1.本发明涉及一种1-羟甲基环丙基乙腈的制备方法，属医药中间体合成技术领域。
背景技术：
2.1-羟甲基环丙基乙腈，英文化学名：1-(hydroxymethyl) cyclopropane acetonitrile，cas登记号：152922-71-9，分子式：c6h9no，分子量：111.14，化学结构式如下：1-羟甲基环丙基乙腈是合成孟鲁司特钠的重要中间体。孟鲁司特钠由美国默克公司研制，商品名为：“顺尔宁”（singulaer），为选择性白三烯d4受体受体拮抗剂，可与气道中的白三烯选择性的结合，阻断过敏反应的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通，是一种高效，低毒、安全性好的平喘抗炎和抗过敏药，具有广阔的应用前景。
3.专利wo9518107和us5523477中公布了一种利用亚硫酰氯先将1,1-环丙基二甲醇转化成相应的环状亚硫酸酯，再用氰化物开环得到1-羟甲基环丙基乙腈中间体的方法，该方法中环状亚硫酸酯开环的工艺条件苛刻，需要在较高的温度下反应较长的时间；产出的副产物较多，分离困难，需要经过多次的水溶液萃取和溶剂转换。其具体合成路线如下：专利ep480717和us5270423中公布了一种相对可行的方法是1,1-环丙基二甲醇经多步转化制备1-羟甲基环丙基乙腈，该方法中二醇有二个羟基，只需要对一个羟基进行保护，通常情况下用等量的保护试剂与二醇进行反应，会得到一个未反应二醇、单保护产物、双保护产物比例为1：2:1的混合物，选择苯甲酰基作为保护基团，具有选择性差的问题，因此反应步骤多，总产率低，不适用于大规模生产，其具体合成路线如下：专利us7271268中公布了一种合成1-羟甲基环丙基乙腈的方法，即1,1-环丙基二甲醇在溴化氢的醋酸溶液中酯化，再与氰化物进行亲核取代反应，最后与甲醇发生酯交换反应得1-烃甲基环丙基乙腈；此路线中对二醇的一个羟基进行保护，因此羟基保护反应的产物为混合物，收率不高，副产物虽然可以通过精馏分开，但有一定困难。其合成路线如下：cn102633683a 中公布了一种合成1-羟甲基环丙基乙腈的方法，以三溴新戊醇为原料，经乙酰化反应得3-溴-2,2-双(溴甲基)丙基乙酸酯，在锌粉和酸性催化剂的存在的条件下得1-溴甲基环丙基乙酸酯，再与氰化物取代，水解得羟甲基环丙基乙腈。此方法主要的
问题是使用氨水淬灭，影响产品的收率和产品品质；氰基取代和水解工艺过程复杂，在较高温度90℃下进行操作，不利于工业化生产。其路线如下：综上所述，现有的主要合成路线及不足归纳总结如下：1）环丙基二甲醇合成环亚硫酸酯，用氰化物开环得1-烃甲基环丙基乙腈，这一步由于氰基的亲核反应活性较低，需要长时间在较高的温度90℃下反应，同时需要加入相转移催化剂（四丁基溴化铵、碘化钾等）促进反应，增加了废水处理工序，提高了工艺成本。
4.2）对环丙基二甲醇的单羟基进行选择性的保护，经多步转化为1-烃甲基环丙基乙腈，此方法由于羟基保护试剂有选择性差的劣势，反应的副产较多，影响了收率和产品质量，同时产物的精馏纯化有一定困难。
5.3）用三溴新戊醇制备1-羟甲基环丙基乙腈的方法中，使用氨水淬灭影响收率和产品质量；氰基取代和水解反应后分别进行蒸馏脱溶，蒸馏时间长、能耗大，影响产品质量，处理工序复杂，导致有毒物质泄漏的风险增加。
技术实现要素：
6.本发明的目的在于，针对上述现有合成技术的不足，提供一种起始原料便宜易得，工艺流程简单易行，能降低生产成本，有利于工业化生产的1-羟甲基环丙基乙腈的制备方法。
7.本发明是通过如下的技术方案来实现上述目的的：一种1-羟甲基环丙基乙腈的制备方法，其特征在于，其合成路线如下所示：步骤1：以季戊四醇化合物ⅵ为原料，在溴化氢溶液、浓硫酸和醋酸的混合溶液中进行反应，反应结束后静置分层，含化合物
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的有机相再加入乙酰化试剂进行乙酰化反应，反应结束加水淬灭后静置分层，经洗涤后得到的有机相即为化合物ⅳ；步骤2：在氮气保护下，化合物ⅳ与锌粉在催化剂和有机溶剂中发生还原反应，得到化合物ⅲ的反应液，再转入水中淬灭、洗涤，静置分层，有机相经减压脱溶，得到化合物ⅲ；步骤3：化合物ⅲ在氰化物溶液和有机溶剂中发生取代反应，得到化合物ⅱ反应液，反应液再加入碱性溶液进行水解反应，反应结束后加入有机溶剂萃取，得到有机相经脱溶、精馏，得到化合物ⅰ；
步骤4：溴元素的回收利用；步骤2产出的含溴化锌水相，进行减压蒸馏除去水和有机相溶剂，蒸馏余液加入醋酸水溶解，醋酸水来自步骤1的水相，混合溶液常压蒸馏，依据出馏温度采集馏分，得到的馏分为溴化氢的醋酸水溶液，蒸馏余液为硫酸锌的盐溶液；将溴化氢的醋酸水溶液投入到步骤1的溴化反应中参与反应，实现溴元素的回收利用。
8.上述步骤1中所述的化合物ⅳ、溴化氢溶液、浓硫酸、醋酸、乙酰化试剂的质量比为1.0：(3.5～5.0)：(0.5～2.0)：(4.0～6.0)：（0.5～1.0），反应温度为100～140℃，反应时间为10～30小时；溴化氢溶液的浓度为5～48%；乙酰化试剂为醋酸、醋酸酐、乙酰氯中的一种，优先选用醋酸酐；乙酰化反应的温度为40～70℃，反应时间为4～8小时；上述步骤2中所述的化合物ⅳ、锌粉、有机溶剂和催化剂的质量比为1.0：(0.18～0.6)：(1.0～3.0)：（0.005～0.050）；还原反应温度为20～60℃，反应时间为10～12小时；有机溶剂为二氧六环或四氢呋喃中的一种；催化剂为硫酸、盐酸或对甲苯磺酸中的一种，优先选用对甲苯磺酸。
9.上述步骤3中所述的化合物ⅲ、氰化物溶液、有机溶剂、碱性溶液的质量比为1.0：(0.5～1.0)：(1.0～3.0) ：(0.5～1.5)；氰化物溶液为氰化钠或氰化钾的水溶液，浓度为10～30%；有机溶剂为四氢呋喃或二甲基亚砜；氰化反应温度为30～50℃，反应时间为6～8小时。
10.上述步骤3中所述的水解反应是向氰化反应完成料中滴加碱性溶液，碱性溶液为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂的其中一种，浓度为10～30%；水解反应温度为30～50℃，反应时间为3～6小时；萃取有机溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、乙酸叔丁酯、正己烷或正庚烷中的一种，优先选用甲基叔丁基醚。
11.上述步骤4中所述的含溴化锌的水相进行减压蒸馏，蒸馏温度为100～140℃；溴化氢的混合溶液进行常压蒸馏，蒸馏温度为100～140℃，蒸馏时馏分温度为100～130℃。
12.上述各步骤中所述的化合物ⅵ、化合物
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、化合物ⅳ、化合物ⅲ、化合物ⅱ、化合物ⅰ分别为季戊四醇、三溴新戊醇、3-溴-2,2-双(溴甲基)丙基乙酸酯、1-(溴甲基)环丙基]乙酸甲酯、（1-（氰甲基）环丙基）乙酸甲酯、1-羟甲基环丙基乙腈。
13.本发明与现有技术相比的有益效果在于：1、本发明以季戊四醇为原料，经过溴化反应得到三溴新戊醇，再经乙酰化反应得到3-溴-2,2-双(溴甲基)丙基乙酸酯，按同一时期查询可知，季戊四醇约12.7元/kg，三溴新戊醇约58.0元/kg，三溴新戊醇的价格是季戊四醇的五倍左右，起始原料选用季戊四醇大大
降低了生产成本；另外，此反应过程中溴的再生利用：用步骤1中溴化反应产出的含溴水相和步骤2中锌粉还原反应产出的溴盐，制备溴化氢的醋酸水溶液再次用于步骤1中的溴化反应；实现了溴元素的回收，大大减少了废弃物的产出。
14.2、采用1-(溴甲基)环丙基]乙酸甲酯与氰化物、碱性溶液在有机溶剂中发生反应，得到1-羟甲基环丙基乙腈的新工艺，此过程避开了六元环亚硫酸酯开环所需的苛刻工艺条件，其反应温度由90℃降低为50℃，反应时间由约35小时缩短为10小时左右，大大缩短了反应时间，降低了反应温度，降低了生产成本；同时也解决了环丙基二甲醇中含有二个羟基，只需对一个羟基选着性保护的问题。
15.3、本发明采用氰化物溶液代替氰化物固体，避免了操作人员的人体与氰化物直接接触，反应过程中连续进行氰基取代、水解反应，后处理工序减少，即反应完成后进行萃取操作可得大部分产物，产物损失较少，降低了与含氰物料直接接触的风险。
16.4、本发明所用原料简单易得，工艺流程简单易行，有效降低了三废的产出，适用于工业化大规模生产。
具体实施方式
17.为了能够更清楚的理解本发明的技术内容，特举以下实施例进行详细说明，所提供的实施例不应理解为对本发明保护范围构成限制。实施例中的化合物ⅵ季戊四醇原料为市售产品。
18.步骤1：三溴新戊基乙酸酯（化合物ⅳ）的制备向3l三口烧瓶中加入200g季戊四醇（化合物ⅵ）、880g氢溴酸（48%）、浓硫酸200g和800g醋酸，搅拌升温（100-140℃）反应，反应20小时左右完成。降温至50℃，静置分层，下层有机相加入100g醋酸酐，在60℃搅拌反应6小时。往反应液中加入200g水，搅拌半小时，静置分层，有机相再用5%碳酸氢钠溶液200g搅拌水洗，静置分层，得化合物ⅳ粗品505.0g含量95.4%，收率89.3%。
19.步骤2：1-溴甲基环丙基乙酸酯（化合物ⅲ）的制备在氮气保护下，向3l三口烧瓶中加入四氢呋喃720g和锌粉95g，再加入对甲苯磺酸9.5g，搅拌升温至50℃，滴加化合物ⅳ粗品505g（含量95.4%），温度不超过60℃，滴加2～3小时，保温55℃左右搅拌反应10小时。将反应液加入到720g水中淬灭，温度不超过30℃，搅拌半小时，静置1小时。分出的含溴化锌水相约1415g，进入下一步处理回收溴元素，有机相用5%碳酸氢钠水溶液240g水洗后减压蒸馏回收四氢呋喃，浓缩温度不超过80℃。浓缩完成后得到化合物（ⅲ）粗品317.9g，含量约75.2%，收率88%。
20.步骤3：1-羟甲基环丙基乙腈（化合物ⅰ）的制备在氮气保护下，向3l三口烧瓶中加入氰化钠水溶液（30%）280g、溶剂二甲基亚砜500g，水浴升温到40℃，滴加化合物ⅲ粗品317.9g（含量75.2%），滴加约1～2小时，滴加结束后保温50℃，搅拌反应 2～3小时，降温到30℃，滴加30%氢氧化钠溶液260g，保持温度30～40℃，滴加结束后保温反应3小时， 加入甲基叔丁基醚1000g萃取，分出有机相经减压蒸馏得到化合物ⅰ粗品，再通过精馏柱精馏分离，得到化合物ⅰ产品100.0g，纯度97%（gc），收率78%。
21.步骤4：溴元素的重复利用
向3l三口烧瓶中投入步骤2产出的含溴化锌水相1715g，油浴120-130℃减压蒸馏出水和四氢呋喃约1300g。蒸馏结束后瓶内余液降温至50℃，加入步骤1产出的醋酸水相约1600g，搅拌溶解，油浴升温至140℃常压蒸馏，收集出馏温度为105-130℃的馏分，得到溴化氢的醋酸水溶液约1200g（其中溴含量约12.9%，溴元素的回收率约75%），可以直接套用到步骤1的溴化反应中。
22.以上所述只是本发明的较佳实施例而已，上述举例说明不对本发明的实质内容作任何形式上的限制，所属技术领域的普通技术人员在阅读了本说明书后依据本发明的技术实质对以上具体实施方式所作的任何简单修改或变形，以及可能利用上述揭示的技术内容加以变更或修饰为等同变化的等效实施例，均仍属于本发明技术方案的范围内，而不背离本发明的实质和范围。