一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法与流程

1.本发明属于医药技术领域，涉及一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法。


背景技术：

2.卡非佐米，是一种蛋白酶体抑制剂，适用为治疗多发性骨髓瘤患者。多发性骨髓瘤(multiple myeloma,mm)是起源于b细胞系的恶性肿瘤，其特征在于恶性浆细胞在骨髓微环境克隆增殖，引起骨折和骨髓功能衰竭，是全球第二个最常见的血液系统肿瘤，依靠传统的化疗方案不能够治愈。硼替佐米(brotezomib)是第一个蛋白酶体抑制剂，由于其较强的耐药性及人们对其耐药机制的不断研究，卡非佐米(carfilzomib)继硼替佐米后，被fda批准为第二个蛋白酶体抑制剂，用于治疗之前接受至少2种药物(包括硼替佐米和免疫调节剂治疗)的多发性骨髓瘤患者。
3.卡非佐米是一种特异性、不可逆的靶向抑制剂，最初由proteolix公司研发，由奥尼克斯(onyx)制药公司生产，fda于2012年7月20日批准上市。卡非佐米结构为式ⅰ：
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研究人员发现卡非佐米的氧化杂质为原料药卡非佐米的关键杂质，其对最终出厂药品的安全性及有效性有着至关重要的影响。卡非佐米氧化物杂质即式ⅱ化合物，结构如下：
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对卡非佐米氧化物杂质的研究很重要，在药物开发过程中是一个重要的环节，质量标准的建立需要一定量的对照品，所以卡非佐米开环杂质的制备方法开发是药物研究的一项重要任务。
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本发明的目的在于提供一种操作简单、条件温和，制备一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法。


技术实现要素：

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本发明提供一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，该方法可以得到纯度较高的氧化物杂质，纯度可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。卡非佐米氧化物杂质对卡非佐米的质量研究和质量控制具有重要的意义。
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本发明提供一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，反应条件温和，易于纯化，操作简单，收率较高，规避了使用液相制备获得的方法，极大的降低了成本。
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为了实现本发明的目的，本发明人通过大量试验研究，最终获得了如下技术方案：
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本发明提供一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
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卡非佐米经间氯过氧苯甲酸氧化得到式ⅱ化合物，卡非佐米与间氯过氧苯甲酸摩尔比为1:1-1:5，反应溶剂为二氯甲烷。
具体实施方式
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下面的实施例可以使本专业的技术人员更全面地理解本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
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实施例1
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式ⅱ化合物的制备
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将4.54g碳酸钾溶于40ml水中，搅拌溶解备用。向三口瓶中加入1.0g卡非佐米、0.96g间氯过氧苯甲酸和50ml二氯甲烷，回流反应，反应完毕，将反应体系降至室温，反应液用碳酸钾溶液洗涤，正丁醇萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤一次，减压浓缩得0.99g式ⅱ化合物，纯度97.78％，收率97％。
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以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征以及本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的的权利要求书及其等效物界定。


技术特征：
1.一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，其特征在于包括下列步骤：(1)卡非佐米经间氯过氧苯甲酸氧化得到式ⅱ化合物：2.根据权利要求1所述一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，卡非佐米与间氯过氧苯甲酸摩尔比为1:2-1:5，反应溶剂为二氯甲烷。

技术总结
本发明提供一种卡非佐米氧化物杂质的制备方法，其特征在于：卡非佐米经间氯过氧苯甲酸氧化得到式Ⅱ化合物卡非佐米氧化物杂质。该方法得到的氧化物杂质纯度较高，可以满足结构鉴定，杂质谱研究，方法学验证的要求。方法学验证的要求。


技术研发人员：顾巍 邵志强 赵纪山
受保护的技术使用者：南京格亚医药科技有限公司
技术研发日：2021.12.28
技术公布日：2022/4/5