一种奥拉帕尼中间体的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种奥拉帕尼中间体的制备方法。


背景技术：

2.奥拉帕尼(olaparib)，化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3，4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，其结构如6所示。最初由kudos pharmaceuticals创制，后经美国阿斯利康(astrazeneca)公司收购后继续研制开发，先后获得欧洲药品管理局(ema)和美国食品药品管理局(fda)优先审查资格，分别于2014年12月18日和2014年12月19日在欧洲和美国被批准上市。商品名lynparza
tm
，用于治疗妇女与卵巢癌brca基因缺陷相关的晚期卵巢癌。
[0003][0004]
奥拉帕尼是全新的口服聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adp-ribose)polymerase，parp]抑制剂，作用于brca1或brca2突变，其利用dna修复途径的缺陷，优先杀死癌细胞。化疗敏感性的内在机制在于brca蛋白对于dna同源重组的重要作用。对于重组缺乏的患者，依赖于parp单链修复信号通路。parp抑制剂阻止了肿瘤细胞的dna损伤自我修复能力，对肿瘤细胞具有杀伤作用。奥拉帕尼作为一种parp抑制剂，在一期临床试验以及随机试验中与脂质体阿霉素相比较取得了较好的肿瘤抑制作用。
[0005]
5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)是合成奥拉帕尼的关键中间体。化合物1与环丙甲酰基哌嗪在缩合剂、碱和溶剂的作用下，反应生成奥拉帕尼(6)：
[0006][0007]
对于关键中间体1的合成，wo2004080976，us20050059663和cn1788000b中公开了用邻羧基苯甲醛7与亚磷酸二甲酯反应，生成膦酯化合物8，再与4-氟-3-氰基苯甲醛发生维蒂希反应，生成2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)；中间体2先在碱液中水解，再与水合肼关环，生成关键中间体1：
[0008][0009]
该路线在中间体2进行水解和关环反应时，反应条件苛刻，反应较难进行彻底，且反应过程中，有性质相近的杂质产生，后处理较难去除干净；反应时间较长，反应助剂氢氧化钠和反应物水合肼均需大大过量，才能反应较彻底，生产效率不高。
[0010]
cn104649979b中公开了另一种制备关键中间体1的方法，其是将中间体2先与水合肼关环，生成酞嗪酮中间体12，再进行水解，将氰基水解为羧酸，得到关键中间体1：
[0011][0012]
这条路线反应容易有酰肼杂质和脱氟杂质生成，因杂质与主产物性质相近，后处理难以去除干净，影响产品质量。


技术实现要素：

[0013]
针对现有技术的上述缺陷，本发明的一个目的是提供一种收率高，反应条件温和，容易纯化、适合工业化放大生产的奥拉帕尼关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的制备方法。
[0014]
本发明的另一个目的是提供两种新的制备奥拉帕尼的中间体。
[0015]
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的：
[0016]
一方面，本发明提供一种制备式(1)所示的化合物的方法，包括以下步骤：
[0017][0018]
(a)使式(2)所示的化合物和式(3)所示的化合物反应生成式(4)所示的化合物；
[0019]
(b)使式(4)所示的化合物在酸催化下发生分子内关环，生成式(5)所示的化合物；
[0020]
(c)使式(5)所示的化合物在碱溶液中水解，再酸化后，得到式(1)所示的化合物；
[0021]
其中，所述式(3)、式(4)和式(5)所示的化合物中，r为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
[0022]
优选地，其中步骤(a)中，所述反应在极性非质子溶剂中进行。
[0023]
更优选地，其中步骤(a)中，所述的极性非质子溶剂选自甲基叔丁基醚、异丙醚、二丁醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、dmf、dmso和nmp中的一种或多种。
[0024]
优选地，其中步骤(b)中，所述的酸选自对甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟甲磺酸、三氟乙酸、盐酸、硫酸、冰乙酸和磷酸中的一种或多种。
[0025]
优选地，其中步骤(c)中，所述的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾中的一种或多种。
[0026]
优选地，其中步骤(c)中，所述水解在60-80℃的温度下进行。
[0027]
优选地，其中步骤(c)中，所述水解在水与另外的溶剂的混合溶剂中进行；更优选地，所述另外的溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、异丙醇中的一种或多种；进一步优选地，所述水与另外的溶剂的体积比为1:0.2～5。发明人出乎意料地发现，使用混合溶剂可以进一步降低反应中的杂质的产生。
[0028]
优选地，其中步骤(c)中，所述酸化是通过向水解反应完的混合物中滴加盐酸、硫酸或冰乙酸进行的。
[0029]
另一方面，本发明提供一种式(4)或式(5)所示的化合物：
[0030][0031]
其中，r为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧羰基、甲磺酰基、苯磺酰基或对甲苯磺酰基。
[0032]
与现有技术文献已公开的合成路线相比，采用本发明的路线的制备方法反应可以进行得更彻底，产生的杂质更少，且杂质容易在后处理中去除干净，易得到合格产品。本发明的制备奥拉帕尼关键中间体5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的方法收率高，反应条件温和，产物容易纯化、产品纯度高，适合工业化放大生产。
具体实施方式
[0033]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明。本实施例仅为解释本发明，不意味着以任何方式限制本发明的内容。
[0034]
实施例1：
[0035]
步骤a：(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮乙酰腙(19)的合成
[0036][0037]
向250ml圆底烧瓶中加入四氢呋喃(60ml)、乙酰肼(10.05g，135.0mmol)和冰乙酸(0.68g，11.3mmol)，搅拌均匀后，再加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(30.0g，113.1mmol)，搅拌均匀，升温至60℃反应15小时。反应完毕后，慢慢滴加入水(120ml)，同时将反应液温度降低至15-25℃。继续搅拌30分钟，搅拌均匀后，过滤，用适量水洗涤。滤饼烘干，得到白色固体产物37.3g，收率97.2％。1hnnr(600mhz,dmso-d6+d2o)δ:7.60-7.55(3h,m),7.48-7.44(2h,m),7.20(1h,t,j＝9.0hz),7.13(1h,m),3.33(1h,d,j＝13.8hz),3.07(1h,d,j＝13.8hz),2.03(3h,s).ms(esi)：m/z＝322.1[(m-h2o+h)
+
],362.1[(m+na)
+
]。
[0038]
步骤b：2-氟-5-[(3-乙酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(28)的合成
[0039][0040]
将四氢呋喃(45ml)和(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮乙酰腙(19)(15g，44.2mmol)加入250ml三口瓶中，搅拌均匀后，再加入冰乙酸(3.98g，66.3mmol)，加热至60℃搅拌8小时。反应结束后，取反应液1ml，硅胶柱纯化得到白色固体产物，进行结构鉴定。1hnnr(400mhz,cdcl3)δ:8.52-8.50(1h,m),7.82-7.77(2h,m),7.66-7.64(1h,m),7.58-7.55(2h,m),7.20-7.16(1h,m),4.35(2h,s),2.69(3h,s).ms(esi)：m/z＝322.1[(m+h)
+
]。反应液直接进行下一步反应。
[0041]
步骤c：5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的合成
[0042][0043]
向步骤b的2-氟-5-[(3-乙酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(28)反应液中加入氢氧化钠(8.83g，221mmol)溶于水(50ml)的溶液，回流反应15小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加浓盐酸，调节至ph值至2-3，固体产品析出，反应液慢慢降至室温，继续搅拌1小时，过滤，固体滤饼用适量水洗，固体湿品在90℃的鼓风烘箱中烘干，得到产物为白色固体(12.85g)，经计算，步骤b和步骤c两步反应收率92.3％。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，最大单杂含量为0.05％，符合质量标准要求。1hnnr(400mhz,dmso-d6)δ:13.21(1h,bs),12.59(1h,s),8.28-8.26(1h,m),7.99-7.81(4h,m),7.60-7.56(1h,m),7.24
(1h,dd,j＝10.4,8.4hz),4.36(2h,s).ms(esi)：m/z＝299.1[(m+h)
+
]。
[0044]
实施例2：
[0045]
步骤a：(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮苯甲酰腙(21)的合成
[0046][0047]
向250ml圆底烧瓶中加入二氧六环(60ml)、苯甲酰肼(18.4g，135.0mmol)和对甲苯磺酸(1.9g，11.3mmol)，搅拌均匀后，再加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(30.0g，113.1mmol)，搅拌均匀后，将反应液升温至80-90℃，反应12小时。反应完毕后，慢慢滴加入水(120ml)，同时将反应液温度降低至15-25℃。继续搅拌30分钟，搅拌均匀后，过滤，用适量水洗涤。滤饼烘干，得到白色固体产物43.4g，收率95.6％。ms(esi)：m/z＝402.1[(m+h)
+
],424.1[(m+na)
+
]。
[0048]
步骤b：2-氟-5-[(3-苯甲酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(29)的合成
[0049][0050]
将四氢呋喃(30ml)和(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮苯甲酰腙(21)(12g，29.9mmol)加入250ml三口瓶中，搅拌均匀后，再加入甲基磺酸(4.31g，44.9mmol)，60℃搅拌8小时。反应结束后，取反应液0.5ml，硅胶柱纯化得到白色固体产物，进行结构鉴定。ms(esi)：m/z＝384.3[(m+h)
+
]。反应液直接进行下一步反应。
[0051]
步骤c:5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的合成
[0052][0053]
向步骤b的2-氟-5-[(3-苯甲酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(29)反应液中加入一水氢氧化锂(6.28g，149.5mmol)溶于水(60ml)的溶液，回流反应12小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加浓盐酸，调节至ph值至2-3，固体产品析出，反应液慢慢降至室温，继续搅拌1小时，过滤，固体滤饼用适量水洗，固体湿品在90℃的鼓风烘箱中烘干，得到产物为白色固体(8.40g)，经计算，步骤b和步骤c两步反应收率94.2％。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，最大单杂含量为0.06％，符合质量标准要求。1hnnr(400mhz,dmso-d6)δ:13.21(1h,bs),12.59(1h,s),8.28-8.26(1h,m),7.99-7.81(4h,m),7.60-7.56
(1h,m),7.24(1h,dd,j＝10.4,8.4hz),4.36(2h,s).ms(esi)：m/z＝299.1[(m+h)
+
]。
[0054]
实施例3：
[0055]
步骤a：(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-甲氧基羰基腙(23)的合成2
[0056][0057]
向250ml圆底烧瓶中加入异丙醚(60ml)、甲氧基羰基肼(12.2g，135.0mmol)和三氟乙酸(1.29g，11.3mmol)，搅拌均匀后，再加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(30.0g，113.1mmol)，搅拌均匀后，将反应液升温至60-68℃，反应16小时。反应完毕后，蒸馏除去大部分溶剂，再慢慢滴加入水(120ml)，同时将反应液温度降低至15-25℃。继续搅拌30分钟，搅拌均匀后，过滤，用适量水洗涤。滤饼烘干，得到白色固体产物37.7g，收率93.8％。ms(esi)：m/z＝356.1[(m+h)
+
],378.1[(m+na)
+
]。
[0058]
步骤b：2-氟-5-[(3-甲氧基羰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(30)的合成
[0059][0060]
将甲醇(40ml)和(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-甲氧基羰基腙(23)(15g，42.2mmol)加入250ml三口瓶中，搅拌均匀后，再加入三氟甲磺酸(8.75g，63.3mmol)，60℃搅拌10小时。反应结束后，取反应液0.5ml，硅胶柱纯化得到白色固体产物，进行结构鉴定。ms(esi)：m/z＝337.1[(m+h)
+
]。反应液直接进行下一步反应。
[0061]
步骤c：5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的合成
[0062][0063]
向步骤b的2-氟-5-[(3-甲氧基羰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(30)反应液中加入氢氧化钾(9.47g，168.8mmol)溶于水(40ml)的溶液，回流反应12小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加浓盐酸，调节至ph值至2-3，固体产品析出，反应液慢慢降至室温，继续搅拌1小时，过滤，固体滤饼用适量水洗，固体湿品在90℃的鼓风烘箱中烘干，得到产物为白色固体(11.66g)，经计算，步骤b和步骤c两步反应收率92.6％。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，最大单杂含量为0.06％，符合质量标准要求。1hnnr(400mhz,dmso-d6)δ:13.21(1h,bs),12.59(1h,s),8.28-8.26(1h,m),7.99-7.81(4h,m),7.60-7.56(1h,m),7.24(1h,dd,j＝10.4,8.4hz),4.36(2h,s).ms(esi)：m/z＝299.1[(m+h)
+
]。
[0064]
实施例4：
[0065]
步骤a：(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-叔丁氧基羰基腙(25)的合成
[0066][0067]
向250ml圆底烧瓶中加入dmf(60ml)、叔丁氧羰基肼(17.84g，135.0mmol)和浓硫酸(0.55g，5.6mmol)，搅拌均匀后，再加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(30.0g，113.1mmol)，搅拌均匀后，将反应液升温至60-70℃，反应10小时。反应完毕后，慢慢滴加入水(200ml)，同时将反应液温度降低至15-25℃。继续搅拌30分钟，搅拌均匀后，过滤，用适量水洗涤。滤饼烘干，得到白色固体产物43.46g，收率96.7％。ms(esi)：m/z＝298.1[(m-boc+h)]
+
,397.1[(m+h)
+
]。
[0068]
步骤b：2-氟-5-[(3-叔丁氧基羰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(31)的合成
[0069][0070]
将异丙醇(40ml)和(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-叔丁氧基羰基腙(25)(15g，37.7mmol)加入250ml三口瓶中，搅拌均匀后，再加入乙酸(3.4g，56.6mmol)，60℃搅拌8小时。反应结束后，取反应液0.5ml，硅胶柱纯化得到白色固体产物，进行结构鉴定。ms(esi)：m/z＝298.2[(m-boc+h)
+
],398.2[(m+h)
+
]。反应液直接进行下一步反应。
[0071]
步骤c：5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的合成
[0072][0073]
向步骤b的2-氟-5-[(3-叔丁氧基羰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(31)反应液中加入氢氧化钠(7.54g，188.8mmol)溶于水(30ml)的溶液，升温至80℃，微回流反应12小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加浓盐酸，调节至ph值至2-3，固体产品析出，反应液慢慢降至室温，继续搅拌1小时，过滤，固体滤饼用适量水洗，固体湿品在90℃的鼓风烘箱中烘干，得到产物为白色固体(10.61g)，经计算，步骤b和步骤c两步反应收率94.2％。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，最大单杂含量为0.06％，符合质量标准要求。1hnnr(400mhz,dmso-d6)δ:13.21(1h,bs),12.59(1h,s),8.28-8.26(1h,m),7.99-7.81(4h,m),7.60-7.56(1h,m),7.24(1h,dd,j＝10.4,8.4hz),4.36(2h,s).ms(esi)：m/z＝299.1[(m+h)
+
]。
[0074]
实施例5：
[0075]
步骤a：(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-苯磺酰腙(27)的合成
[0076][0077]
向250ml圆底烧瓶中加入dmso(60ml)、苯磺酰肼(23.25g，135.0mmol)和对甲苯磺酸(1.9g，11.3mmol)，搅拌均匀后，再加入2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(30.0g，113.1mmol)，搅拌均匀后，将反应液升温至80-90℃，反应12小时。反应完毕后，慢慢滴加入水(120ml)，同时将反应液温度降低至15-25℃。继续搅拌30分钟，搅拌均匀后，过滤，用适量水洗涤。滤饼烘干，得到白色固体产物47.4g，收率95.8％。ms(esi)：m/z＝438.1[(m+h)
+
],460.1[(m+na)
+
]。
[0078]
步骤b：2-氟-5-[(3-苯磺酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(32)的合成
[0079][0080]
将乙醇(50ml)和(3-氰基-4-氟苄基)-(2-羧基苯基)-甲酮-苯磺酰腙(27)(20g，45.7mmol)加入250ml三口瓶中，搅拌均匀后，再加入硫酸(6.7g，68.6mmol)，60℃搅拌8小时。反应结束后，取反应液0.5ml，硅胶柱纯化得到白色固体产物，进行结构鉴定。ms(esi)：m/z＝420.1[(m+h)
+
]。反应液直接进行下一步反应。
[0081]
步骤c：5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)的合成
[0082][0083]
向步骤b的2-氟-5-[(3-苯磺酰基-4-氧代-3,4-二氢苯并哒嗪-1-基)甲基]苯腈(32)反应液中加入氢氧化钠(9.15g，228.5mmol)溶于水(30ml)的溶液，回流反应15小时。反应结束后，向反应液中慢慢滴加浓盐酸，调节至ph值至2-3，固体产品析出，反应液慢慢降至室温，继续搅拌1小时，过滤，固体滤饼用适量水洗，固体湿品在90℃的鼓风烘箱中烘干，得到产物为白色固体(12.52g)，经计算，步骤b和步骤c两步反应收率91.8％。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，最大单杂含量为0.07％，符合质量标准要求。1hnnr(400mhz,dmso-d6)
δ:13.21(1h,bs),12.59(1h,s),8.28-8.26(1h,m),7.99-7.81(4h,m),7.60-7.56(1h,m),7.24(1h,dd,j＝10.4,8.4hz),4.36(2h,s).ms(esi)：m/z＝299.1[(m+h)
+
]。
[0084]
对比例1：按照专利cn104649979b实施例4的方法制备5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酸(1)
[0085][0086]
(a)化合物12的制备
[0087]
将2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(2)(20g，75.40mmol)和四氢呋喃(200ml)在室温下、氮气中搅拌30分钟。加入一水合肼(4.40ml，90.53mmol)，随后加入四氢呋喃(4ml)，清洗管路。反应混合物在室温下搅拌1小时45分钟。加入乙酸(1.10ml，19.20mmol)，并将反应混合物加温到60℃，保温搅拌过夜。将反应混合物冷却到50℃，滴加水(200ml)。加入过程中温度保持45℃。将反应混合物冷却到20℃，过滤，用水(30ml)和四氢呋喃(30ml)洗涤，固体湿品在40℃以下真空干燥，得到类白色固体产物(12，18.2g，收率86.4％)。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，杂质33含量为0.18％，该杂质在后续的处理工艺中较难去除。
[0088][0089]
(b)化合物(1)的制备
[0090]
取所得固体产物12(9.60g，34.37mmol)，加水(40ml)在20℃下搅拌。再加入氢氧化钠溶液(2.0mol/l,36ml,72.0mmol)，将反应混合物加温到90℃，搅拌过夜。反应液冷却到室温，过滤，滤饼用水(10ml)洗涤，将滤液合并，升温至60℃，滴加盐酸(2.0mmol/l,56ml，112.0mmol)，40分钟滴加完毕。所得混悬液冷却到50℃，过滤，固体用水(57ml)洗涤。固体湿品在60℃以下真空干燥，得到类白色固体产物1(9.76g，收率95.2％)。产物经液相色谱检测，纯度大于99％，杂质33含量为0.13％，新产生的杂质34含量为0.27％。
[0091][0092]
为了使各杂质的含量降至标准限度(0.1％)以下，尝试了多种方法进行纯化，其中，采用下述方法进行纯化效果相对较好，产品损失相对较小，但仍有大量的产品损失：
[0093]
将固体产品(9.0g)在dmf(90ml)中加热溶清，冷却至0℃，过滤固体。固体湿品用dmf(10ml)洗涤。产品取样检测，杂质33降低至0.06％，杂质34基本没有降低。因湿品中残留的dmf无法去除，将湿品投入水(50ml)中，加热至50℃搅拌打浆5小时，冷却至室温，过滤，淋
洗后，重新在40℃以下真空干燥，得到白色固体产物(12，6.69g，收率74.3％)。产品溶解度较差，使用dmf为溶剂进行重结晶纯化，损失较大，收率降低，且后处理过程麻烦。可以使杂质33达到小于0.1％的限度要求，但杂质34无法合格。
[0094]
杂质34与产物差别太小，且在后续的反应过程中会继续向后衍生，所产生的衍生杂质35在后处理工艺中也较难去除，选择各种溶剂进行重结晶，该杂质几乎没有降低，无法得到杂质小于0.1％的合格产品。
[0095]