作为SOS1抑制剂的杂环化合物的制作方法

技术特征：

1.一种如下式(i)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物：

式(i)中：

r¹、r²、和r³各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c2-6烯基、c2-6卤代烯基、c2-6炔基、c2-6卤代炔基、c1-6烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c1-4卤代烷氧基c1-4烷基、c1-4烷氧基c1-4卤代烷基、c3-6环烷基c1-4卤代烷基、或c3-6环烷基-o-c1-4卤代烷基、nrⁱrⁱ；其中，所述的环烷基可任选地被选自下组的取代基取代：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、或羟基；各个rⁱ各自独立为氢、或c1-4烷基；

r⁴选自下组：氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-4烯基、c2-4卤代烯基、c2-4炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷基c1-4烷基、或4-至8-元杂环基；所述的环烷基或杂环基任选地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、或“＝m”，其中m选自o或cr^jr^k；其中，r^j和r^k各自独立地选自下组：氢、卤素、或c1-4烷基；

z选自下组：o、nh、nch3；

u选自下组：键、cr^er^f、nr^g；其中，r^e和r^f各自独立地选自氢或c1-4烷基；或r^e和r^f与其相连的碳原子共同形成c＝o；r^g选自氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基、c(o)r^t；

a选自下组：氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、饱和或不饱和c3-10环烷基、或饱和或不饱和4-至12-元的杂环基；所述的环烷基或杂环基可任选地被0-4个r⁵取代；当u为键，a为饱和或不饱和含有n原子的4-至12-元的杂环基时，a可任选地与式(i)结构其它部分通过n-n键连接；

各个r⁵各自独立地选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4卤代烯基、c2-4炔基、c2-4卤代炔基、c3-6环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、s(o)2r^t、nr^hs(o)2r^t、或nr^hs(o)2nr^hr^h；所述的烷基可任选地被选自下组的取代基取代：cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、s(o)2r^t、nr^hs(o)2r^t、或nr^hs(o)2nr^hr^h；其中，各个r^h各自独立为氢、或c1-4烷基；或两个r^h与其连接的氮原子一起形成3-至-8元杂环基，此杂环基含有1或2个n原子以及0或1个选自o、s的杂原子；r^t为c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；

或两个r⁵与其相连的碳原子共同形成c＝m，其中，m选自o或cr^ar^b；其中，r^a和r^b各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、或c1-4烷基；其中，所述的烷基可任选地被0到多个选自下组的基团取代：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷氧基、nr^cr^d、c3-6环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、或杂芳基；或r^a和r^b与其连接的碳原子一起形成3-至-6元的环烷基，或4-至8-元的杂环基，此杂环基含有1或2个选自n、o、s的杂原子；其中，r^c和r^d各自独立地选自下组：氢、c1-4烷基、c3-6环烷基、4-至8-元杂环基；

其中，各个上述的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地且各自独立地被1-3个各自独立地选自下组的取代基取代：卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-8环烷基、3-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、nr^hs(o)2r^t、或s(o)2r^t，前提条件是所形成的化学结构是稳定的和有意义的；其中，r^h和r^t的定义如上所述；

除非特别说明，上述的芳基为含有6-12个碳原子的芳香基团；杂芳基为5-至15-元(优选为5-至12-元)杂芳香基团；环状结构为饱和的或不饱和的、含杂原子或不含杂原子的环状基团。

2.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(ii):

t选自cr⁶或n；

y选自cr⁷r⁸、nr⁹、o；

m和n各自独立为0、1、2、或3；前提条件是m和n不能同时为0；

p为0、1、2、3、或4；

r⁶选自下组：氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4卤代烯基、c2-4炔基；所述的烷基可任选地被选自下组的取代基取代：cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、s(o)2r^t、nr^hs(o)2r^t、或nr^hs(o)2nr^hr^h；

各个r⁷和r⁸各自独立地选自下组：氢、卤素、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4卤代烯基、c2-4炔基、cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、s(o)2r^t、或nr^hs(o)2r^t、或nr^hs(o)2nr^hr^h；所述的烷基可任选地被选自下组的取代基取代：卤素、cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、c(o)nr^hr^h、nr^hc(o)r^t、s(o)2r^t、nr^hs(o)2r^t、或nr^hs(o)2nr^hr^h；

或r⁷和r⁸与其相连的碳原子共同形成c＝m，其中m选自o或cr^ar^b；

r⁹选自下组：氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c3-6环烷基、4-至8-元杂环基、芳基、杂芳基、c(o)r^t、c(o)or^h、c(o)nr^hr^h、s(o)2r^t、或s(o)2nr^hr^h；

r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r^a、r^b、r^h、r^t的定义如权利要求1所述。

3.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(iii):

式(iii)中各基团的定义如权利要求2所述。

4.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(iv):

式(iv)中各基团的定义如权利要求1所述。

5.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(v):

式(v)中各基团的定义如权利要求2所述。

6.如权利要求2所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(vi):

式(vi)中各基团的定义如权利要求2所述。

7.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(vii):

式(vii)中各基团的定义如权利要求2所述。

8.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，

r⁴选自下组：甲基、乙炔基、或环丙基。

9.如权利要求7所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(vii)中：

r⁴选自下组：乙炔基、c3-6环烷基、c3-6环烷基c1-4烷基、或4-至8-元杂环基；

式(vii)中其余各基团的定义如权利要求2所述。

10.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(viii):

式(viii)中：

各个r¹⁰各自独立地选自卤素或c1-4烷基；t为0、1、或2；q为1、2、3、或4；

r¹、r²、r³、u、和a的定义如权利要求1所述。

11.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(ix):

式(ix)中：

各个r¹⁰各自独立地选自卤素或c1-4烷基；t为0、1、或2；q为1、2、3、或4；

r¹、r²、r³、和r⁶的定义如权利要求2所述。

12.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，式(i)为式(x):

式(x)中：

r¹、r²、和r³各自独立地选自下组：氢、氘、卤素、c1-6烷基、c1-6卤代烷基、c1-6烷氧基、c1-4卤代烷氧基、c2-6卤代炔基、c3-6环烷基c1-4卤代烷基、或nrⁱrⁱ；

r⁶选自下组：氢、c1-4烷基、c1-4卤代烷基、c2-4烯基、c2-4卤代烯基、c2-4炔基；所述的烷基可任选地被选自下组的取代基取代：cn、no2、or^h、sr^h、nr^hr^h、c(o)r^t、c(o)or^h、oc(o)r^t、nr^hc(o)r^t、或nr^hs(o)2r^t；

各个rⁱ各自独立为氢、或c1-4烷基；各个r^h各自独立为氢、或c1-4烷基。

13.如权利要求1所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，

式(i)中结构片段选自下组：

表示上述结构片段与式(i)结构中其它部分的连接位点。

14.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(i)化合物选自下组：

15.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。

16.一种权利要求1至14中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与sos1活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。

17.如权利要求16所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：

非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、胰腺癌、结肠癌、甲状腺癌、黑色素瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、急性髓系白血病、骨髓纤维化、b细胞淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等多种实体瘤和血液瘤，以及和sos1遗传性突变相关的各类疾病，包括但不限于一型神经纤维瘤、努南氏综合征、多发雀斑样恁型努南氏综合征、毛细血管畸形—动静脉畸形综合征、心-面-皮肤综合征、克斯提洛氏综合征、雷吉士综合征以及一型遗传性牙龈纤维瘤等。

技术总结
本发明提供了作为SOS1抑制剂的化合物，具体地，本发明提供了一种如下式(I)所示结构的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物。所述的化合物可以用于治疗或预防与SOS1的活性或表达量相关的疾病或病症。

技术研发人员：张汉承;贾薇;蔡聪聪
受保护的技术使用者：杭州英创医药科技有限公司
技术研发日：2021.05.17
技术公布日：2021.08.03