一种1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮的制备方法与流程

一种1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮的制备方法
技术领域
[0001]
本发明属于医药中间体制备技术领域，涉及一种1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮的制备方法。


背景技术：

[0002]
1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮是制备治疗失眠症药物雷美替胺的关键中间体。雷美替胺是一种褪黑激素受体激动剂，对于褪黑激素mt1和mt2都具有较高的亲和性，被认为具有促进睡眠的性质。这两个受体，与内源性褪黑激素作用后，被认为参与了维持正常睡眠觉醒周期的昼夜节律。该药适用于治疗难以入睡型失眠症。雷美替胺没有成瘾性，是世界目前唯一一个不管制的治疗失眠症的药物，市场前景广阔。
[0003]
现有较多文献报道了雷美替胺的多种合成方法：
[0004]
(一)专利wo9732871a1和us6034239报道了1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮的合成，具体反应式如下：
[0005][0006]
此方法反应路线长，起始原料2，3
‑
二氢苯并呋喃价格较高，需要用到氢化钠，工艺风险很大，且单溴化物关键环合步骤收率只有 9％，不适合工业化生产。
[0007]
二溴化物路线收率有所提高，但关键步骤二溴化物合成收率虽然有所提高，也只能达到53％，总计8步反应，总收率很低，需两次用到溴素，同样需要用到氢化钠，不适合工业化生产。
[0008]
(二)专利wo2006030739报道了一种上述方法改进后的合成方法：
[0009][0010]
此方法也需要用到氢化钠，生产风险较大，原料2，3
‑
二氢苯并呋喃价格很高。
[0011]
(三)专利wo2008151170a2和us2009069581a1在上述基础上做了进一步优化，用丙二酸代替亚磷酸酯，然后氢化，一步溴化得到二溴羧酸，然后环合、脱溴得到1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮，此方法两次用到钯炭，成本很高。
[0012][0013]
(四)专利wo2011044990a1报道了一条全新工艺，该工艺以6
‑
羟基茚酮为起始原料，经5步反应合成1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5， 4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮，路线如下：
[0014]
[0015]
此方法烯丙基重排时有不少异构体，不易分离，且需要用到臭氧，反应温度为
‑
78℃，设备要求较高，不适合工业化生产。
[0016]
(五)专利wo2010007022a1用3
‑
羟基苯乙酮与乙酸乙烯酯在 ir(cod)cl 2催化下，得到3
‑
乙烯氧基苯乙酮，与苄胺反应后经ph 3 prhcl作用，得1
‑
(2，3
‑
二氢苯并呋喃
‑4‑
基)乙酮，与甲醛缩合后在浓硫酸中环合得1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮，总收率约16.5％。
[0017][0018]
此方法比较简洁，但催化剂价格极高，收率较低，反应条件苛刻，不利于工业化生产。
[0019]
此外还有不少文献报道了1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
ꢀ‑8‑
酮的合成方法，这些方法都存在各种不足之处。


技术实现要素：

[0020]
本发明的目的在于针对现有技术存在的不足，提供一种新的1， 2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮的制备方法，该方法可有效提高产品的收率和纯度。
[0021]
为此，本发明采用如下技术方案：
[0022]
一种1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮的制备方法，包括如下步骤：
[0023]
(1)以化合物ii：对羟基苯丙酸为原料，按化合物ii：卤化剂：过氧化氢＝1：1.0
‑
1.5：3
‑
4的摩尔比混合进行卤化反应，反应温度
ꢀ‑
10
‑
50℃，反应时间2
‑
4小时，所述卤化剂为氢溴酸或氢碘酸，得到化合物iii：3
‑
x
‑4‑
羟基苯丙酸，其中，x为溴或碘；
[0024]
(2)将化合物iii与1
‑
溴
‑2‑
氯乙烷和碱金属氢氧化物按1:4
‑
6： 2
‑
2.5的摩尔比混合，然后升温反应，在50
‑
100℃下反应8
‑
12小时，降温到室温，用浓盐酸调节ph值至ph＝1
‑
2，静置分层，上层有机层水洗，减压浓缩至干，加入甲醇溶解并重结晶，得化合物iv：3
‑
x
‑4‑ꢀ
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酸，其中，x为溴或碘；
[0025]
(3)将化合物iv加入到硝基苯中，再加入酰化试剂，所述酰化试剂为氯化亚砜、三光气或草酰氯，化合物iv与硝基苯、酰化试剂的摩尔比为1：5
‑
7:1
‑
1.2，在40
‑
50℃下反应2
‑
4小时，生成化合物v： 3
‑
x
‑4‑
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酰氯，其中，x为溴或碘；
[0026]
(4)向步骤(3)反应后体系中加入三氯化铝，三氯化铝的加入量为化合物iv摩尔量的2
‑
2.5倍，在0
‑
10℃下反应2
‑
4小时完成付氏酰基化，然后补加化合物iv摩尔量1
‑
1.5倍的三氯化铝，升温至60
‑
70℃反应5
‑
10小时完成付氏烷基化，将反应后体系冲入碎冰中，静置分层，有机层洗涤后减压浓缩除去硝基苯，过滤，产物用甲苯重结晶一次，烘干得类白色固体，即为化合物vi：4
‑
x
‑
1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑ꢀ
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮，其中，x为溴或碘；
[0027]
(5)将化合物vi加入到甲苯中，再加入钯炭和醋酸钠水溶液，催化氢化，催化氢化
压力为1
‑
10atm，反应温度20
‑
80℃，体系不吸氢后，保温保压2
‑
3小时，反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液静置分层后去除水层，有机层水洗，减压浓缩，降温到0
‑
5℃，保温 2
‑
3小时，过滤，固体产物烘干得化合物i：1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并 [5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮，即为成品。
[0028]
进一步地，步骤(1)中，所述卤化剂优选氢溴酸。
[0029]
进一步地，步骤(2)中，所述碱金属氢氧化物优选氢氧化钾溶液。
[0030]
进一步地，步骤(3)中，所述酰化试剂优选氯化亚砜。
[0031]
本发明制备方法的反应路线如下：
[0032][0033]
式中，x＝br或i。
[0034]
本发明的有益效果在于：
[0035]
(1)本发明以中间体ii为起始原料，经卤化、氯乙基化、酰氯化、环合、脱卤制得化合物i。其中卤化和氯乙基化无需分离，酰氯化和环合无需分离，反应条件简单，比较易于工业化。
[0036]
(2)起始原料价格低廉，生产成本低；
[0037]
(3)相较于传统方法，大大简化了化合物i的生产，总计5步反应，两次采取“一锅煮”的方法合成化合物i，总收率可达到73
‑
78％，大幅降低了生产成本，减少了溶试剂种类和用量，从而减少环境污染，具有较大的经济价值和社会价值。
具体实施方式
[0038]
下面通过具体实施例对本发明方法进行进一步的说明。
[0039]
实施例1：化合物iv(a)的制备，包括如下步骤：
[0040]
(1)向166.2g(1mol)化合物ii中加入177.2g(1.05mol)质量浓度48％的氢溴酸，控制温度0
‑
10℃下滴加129.8g质量浓度27.5％的过氧化氢，加完后保温反应3小时，得到化合
物iii(a)：3
‑
溴
‑4‑ꢀ
羟基苯丙酸；
[0041]
(2)tlc检测步骤(1)反应完全后，在0
‑
10℃下加入10g亚硫酸钠/30g水溶液用于褪色，搅拌30分钟，往体系中加入831g1
‑
溴
‑2‑ꢀ
氯乙烷和392g质量浓度30％的氢氧化钾溶液，加完后，升温到 90
‑
100℃，保温搅拌10小时，tlc检测无化合物iii(a)残存后，降温到室温，用浓盐酸(质量浓度36％)酸化到ph＝1
‑
2，静置分层，将上层有机层水洗一次，减压浓缩至干，加入498.6g甲醇，升温溶解，加入16.7g活性炭，热滤，冷析，过滤，烘干，得白色固体287.3g，即为化合物iv(a)：3
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酸，收率：93.4％， hplc纯度：97.2％。
[0042]
上述反应的反应式如下：
[0043][0044]
实施例2：化合物vi(a)的制备，包括如下步骤：
[0045]
(3)将246g(0.8mol)实施例1制备得到的化合物iv(a)加入到738g硝基苯中，控制温度为40
‑
50℃，向体系中滴加114.2g(0.96mol) 氯化亚砜，加完后保温反应3小时，tlc检测无iv(a)残存，生成化合物v(a)：3
‑
溴
‑4‑
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酰氯；
[0046]
(4)将反应后体系冷却到0
‑
10℃，加入224.3g(1.68mol)的无水三氯化铝，控温不超过10℃，加完后保温搅拌3小时，tlc检测无化合物v(a)残存，再补加128.2g(0.96mol)的无水三氯化铝，加完后缓慢升温到60
‑
70℃，保温反应10小时，tlc检测无过渡态残存，将体系冲入1000g碎冰中，静置分层，上层有机层依次用200g质量浓度2％的盐酸溶液和500g自来水洗涤，洗涤后减压浓缩除去硝基苯，再用600g水带干硝基苯，过滤，产品用甲苯重结晶一次，加入5％的活性炭脱色，过滤，冷却到0℃以下，过滤，烘干，得类白色固体172.1g，即为化合物vi(a)：4
‑
溴
‑
1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑ꢀ
酮；收率：85.0％，hplc纯度：96.3％。
[0047]
上述反应的反应式如下：
[0048][0049]
实施例3：化合物i的制备，包括如下步骤：
[0050]
(5)将126.6g(0.5mol)实施例2制备得到的化合物vi(a)加入到633g甲苯中，加入6.33g 5％的钯炭(湿品，含水60％)和82g(1mol) 醋酸钠/326g水溶液，催化氢化(压力为4
‑
6atm，40
‑
50℃)，体系不吸氢后，保温保压2小时。反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液趁热分去水层，有机层水洗(50℃)，有机层减压浓缩到约170
‑
190g，降温到0
‑
5℃，保温2小时，过滤，50
‑
60℃鼓风烘干得白色固体80.1g，即为成品化合物i：1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮；收率 92％，纯度99.4％。
[0051]
上述反应的反应式如下：
[0052][0053]
实施例4：化合物iv(b)的制备，包括如下步骤：
[0054]
(1)向166.2g(1mol)化合物ii中加入279.8g(1.05mol)质量浓度48％的氢碘酸，控制温度0
‑
10℃下滴加129.8g质量浓度27.5％的过氧化氢，加完后10
‑
20℃下保温反应3小时，得到化合物iii(b)： 3
‑
碘
‑4‑
羟基苯丙酸；
[0055]
(2)tlc检测无原料后，在0
‑
10℃下加入10g亚硫酸钠/30g水溶液用于褪色，搅拌30分钟，往体系中加入831g1
‑
溴
‑2‑
氯乙烷和392g 质量浓度30％的氢氧化钾溶液，加完后，升温到90
‑
100℃，保温搅拌 10小时，tlc检测无化合物iii(b)残存后，降温到室温，用浓盐酸 (质量浓度36％)酸化到ph＝1
‑
2，静置分层，上层有机层用300g水洗一次，减压浓缩至干，加入498.6g甲醇，升温溶解，加入16.7g活性炭，热滤，冷析，过滤，烘干，得白色固体335.8g，即为化合物iv (b)：3
‑
碘
‑4‑
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酸，收率：94.8％，hplc纯度：98.3％。
[0056]
上述反应的反应式如下：
[0057][0058]
实施例5：化合物vi(b)的制备，包括如下步骤：
[0059]
(3)将283.7g(0.8mol)实施例4制备得到的化合物iv(b)加入到738g硝基苯中，控制温度为40
‑
50℃，向体系中滴加114.2g(0.96mol) 氯化亚砜，加完后保温反应3小时，tlc检测无iv(b)残存，生成化合物v(b)：3
‑
碘
‑4‑
(2
‑
氯乙氧基)苯丙酰氯；
[0060]
(4)将反应后体系冷却到0
‑
10℃，加入224.3g(1.68mol)无水三氯化铝，控温不超过10℃，加完后保温搅拌3小时，tlc检测无化合物v(b)残存，再补加128.2g(0.96mol)无水三氯化铝，加完后，缓慢升温到60
‑
70℃，保温反应10小时，tlc检测无过渡态残存，将体系冲入1000g碎冰中，静置分层，上层有机层依次用200g质量浓度2％的盐酸溶液和500g自来水洗涤，洗涤后减压浓缩除去硝基苯，再用600g水带干硝基苯，过滤，产品用甲苯重结晶一次，加入5％的活性炭脱色，过滤，冷却到0℃以下，过滤，烘干，得类白色固体209.3g，即为化合物vi(b)：4
‑
碘
‑
1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑ꢀ
酮；收率：87.2％，hplc纯度：97.5％。
[0061]
上述反应的反应式如下：
[0062][0063]
实施例6：化合物i的制备，包括如下步骤：
[0064]
(5)将150.1g(0.5mol)实施例5制备得到的化合物vi(b)加入到633g甲苯中，加入6.33g5％的钯炭(湿品，含水60％)和82g(1mol) 醋酸钠/326g水溶液，催化氢化(压力为4
‑
6atm，40
‑
50℃)，体系不吸氢后，保温保压2小时。反应结束后过滤，催化剂回收套用，滤液趁热分去水层，有机层水洗(50℃)，有机层减压浓缩到约170
‑
190g，降温到0
‑
5℃，保温2小时，过滤，50
‑
60℃鼓风烘干得白色固体82.1g，即为成品化合物i：1，2，6，7
‑
四氢
‑
8h
‑
茚并[5，4
‑
b]呋喃
‑8‑
酮；收率 94.2％，纯度99.6％。
[0065]
上述反应的反应式如下：
[0066]