技术特征：
1.式(i)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中r1和r2独立地表示h或c
2-c
28
脂肪酸的残基；-x-是-o-；表示药用物质的残基；-l-是-oc(o)-或-x
’‑
；当l-是-oc(o)-时，-y-表示-c
1-c
20
烷基c(o)och
2-基团；其中所述的烷基、烯基或炔基基团上的碳原子的一个或多个可以被nh、s、o、c
5-c8芳族或脂族环状基团或者c
5-c8芳族或脂族杂环基团替代，条件是所述烷基、烯基或炔基基团不超过相当于直链c
20
烷基的长度；或者当-l-是-x
’‑
时，-y-表示-c
1-c2烷基c(o)r
3-基团；其中-y-任选地被如下取代基取代：羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨基酰基、硫代、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、酰基氨基、羧基、氰基、卤素、硝基、磺基、膦酰基、磷酰基氨基、膦基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、三卤代甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、一烷基氨基和二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基和二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基和二芳基氨基、一杂芳基氨基和二杂芳基氨基、一杂环基和二杂环基、氨基和具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基的不同取代基的不对称二取代的胺类；r3是自消除基团，其中r3与-y-形成易断裂的键并与形成稳定的键，且其中与的键在与-y-的键裂解时变得不稳定；x’是o、s、n(r4)或n(h)s(o)2；r4是h或c
1-c4烷基。2.根据权利要求1的化合物，其中r3选自：选自：其中表示与药用物质的连接点以及与-y-基团的连接点。3.根据权利要求1的化合物，其表示为式(ii)，或其药学上可接受的盐：
其中r1、r2、r3和-x-如根据权利要求1中所定义；表示药用物质的残基；-l-是-x
’‑
；x’是o、s、n(r4)或n(h)s(o)2；r4是h或c
1-c4烷基；r5选自氢和c
1-c4烷基。4.根据权利要求1的化合物，它表示为式(iii)，或其药学上可接受的盐：其中r1、r2、r3和-x-如根据权利要求3中所定义；表示药用物质的残基-l-是-x
’‑
；x’是o、s、n(r4)或n(h)s(o)2；r4是h或c
1-c4烷基；r5和r6单独地选自氢和c
1-c4烷基。5.根据权利要求1的化合物，它表示为式(iv)，或其药学上可接受的盐：其中r1、r2和-x-如根据权利要求3中所定义；
表示药用物质的残基；r5和r6单独地选自氢和c
1-c4烷基；r7是氢或c
1-c4烷基；以及n是0-18。6.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中所述的药用物质是在经口施用后表现出大于50％首过代谢或具有高度可变的首过代谢的药用物质。7.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中所述的药用物质选自睾酮、麦考酚酸、雌激素类、吗啡、四氢大麻酚、大麻二酚、美托洛尔、雷洛昔芬、阿法沙龙、阿托伐他汀、丁丙诺啡、喷他佐辛、普萘洛尔、l-dopa、利多卡因、氯丙嗪、阿米替林、去甲替林、氧烯洛尔、拉贝洛尔、沙丁胺醇、环硫雄醇、美法仑或洛伐他汀。8.根据权利要求1的化合物，其中所述的药用物质是睾酮，且所述的化合物表示为式(v)或其药学上可接受的盐：r1和r2独立地表示h或c
2-c
28
脂肪酸的残基；-x-是-o-；r5和r6单独选自氢和c
1-c4烷基；以及r3是自消除基团，其中r3与-c(o)-形成易断裂的键并与睾酮形成稳定的键，且其中与睾酮的键在与-c(o)-的键裂解时变得不稳定。9.根据权利要求4、5或8的化合物，其中r5是甲基，且r6是氢。10.根据权利要求4、5或8的化合物，其中r5是氢，且r6是甲基。11.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中r1和r2是棕榈酸的残基。12.根据权利要求8至12任一项的化合物在制备用于治疗或预防疾病或障碍的药物中的用途，其中所述的疾病或障碍是性腺功能减退症、因骨髓衰竭导致的贫血、因肾衰竭导致的贫血、慢性呼吸衰竭、慢性心力衰竭、类固醇依赖性自身免疫疾病、艾滋病消耗、遗传性血管水肿或荨麻疹、末期乳腺癌或绝经。13.式(vi)的前药残基或其药学上可接受的盐在制备用于促进药用物质的淋巴转运和系统释放的前药中的用途，其中所述的制备包括使式(vi)的前药残基或其药学上可接受的盐与所述的药用物质缀合：
其中r1和r2独立地表示h或c
2-c
28
脂肪酸的残基；-x-是-o-；-y-表示-c
1-c2烷基c(o)r
3-基团；其中-y-任选地被如下取代基取代：羟基、烷基、烷氧基、烷氧基羰基、烯基、烯氧基、炔基、炔氧基、氨基、氨基酰基、硫代、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、酰基氨基、羧基、氰基、卤素、硝基、磺基、膦酰基、磷酰基氨基、膦基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、杂环氧基、三卤代甲基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、一烷基氨基和二烷基氨基、一(取代的烷基)氨基和二(取代的烷基)氨基、一芳基氨基和二芳基氨基、一杂芳基氨基和二杂芳基氨基、杂环基一和二杂环基、氨基和具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基的不同取代基的不对称二取代的胺类；r3是自消除基团，其中r3与-c(o)-形成易断裂的键并与所述药用物质形成稳定的键，且其中与所述药用物质的键在与-c(o)-的键裂解时变得不稳定；以及表示连接基-y-与所述药用物质缀合的点。14.根据权利要求13的用途，其中r3选自：选自：其中表示与药用物质的连接点以及与-y-基团的连接点。15.根据权利要求12的用途，其中将所述的药物与食物一起经口施用以促进转运至肠淋巴。16.根据权利要求13的用途，其中将所述的前药与食物一起经口施用以促进转运至肠淋巴。17.根据权利要求12的用途，其中将所述的药物与基于脂质的制剂一起经口共同施用以促进转运至肠淋巴。18.根据权利要求13的用途，其中将所述的前药与基于脂质的制剂一起经口共同施用以促进转运至肠淋巴。19.根据权利要求12的用途，其中将所述的药物与酶抑制剂经口共同施用。20.根据权利要求13的用途，其中将所述的化合物与酶抑制剂经口共同施用。21.根据权利要求1至5任一项的化合物，其中所述的化合物被选择以促进所述的药用物质在淋巴系统内靶向递送。22.根据权利要求21的化合物，其中所述的药用物质选自阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布、泼尼松龙、地塞米松、羟氯喹、亚硝基脲类、甲氨蝶呤、更生霉素、柔红霉素、丝裂霉素c、博来霉素、光辉霉素、环孢素、他克莫司、西罗莫司、柳氮磺吡啶、来氟米特、麦考酚酸酯、阿片样物质、芬戈莫德、多球壳菌素、苯丁酸氮芥、多柔比星、奈拉滨、可的松、泼尼松、普
拉曲沙、长春碱、硼替佐米、奈拉滨、盐酸柔红霉素、氯法拉滨、阿糖胞苷、达沙替尼、甲磺酸伊马替尼、盐酸普纳替尼、硫酸长春新碱、盐酸苯达莫司汀、磷酸氟达拉滨、波舒替尼、尼洛替尼、美琥他辛、卡培他滨、紫杉醇、吉西他滨、氟维司群、他莫昔芬、拉帕替尼、托瑞米芬、伊沙匹隆、艾立布林、阿苯达唑、伊维菌素、乙胺嗪、阿苯达唑、多西环素、氯生太尔、马拉韦罗、恩夫韦肽、脱氧胸腺嘧啶核苷、齐多夫定、司他夫定、去羟肌苷、扎西他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、恩曲他滨、替诺福韦、地拉韦啶、利匹韦林、拉替拉韦、艾维雷韦、洛匹那韦、茚地那韦、奈非那韦、氨普那韦、利托那韦、阿昔洛韦、麦考酚酸和药物活性肽类。23.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至11任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体或稀释剂。24.根据权利要求21的化合物，其中所述的药用物质选自非甾类抗炎药物、cox-2抑制剂、皮质类固醇抗炎药物、抗疟疾药物、蒽环类、作用于抑免蛋白的药物或免疫抑制剂。
技术总结
本发明涉及定向淋巴的前药和它们的用途，该前药化合物促进药用物质转运至淋巴系统且随后增强母体药物的释放。随后增强母体药物的释放。随后增强母体药物的释放。
技术研发人员：C
受保护的技术使用者：莫纳什大学
技术研发日：2016.09.08
技术公布日：2022/2/10