一种乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯及其制备

1.本发明属于技术领域，具体涉及一种乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯及其制备。


背景技术：

2.人参(panax ginseng c.a.meryer)为五加科多年生草本植物，在我国的使用历史已达千年之久，主要分布于我国东北地区，朝鲜、韩国、日本等地亦有一定分布。人参作为应用最广泛的中草药之一，早在《神农本草经》中就已经有人参作为药物来治疗疾病的记录，几千年来一直有着应用。此外，人参在世界范围内也有着广泛的应用，随着科技的进步，对人参生物化学及药理学等方面的研究不断深入，人参已被证明具有广泛的治疗效应，例如调节中枢神经、抗疲劳、抗肿瘤、预防心脑血管疾病、调节免疫系统、抗抑郁等。人参皂苷的基本结构包括一个疏水的、甾体的四环体系，以及不同位置连接的碳糖。根据苷元可分为第一类为达玛烷型四环三萜皂苷，包括糖基团连接在c-3、c-20位的原人参二醇型皂苷，糖基团连接在c-6、c-20位的原人参三醇型皂苷及链得到修饰的达玛烷型四环三萜皂苷；第二类为c-20位形成含氧环的奥克梯隆型四环三萜皂苷；第三类为齐墩果酸型非甾体五环三萜皂苷。
3.皂苷作为人参中最主要的活性成分，对其进行开发一直是药物研究的热点之一。研究由于人参中的皂苷种类繁多，而很多稀有的次级人参皂苷主要从体内代谢物中发现，想要从天然途径直接提取分离比较困难。为了应对这些活性化合物的稀缺性，拓展稀有人参皂苷的人工合成途径，对易获取的人参皂苷进行进一步的结构修饰和优化成为了当下人参皂苷研究的热点之一。与相应的皂苷相比，原人参二醇和三醇分子量和极性都小，便于吸收入血而发挥药理作用。原人参二醇(ppd)和ppt是人参皂苷中十分重要的苷元，已被证实具有多种生物活性，尤其是良好的抗肿瘤活性，可以作为候选抗癌药物进行研究和开发。因此原人参二醇和三醇是很有前景的癌症预防和治疗药物。但原人参二醇和三醇在人参属等植物中含量极低，有待于寻找其药物来源。为了满足医药学的研究和特殊用途，更好地开发利用原人参二醇和三醇，人们对原人参二醇和三醇的制备和结构改造进行了广泛的研究。
4.近年来，国内外研究人员在人参皂苷的结构修饰方面有许多突破和进展，主要包括化学法、生物转化法﹑组合化学法等。化学法是在皂苷的活性部位构建化学反应并进行活性筛选和构效关系研究，进而得到药效良好、生物利用度高、副作用少的人参皂苷衍生物。化学法的常见方式有：降解反应(包括酸降解和碱降解)、氧化还原反应、加成反应、醇羟基取代、成苷反应、酯化和酰化反应等。马丽媛等对人参茎叶皂苷进行酸降解，得到了包括20(r)-人参二醇在内的多种人参皂苷衍生物。shibata等对原人参二醇和异原人参二醇的混合物进行了酯化、催化氢化等操作，得到了含有酯基的原人参二醇和二氢原人参二醇，还由原人参二醇和异原人参二醇制得了人参二醇。wang等先用还原剂将(h2pt—c)原人参二醇还原为20r-二氢原人参二醇，再用pcc将二氢原人参二醇3、12位的羟基氧化成酮。楼金等报
道了4种以原人参二醇为原料的原人参二醇衍生物的合成路线，得到了含有不同取代基的原人参二醇衍生物马双刚等也报道了由原人参二醇制备原人参二醇的低元醇衍生物原人参二醇一3、12一双脂肪酸酯及其碱金属盐、原人参二醇一3一脂肪酸酯及其碱金属盐和原人参二醇一12一脂肪酸酯及其碱金属盐的制备方法。中国海洋大学将原人参二醇经乙酰化、氧化、皂化3步反应得到20(s)一原人参二醇的侧链羟基衍生物。刘继华等以二环己基碳化二亚胺为催化剂、吡啶为溶剂进行反应，合成20(s)一原人参二醇的氨基酸衍生物，提高了药物的水溶性，得到了20(s)一原人参二醇的氨基酸衍生物14个。du等通过将原人参二醇乙酰化、氧化、还原等方法，得到了9种原人参二醇衍生物。陈广通宋妍等发明了利用微生物转化技术，对原人参三醇成功地进行了结构修饰，获得了多种新型化合物原人参三醇衍生物。赵余庆本发明了酸水解制备20(r)一原人参三醇(ppt)及其衍生物等一系列新人参皂昔的制备工艺。尹华滔等合成了6种多胺修饰β-cds(主体1-6)，并将其与原人参三醇制备成包合物对超氧阴离子清除能力进行测定。程磊等用氨基酸对20(s)-ppt进行结构修饰，并对其工艺进行研究。
5.在人参、西洋参等许多人参属药用植物中，原人参二醇型皂苷和原人参三醇型皂苷作为人参皂苷的主要组成部分发挥着重要的作用，其中20(s)-原人参二醇和原人参三醇因为其分子量和极性小的优势，在抗炎、血管再生和癌症治疗方面有着良好的药物开发前景，一直是国内外研究的重点。但原人参二醇型皂苷元和原人参三醇皂苷元在人参属等植物中含量极低，其药物来源仍待寻找，因此，探索制备纯净的20(s)-原人参二醇和三醇的方法，以进一步进行结构修饰和活性研究，对于开发具有良好理化性质的稀有人参皂苷衍生物具有着重要的意义。


技术实现要素：

6.本发明的目的是针对现有的问题，提供了一种乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯及其制备。
7.本发明是通过以下技术方案实现的：
8.一种乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯的制备，包括如下步骤：
9.(1)原料的羟基乙酰化：
10.以原人参二醇和原人参三醇为原料，溶于有机溶剂，加入用于提供酰基的保护试剂和吡啶，在室温下反应10～24h，蒸干得到原人参二醇乙酰化产物和原人参三醇乙酰化产物备用；
11.(2)高锰酸钾氧化：
12.将步骤(1)中所得的原人参二醇乙酰化产物和原人参三醇乙酰化产物，溶于有机溶剂中，加入kmno4的乙酸溶液在室温下搅拌5h，加入15ml氯仿，
13.减压过滤后，溶液相用饱和草酸溶液洗涤至无色，用饱和氯化钠溶液洗涤三次，直至ph值为中性，回收有机试剂，得到乙酰化的原人参二醇的环内酯衍生物粗产物和乙酰化的原人参三醇的环内酯衍生物粗产物；
14.(3)分离纯化：
15.将步骤(2)中所得的乙酰化的原人参二醇的环内酯衍生物粗产物和乙酰化的原人
参三醇的环内酯衍生物粗产物，进行柱层分析，得到乙酰化的原人参二醇的环内酯衍生物和乙酰化的原人参三醇的环内酯衍生物。
16.进一步地，步骤(1)中所述的有机溶剂为吡啶、三乙胺、三甲胺中的任意一种。
17.进一步地，步骤(1)中所述的保护试剂为乙酰氯、乙酸酐中的任意一种。
18.进一步地，步骤(1)中所述的原料和和乙酸酐的添加比例为1g:3～6ml。
19.进一步地，步骤(2)中所述的有机溶剂为乙酸。
20.进一步地，步骤(2)中所述的原人参二醇乙酰化产物或原人参三醇乙酰化产物与高锰酸钾的添加比例为1g:1g～2.0g。
21.进一步地，步骤(3)中所述的柱层分析是所使用的洗脱剂为乙醚：环己烷＝2:1。
22.本发明相比现有技术具有以下优点：
23.1、本技术首次采用羟基乙酰化在室温下高锰酸钾氧化得到乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯，在高锰酸钾的作用下乙酰化的原人参二醇侧链的碳碳双键被氧化成邻二醇，进一步被氧化成原人参二醇的羧酸衍生物。在此条件下，分子内的羟基和羧基发生分子内酯化反应形成原人参二醇环内酯衍生物。此过程步骤简单，目标性强，所用试剂具有普遍适用性，溶剂成本低，无危险，本制备过程产率高达80％以上，操作简单，适合生产。
24.2、本技术制备原人参二醇和原人参三醇的新型衍生物转化方法简单易行转化率高，质量可控，重现性好，所采用的的试剂具有普遍使用性，合适大量生产。
附图说明
25.图1为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯的结构式；
26.图2为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯的
13
c nmr图；
27.图3为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯的1h nmr图；
28.图4为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯的hmqc图；
29.图5为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯的hmbc图；
30.图6为本技术制备的乙酰化原人参二醇环内酯的hrms图；
31.图7为本技术制备的乙酰化原人参三醇环内酯的
13
c nmr图；
32.图8为本技术制备的乙酰化原人参三醇环内酯的1h nmr图；
33.图9为本技术制备的乙酰化原人参三醇环内酯的hmqc图；
34.图10为本技术制备的乙酰化原人参三醇环内酯的hmbc图；
35.图11为本技术制备的乙酰化原人参三醇环内酯的hrms图；
具体实施方式
36.基于该发明创造，以下就具体的示例对本发明提供的制备方法进行具体的举例说明。
37.本发明的制备原理为：选用的原料首先进行羟基保护，然后在室温下高锰酸钾氧化侧链转化，利用双键的氧化反应形成羧酸，进而分子内羟基羧基发生分子内酯化反应，分离纯化，得到新型的衍生物。
38.以下实施例1-2为乙酰化原人参二醇环内酯和乙酰化原人参三醇环内酯。
39.实施例1：
40.一种以原人参二醇为原料制备原人参二醇环内酯衍生物的方法，将选用的原料乙酰化，然后在室温下高锰酸钾氧化反应利用侧链的双键氧化成二醇进一步氧化成羧酸然后发生分子内酯化反应，然后分离纯化，得到原乙酰化原人参二醇环内酯。
41.具体制备过程按照以下步骤实施：
42.a.原人参二醇的乙酰化，取ppd和乙酸酐溶于吡啶中，室温下放置24h。减压蒸馏除去溶剂，得到原人参二醇乙酰化产物。
43.b.高锰酸钾氧化：将乙酰化的原人参二醇溶于乙酸中，然后缓慢加入kmno4，搅拌5h。将溶液相用饱和草酸溶液洗涤至无色，用饱和碳酸氢钠溶液调节直至ph值为中性。回收有机溶剂，溶液在真空中蒸发成白色固体。得到乙酰化原人参二醇环内酯衍生物。
44.c.分离纯化：取上述乙酰化的乙酰化原人参二醇环内酯粗产物，进行柱层分析，洗脱剂为乙醚：环己烷＝2:1(v/v)。得到乙酰化原人参二醇环内酯3.2g，产率80％。
45.上述得到的乙酰化原人参二醇环内酯：分子式为：c
31h48
o6，分子量为516.35。
46.实施例2：
47.一种以原人参三醇为原料制备乙酰化原人参三醇环内酯的方法，将选用的原料乙酰化，然后在室温下高锰酸钾氧化反应利用侧链的双键氧化成三醇进一步氧化成羧酸然后发生分子内酯化反应，然后分离纯化，得到乙酰化原人参三醇环内酯。
48.具体制备过程按照以下步骤实施：
49.a.原人参三醇的乙酰化，取ppd和乙酸酐溶于吡啶中，室温下放置24h。减压蒸馏除去溶剂，得到原人参三醇乙酰化产物。
50.b.高锰酸钾氧化：将乙酰化的原人参三醇溶于乙酸中，然后缓慢加入kmno4，搅拌5h。将溶液相用饱和草酸溶液洗涤至无色，用饱和碳酸氢钠溶液调节直至ph值为中性。回收有机溶剂，溶液在真空中蒸发成白色固体。得到乙酰化原人参三醇环内酯。
51.c.分离纯化：取上述乙酰化的原人参三醇的环内酯衍生物粗产物，进行柱层分析，洗脱剂为乙醚：环己烷＝2:1(v/v)。得到乙酰化原人参三醇环内酯的产率887.3％。
52.上述得到的乙酰化原人参三醇环内酯：分子式为：c
33h50
o8，分子量为574.35。