一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法与流程

本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸的方法。

背景技术：

匹伐他汀钙(pitavastation，nk-104)，由日产化学与兴和株式会社两家公司共同开发的第一个全合成的hmg-coa还原酶抑制剂，属于他汀类药物，主要通过对hmgco-a还原酶的肝脏酶的抑制来降低肝脏制造胆固醇的能力，以此改善升高后的血胆固醇水平，主要用于治疗高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症患者，因其降脂效果非常好，被称为“超级他汀类药物”。

其中，化合物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸是制备匹伐他汀钙的重要中间体之一，目前，在该中间体的制备过程中，以氟苯和邻苯二甲酸酐为起始原料，由无水三氯化铝作为酰化剂进行傅-克反应而制备得到。但是，反应过程中对无水三氯化铝的要求严苛，在反应前，需要对无水三氯化铝进行研磨，过筛和烘干处理，实际生产中难以放大运用，反应结束后需要用大量酸水进行淬灭，得到大量三氯化铝废水，对环保造成较大污染，同时传统釜式反应效率较低，对设备要求高，能耗高，收率偏低，生产成本高。

中国专利cn101948382a公开一种2-(4-烷基取代苯甲酰基)苯甲酸的合成方法，是以结构如式(ii)所示的邻苯二甲酸酐和结构如式(iii)所示的烷基苯为原料在反应溶剂中反应制得，在反应过程中以有机胺三氟甲磺酸盐为催化剂，采用传统釜式反应，具体合成路线如下，其中，r为烷基：

在传统釜式反应中，反应体积大，催化剂和烷基苯发生碰撞几率小，导致需要强路易斯酸才能催化上述反应，在中国专利cn101948382a中，虽然在反应的过程中采用有机胺三氟甲磺酸盐作为催化剂，但此类催化剂价格昂贵，会产生三氟甲磺酸盐等含氟固废，在后处理过程中较难处理，对环境造成污染；同时仍未解决釜式反应做傅克反应的缺点，如放热剧烈，杂质较多等；同时在反应的过程中原料邻苯二甲酸酐过量，不易除去，整个反应时间长，收率和纯度仍然有待提高。

技术实现要素：

本发明的目的是在现有技术的基础上，提供一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸的方法，采用微通道反应器进行反应，在反应的过程中使用常规的碳酸盐类催化剂即可催化反应，不需要使用三氯化铝，反应条件温和，反应时间短，收率高，纯度高，成本低，对环境友好。

本发明的技术方案如下：

一种微通道反应器合成匹伐他汀钙中间体的方法，它包括以下步骤：

(1)将氟苯、碳酸盐类催化剂和溶剂混合均匀，得到均相a溶液；所述碳酸盐类催化剂为碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；

(2)将邻苯二甲酸酐和溶剂混合均匀，得到均相b溶液；

(3)将均相a溶液和均相b溶液分别泵入微反应混合器中，混合均匀后转移至微反应模块中进行傅-克酰基化反应，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，进行分液、洗涤、干燥后，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸；具体合成路线如下：

本发明以碳酸盐类化合物，例如，碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯，替换现有技术中的三氯化铝作为反应催化剂，即无需反应前对催化剂进行处理，又无需酸水淬灭反应，待反应结束后，直接加水分液，萃取后加酸性溶液洗涤，脱溶，析晶，烘干后即可得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，在反应的过程中不会产生含铝废水，含碳酸盐类化合物的废水易处理，不对环境造成污染，反应时间短，目标产物收率高、达到90％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。

在一种优选方案中，在步骤(1)中，碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为0.5～3.0:1，可以但不局限于0.5:1、0.8:1、1.0:1、1.3:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、2.0:1、2.5:1或3.0:1。进一步优选地，碳酸类催化剂与氟苯的摩尔比为1.0～2.0:1，更优选为1.5～1.8:1。

对于本发明而言，在步骤(1)中，均相a溶液中氟苯的浓度为0.1mol/l～3.0mol/l，可以但不局限于0.1mol/l、0.3mol/l、0.5mol/l、0.8mol/l、1.0mol/l、1.1mol/l、1.5mol/l、1.8mol/l、2.0mol/l、2.5mol/l或3.0mol/l。进一步优选地，均相a溶液中氟苯的浓度为0.5mol/l～2.0mol/l，更优选为1.0mol/l。

进一步地，在步骤(1)中，均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/l～3.0mol/l，可以但不局限于0.1mol/l、0.3mol/l、0.5mol/l、0.8mol/l、1.0mol/l、1.1mol/l、1.5mol/l、1.8mol/l、2.0mol/l、2.5mol/l或3.0mol/l。进一步优选地，均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.5mol/l～2.5mol/l，更优选为1.5mol/l。

在一种优选方案中，在步骤(1)和步骤(2)中，在制备均相a溶液和均相b溶液时，所选用的溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、甲基叔丁基醚或乙醚中的一种或几种，在选择溶剂时，可以选择其中一种，也可以选择其中两种进行复配，例如，二氯甲烷或乙醚和二氯乙烷的混合物。

对于本发明而言，在步骤(3)中，泵入均相a溶液的流速为0.1ml/min～15ml/min，可以但不局限于0.1ml/min、0.2ml/min、0.5ml/min、0.8ml/min、1ml/min、1.5ml/min、2ml/min、2.5ml/min、3ml/min、3.5ml/min、4ml/min、4.5ml/min、5ml/min、6ml/min、7ml/min、8ml/min、9ml/min或10ml/min，进一步优选地，泵入均相a溶液的流速为0.2ml/min～10ml/min。

进一步地，在步骤(3)中，泵入均相b溶液的流速根据泵入均相a溶液的流速进行调整，在一种方案中，泵入均相a溶液的流速为泵入均相b溶液的流速的1～6倍，可以但不局限于1倍、2倍、3倍、4倍、5倍或6倍，进一步优选地，泵入均相a溶液的流速为泵入均相b溶液的流速的2～4倍。

对于本发明而言，在步骤(3)中，在微反应模块中进行傅-克酰基化反应时，反应温度为5～50℃，可以但不局限于5℃、8℃、10℃、15℃、20℃、25℃、30℃、35℃、40℃、45℃或50℃，进一步优选地，反应温度为10～40℃，特别优选地，反应温度为20～35℃。反应时间为3～20min，可以但不局限于3min、5min、70min、80min、9min、10min、11min、12min、13min、15min、180min或20min，进一步优选地，反应时间为5～15min，优选为10～12min。在微反应混合器中的混合时间太短，一般忽略不计。

对于本发明而言，微通道反应器包括物料通道a和物料通道b，物料通道a与物料通道b分别与微反应混合器的进料口连接，微反应混合器的出料口与微反应模块的进液口连接，微反应模块的出液口与接收反应釜的进液口相连接；在物料通道a与微反应混合器之间的通道上设有第一平流泵，在物料通道b与微反应混合器之间的通道上设有第二平流泵。

在一种优选方案中，微反应模块的内径为0.1～10mm，可以但不局限于0.1mm、0.1mm、0.5mm、1mm、1.5mm、2mm、3mm、3.5mm、4mm、4.5mm或5mm，进一步优选地，微反应模块的内径为0.1～5mm。微反应模块的长度为5～40m，可以但不局限于5m、7m、8m、10m、13m、15m、18m、20m、25m、30m、35m或40m，进一步优选地，微反应模块的长度为5～25m。微反应模块具有比表面积大，反应液体接触面积大，传热、传质速度快等优点。采用微反应模块进行化学反应，持液量小，过程安全可靠且可实现连续操作。工业上大批量生产时，可根据生产需要，通过简单的数增放大达到生产所需，且无放大效应。

发明人在实验过程中发现，以氟苯和邻苯二甲酸酐为原料，在微通道反应器中采用中国专利cn101948382a中公开的有机胺三氟甲磺酸盐替换本发明中筛选的碳酸盐类催化剂进行傅-克酰基化反应，在相同的条件下制备目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，催化剂的活性低，选择性差，产物的收率和纯度不佳。

采用本发明的技术方案，优势如下:

(1)本发明以氟苯和邻苯二甲酸酐为原料，通过微通道反应器合成目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，在反应的过程中采用碳酸盐类化合物替换现有技术中的三氯化铝作为催化剂，避免了工业化生产前对催化剂的处理，同时反应的过程中不会产生大量含铝废水，绿色环保，反应条件温和，反应时间短，产物收率高、达到90％以上，纯度高，达到99％以上，产物后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。

(2)本发明提供的微通道反应器，具有持液量小、传质、传热能力强等优点。

附图说明

图1是本发明中微通道反应器的结构示意图；

其中，a、b为物料通道，p1为第一平流泵，p2为第二平流泵，m为微反应混合器，l为微反应模块，r为接收反应釜，o为出液口。

具体实施方式

通过以下实施例并结合附图对本发明的合成方法作进一步的说明，但这些实施例不对本发明构成任何限制。

本发明提供的微通道反应器，如图1所示，它包括物料通道a和物料通道b，物料通道a与物料通道b分别与微反应混合器m的进料口连接，微反应混合器m的出料口与微反应模块l的进液口连接，微反应模块l的出液口与接收反应釜r的进液口相连接，接收反应釜r下部设有出液口o。

在物料通道a与微反应混合器m之间的通道上设有第一平流泵p1，在物料通道b与微反应混合器m之间的通道上设有第二平流泵p2。

发明提供的微通道反应器的使用过程如下：均相a溶液和均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2泵入微反应混合器m中，混合均匀后转移至反应模块l中进行反应，微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，反应温度为5～50℃，反应时间为3～20min；待反应结束后，反应液进入接收反应釜r，搅拌均匀后反应液经出液口o流出，收集至分液装置中，进行分液、萃取后加酸性溶液洗涤，减压浓缩，析晶，烘干等步骤，得到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸。

实施例1：

(1)氟苯、碳酸钠和二氯甲烷混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为1.0mol/l，碳酸钠与氟苯的摩尔比为1.5:1。

(2)邻苯二甲酸酐与二氯甲烷混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为1.5mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(2:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为0.5ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:0.1mm，长:15m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为20℃，反应时间为12min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为94.6％，纯度99.6％。¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ9.30(brs,1h),8.12(t,1h),7.91(d,1h),7.71(d,1h)，7.66-7.68(d,2h),7.64(d,1h),7.10-7.07(t,2h).

实施例2：

(1)氟苯、碳酸锂和二氯乙烷混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为2.0mol/l，碳酸锂与氟苯的摩尔比为2.0:1。

(2)邻苯二甲酸酐与二氯乙烷混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为2.5mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(4:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为10ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:5mm，长:25m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为40℃，反应时间为5min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为92.5％，纯度99.5％。

实施例3：

(1)氟苯、碳酸钾和甲基叔丁基醚混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为0.1mol/l，碳酸钾与氟苯的摩尔比为0.5:1。

(2)邻苯二甲酸酐与甲基叔丁基醚混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(3:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为15ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:10mm，长:20m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为10℃，反应时间为15min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为90.2％，纯度99.1％。

实施例4：

(1)氟苯、碳酸铯和乙醚混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为3.0mol/l，碳酸铯与氟苯的摩尔比为1.8:1。

(2)邻苯二甲酸酐与乙醚混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为3.0mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(1:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为0.2ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:0.2mm，长:5m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为35℃，反应时间为10min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6左右，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为90.3％，纯度99.2％。

实施例5：

(1)氟苯、碳酸铯和乙醚、二氯乙烷混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为0.5mol/l，碳酸铯与氟苯的摩尔比为3.0:1。

(2)邻苯二甲酸酐与乙醚、二氯乙烷混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.5mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(6:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为0.1ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:2mm，长:40m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为15℃，反应时间为10min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为90.3％，纯度99.0％。

实施例6：

(1)氟苯、碳酸钠和甲基叔丁基醚、乙醚混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为0.5mol/l，碳酸钠与氟苯的摩尔比为1.0:1。

(2)邻苯二甲酸酐与甲基叔丁基醚、乙醚混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为0.1mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(1:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为0.2ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:0.1mm，长:40m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为25℃，反应时间为15min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6左右，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为91.3％，纯度99.2％。

对比例1：

(1)氟苯、碳酸钠和甲基叔丁基醚混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为1.0mol/l，碳酸钠与氟苯的摩尔比为4.0:1。

(2)邻苯二甲酸酐与甲基叔丁基醚混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为1.0mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(10:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为1.0ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:0.1mm，长:10m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为50℃，反应时间为20min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6左右，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为82.6％，纯度95.9％。

对比例2：

(1)物料的用量关系如下：邻苯二甲酸酐与氟苯的摩尔比为1:1，溶剂二氯甲烷的投加量185g，催化剂碳酸铯与邻苯二甲酸酐的摩尔比为1:10。

(2)在装有温度计和机械搅拌装置的250ml的三口烧瓶中，加入185g二氯甲烷、37g(0.25mol)邻苯二甲酸酐和8.1g(0.025mol)催化剂碳酸铯，开启搅拌，逐渐升温至30℃，再滴加24.0g(0.25mol)氟苯，待滴加完毕后，在30℃的条件下保温反应5小时，取样点板，基本无反应，继续保温反应5小时，仍未反应。

(3)向得到的反应液中加入20ml水，搅拌10分钟，基本全溶，无滤饼，分层，水层用50g二氯甲烷萃取，合并有机层，用30ml饱和食盐水洗涤一遍，有机层减压脱溶至干，得到红棕色酸性油状物，送检检测，未检测到目标产物2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸)。

对比例3：

(1)氟苯、三正丁胺三氟甲磺酸铵盐和甲基叔丁基醚混合均匀，得到均相a溶液，在均相a溶液中氟苯的浓度为1.0mol/l，三正丁胺三氟甲磺酸铵盐与氟苯的摩尔比为1.5:1。

(2)邻苯二甲酸酐与二氯甲烷混合均匀，得到均相b溶液，在均相b溶液中邻苯二甲酸酐的浓度为1.5mol/l。

(3)微反应混合器m和反应模块l均置于预先设置好的温度下，将步骤(1)中得到的均相a溶液和步骤(2)中得到的均相b溶液分别由第一平流泵p1、第二平流泵p2按流速比(2:1)泵入微反应混合器m中，第一平流泵p1将上述均相a溶液泵入微反应混合器m中，其流速为0.5ml/min，混合均匀后转移至反应模块l中(内径:0.1mm，长:15m)进行傅-克酰基化反应，反应温度为20℃，反应时间为12min。

(4)反应结束后得到的反应液泵入接收反应釜r中，向其中加入水，搅拌15min，经出液口o流出，收集至分液装置中，静置分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，用稀盐酸洗涤至ph为5-6，分层，有机层再用水洗涤一遍，减压浓缩至干，加入正己烷，搅拌析晶4小时，离心甩料，所得固体在35℃的条件下真空烘干12h，得白色固体2-(4-氟-苯甲酰基)-苯甲酸，收率为79.6％，纯度82.9％。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可能对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。