余同实施例1。

实施例3，步骤1反应温度为85℃，反应时间12小时；步骤2反应温度为20℃，反应时间24小时；步骤3回流2小时；步骤4反应温度为100℃，反应时间为36小时。其余同实施例1。

技术特征：

1.一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：包括以下步骤：

（1）4-氯-5-碘-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶和1-乙酰基-2,3,5-三苯甲酰氧基-1-beta-d-呋喃核糖在n，o-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；

（2）化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，产物无需提纯；

（3）化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；

（4）化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物；合成线路如下：

。

2.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第一步，n，o-双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯在室温下加，加完后室温搅拌10分钟再升温反应，反应温度为75℃~85℃，反应12-24小时。

3.根据权利要求2所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：反应温度为80℃，反应18小时。

4.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第二步，反应温度为20℃~30℃，反应12-24小时。

5.根据权利要求4所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第二步，反应温度为25℃，反应18小时。

6.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第三步，为回流反应1-2小时。

7.根据权利要求1所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为100℃-115℃，反应18-36小时。

8.根据权利要求7所述的一种贾斯帕霉素的合成方法，其特征是：所述第四步，反应温度为115℃，反应24小时。

技术总结
本发明涉及一种贾斯帕霉素的合成方法。主要解决目前合成方法步骤长，成本高的技术问题。本发明合成步骤：4‑氯‑5‑碘‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶和1‑乙酰基‑2,3,5‑三苯甲酰氧基‑1‑beta‑D‑呋喃核糖在N，O‑双（三甲基甲硅烷基）乙酰胺和三氟甲磺酸三甲基硅酯的作用下生成化合物1，产物打浆提纯；化合物1与甲醇钠在甲醇里反应，得到化合物2，无需提纯；化合物2在氢氧化钠水溶液里加热反应生成化合物3，产物打浆提纯；化合物3与氰化亚铜在吡啶里加热反应，所得粗品打浆，重结晶得到目标产物。

技术研发人员：徐红岩;王鹏涛
受保护的技术使用者：康化(上海)新药研发有限公司
技术研发日：2021.03.10
技术公布日：2021.05.28