一种依托咪酯的制备方法与流程

本发明涉及医药化工，尤其是一种依托咪酯的工业化制备方法。

背景技术：

1、依托咪酯(etomidate，结构式如式i所示)，其化学名为r-(+)-1-(1-苯乙基)-1h-咪唑-5-羧酸乙酯，cas号为33125-97-2，又称甲苄咪唑，属于咪唑类衍生物。依托咪酯是一种速效、持续时间短的静脉麻醉药，其特点是高效低毒，对心血管及呼吸系统影响轻微。

2、

3、迄今为止，已有文献报道了多种制备依托咪酯的方法。专利us3354173a、us3991072a、wo2014048568a1报道了以r(+)-α-甲基苄胺为原料，经缩合、n酰化、c酰化、环合、脱巯基共5步反应制得目标产物依托咪酯的方法。

4、

5、现有方法均采用硝酸或双氧水进行氧化脱巯基，使用二氯甲烷、四氢呋喃等有机试剂作为反应溶剂。氧化反应属于高危反应，而有机试剂的使用更增加了反应过程中的危险性。

技术实现思路

1、本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种反应过程安全性高、产品收率高纯度高的适用于工业化生产的依托咪酯的制备方法。

2、为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

3、一种依托咪酯的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

4、s1将(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯溶于碱性水溶液中，与氧化剂混合，控温反应；

5、s2反应结束后，淬灭反应，调ph至碱性，有机溶剂萃取，减压浓缩，得依托咪酯粗品。

6、进一步的，所述步骤s1中与氧化剂混合具体为：将氧化剂滴加入(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液中或将(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液滴加入氧化剂中，滴加期间控温不超过60℃。

7、进一步的，所述步骤s1中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氨水的任意一种或组合。

8、进一步的，所述步骤s1中碱性水溶液中碱的用量为(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的1.0-5.0倍摩尔当量。

9、进一步的，所述氧化剂与(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为(3-7):1。

10、进一步的，所述氧化剂为双氧水或硝酸。

11、进一步的，所述双氧水的浓度为30％，所述硝酸的浓度为50％-70％。

12、进一步的，所述步骤s1中的反应温度为5～60℃。

13、进一步的，所述步骤s2中ph值为7～10。

14、采用本发明的技术方案的有益效果是：

15、(1)本发明在氧化脱巯基反应过程中不使用有机试剂，更加安全环保，更适合于工业化生产。

16、(2)本发明使用水作反应溶剂，相较于使用有机试剂，反应过程中产生的副反应杂质明显减少，更加有利于产品的纯化，整体收率更高。

技术特征：

1.一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中与氧化剂混合具体为：将氧化剂滴加入(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液中或将(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯碱性水溶液滴加入氧化剂中，滴加期间控温不超过60℃。

3.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中碱性水溶液为氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、氨水的任意一种或组合。

4.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中碱性水溶液中碱的用量为(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的1.0-5.0倍摩尔当量。

5.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述氧化剂与(+)-1-[(1r)-(α-甲苄基)]-2-巯基-1h-咪唑-5-羧酸乙酯的摩尔比为(3-7):1。

6.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述氧化剂为双氧水或硝酸。

7.根据权利要求6所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述双氧水的浓度为30％，所述硝酸的浓度为50％-70％。

8.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤s1中的反应温度为5～60℃。

9.根据权利要求1所述的一种依托咪酯的制备方法，其特征在于：所述步骤s2中ph值为7～10。

技术总结
本发明涉及医药化工技术领域，尤其是一种依托咪酯的制备方法，S1将(+)‑1‑[(1R)‑(α‑甲苄基)]‑2‑巯基‑1H‑咪唑‑5‑羧酸乙酯溶于碱性水溶液中，与氧化剂混合，控温反应；S2反应结束后，淬灭反应，调pH至碱性，有机溶剂萃取，减压浓缩，得依托咪酯粗品；本发明在氧化脱巯基反应过程中不使用有机试剂，更加安全环保，更适合于工业化生产；本发明使用水作反应溶剂，相较于使用有机试剂，反应过程中产生的副反应杂质明显减少，更加有利于产品的纯化，整体收率更高。

技术研发人员：秦勇,周超,赵维,王勇
受保护的技术使用者：燃点（南京）生物医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13