1.本发明属于多西环素中间体的生产技术领域，具体涉及常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法。
背景技术：
2.多西环素，化学式为c
22h24
n2o8，化学名称为6-甲基-4-(二甲氨基)-3,5,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺，常温下为黄色晶体，临床上属于四环类抗生素，具有良好的临床效果。主要用于敏感的革兰阳性球菌和革兰阴性杆菌所致的上呼吸道感染、扁桃体炎、胆道感染、淋巴结炎、蜂窝组织炎、老年慢性支气管炎等，也用于斑疹伤寒、恙虫病、支原体肺炎等。尚可用于治疗霍乱，也可用于预防恶性疟疾和勾端螺旋体感染。多西环素生产工艺依次为脱水工艺、氢化工艺、碱化精制工艺。脱水物，化学名11α-氯代-6-亚甲基土霉素对甲苯磺酸盐，是多西环素生产过程中重要的中间体，常规的脱水工艺采用的是氟化氢进行脱水反应，氟化氢是一种非常危险的化学品。近年来也有报道使用二氯亚砜等其他脱水剂的工艺，但都无法改变一个困局，设备的维护和废弃酸液的无毒处理是各大制药企业头疼的问题。
技术实现要素：
3.针对现有技术中存在的问题，本发明要解决的技术问题在于提供一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，与氟化氢降膜蒸发器脱水的传统工艺相比，常温离子液体-沸石催化反应条件温和，副产物较少，收率高。
4.为了解决上述问题，本发明所采用的技术方案如下：
5.常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
6.a)将咪唑内盐和质子酸混合，合成离子液体；向离子液体中加入沸石催化剂，搅拌混合均匀，形成离子液体反应体系；
7.b)向离子液体反应体系中加入氯代土霉素，搅拌溶解进行反应，反应结束后过滤回收沸石催化剂；
8.c)将反应液匀速加入对甲苯磺酸乙醇溶液中，搅拌结晶，结晶结束后过滤进行固液分离得到脱水物对甲苯磺酸盐；通过分液和蒸发回收离子液体。
9.所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，咪唑内盐的结构式如下所示：
[0010][0011]
其中，r1为甲基、乙基或异丙基，n＝2-4；
[0012]
所用质子酸为对甲苯磺酸或三氟甲磺酸。
[0013]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，沸石催化剂为改性后的h-β沸石；离子液体与沸石催化剂的混合温度为10-35℃，沸石催化剂使用量m
催化剂
与离子液体使用体积v
离子液体
的比值为0.001-0.01kg:1l。
[0014]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，沸石催化剂改性用改性试剂为柠檬酸、多磷酸、柠檬酸盐或多磷酸盐中的任一种。
[0015]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，沸石催化剂改性用改性试剂为柠檬酸、磷酸、柠檬酸二钠或磷酸二氢钾中的任一种。
[0016]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，氯代土霉素投料前，离子液体反应体系的温度不高于30℃，反应过程中温度控制在20-25℃；氯代土霉素投料量m
氯代土霉素
与离子液体使用体积v
离子液体
的比值为1kg:1.5-3.5l。
[0017]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，对甲苯磺酸乙醇溶液中对甲苯磺酸与乙醇的质量比为0.15:1-0.35:1；对甲苯磺酸乙醇溶液在-2-10℃条件下配制完成；对甲苯磺酸与氯代土霉素的摩尔用量比为1.02:1-1.05:1；成盐反应过程中温度控制在15℃以下。
[0018]
所述常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，固液分离后的液体静置后分液，离子液体层的液体经过蒸发回收乙醇，并除去水分；乙醇层经精馏处理重新使用。
[0019]
有益效果：与现有的技术相比，本发明的优点包括：
[0020]
本发明是一条绿色环保的生产工艺，未使用氟化氢，二氯亚砜及其他脱水剂，因而没有上述脱水剂产生的难处理强酸性废弃母液，且常温离子液体-沸石是一种易回收的反应体系，离子液体及沸石催化剂都可以通过简单的方式回收。常温离子液体-沸石催化反应是一种温和的反应介质，与其他化学脱水剂对设备的选型及后期维护难度较低。
[0021]
与氟化氢降膜蒸发器脱水的传统工艺相比，常温离子液体-沸石催化反应条件温和，副产物较少，收率高。
具体实施方式
[0022]
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合具体实施例对本发明的具体实施方式做详细的说明。
[0023]
实施例1
[0024]
一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
[0025]
a)称取3-磺基丁基-1-甲基咪唑鎓43.6g，将30.2g三氟甲磺酸慢慢加入，充分搅拌1h，得到粘稠状液体73.9g；
[0026]
用10ml 0.1mol/l的柠檬酸二钠溶液浸润5g h-β沸石，在70℃水浴加热条件下搅拌5小时，抽滤后重复两次，得到约5g柠檬酸盐改性的h-β沸石；在20℃条件下将50mg柠檬酸盐改性后的h-β沸石加入到50ml 3-磺基丁基-1-异丙基咪唑鎓-三氟甲磺酸离子液体中，搅拌5min，形成离子液体反应体系；
[0027]
b)在20℃将干燥好的氯代土霉素25g投入上述离子液体反应体系中，搅拌溶解，在23℃保温反应70min，反应结束后0.45mm滤膜过滤回收沸石催化剂，沸石回收率99.77％；
[0028]
c)将20％对甲苯磺酸乙醇溶液46.2g，降温至5℃，将滤液缓慢滴加到冷却好的对
甲苯磺酸乙醇溶液，保持温度≤15℃，投毕后降温至5℃后继续搅拌1h；布氏漏斗分离固液混合物，得到中间体脱水物，收率117.2％，主要杂质相对含量约1.2％，未知杂质相对含量均低于0.1％(常规氟化氢脱水工艺收率108.7-115.6％，主要杂质相对含量约1.8-2.1％，未知杂质相对含量均低于0.1％)；
[0029]
d)经布氏漏斗抽滤分离得到的液体转入分液漏斗中，静置分层，分液得到含少量水和乙醇的离子液体；该离子液体在120℃烘箱中烘干6小时，水份＜0.1％即可再次使用，离子液体回收率99.27％，重复使用8次，反应收率从117.2％降为114.3％，主要杂质相对含量从1.2％提高到1.7％，未知杂质相对含量均低于0.1％。
[0030]
实施例2
[0031]
一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
[0032]
a)称取3-磺基丁基-1-乙基咪唑鎓1.85kg，将0.77kg甲磺酸慢慢加入，充分搅拌一小时，得到粘稠状液体2.64kg；
[0033]
用0.2l0.15mol/l的磷酸二氢钾溶液浸润100g h-β沸石，在80℃水浴加热条件下搅拌5小时，抽滤后重复两次，得到约100g磷酸盐改性的h-β沸石；在20℃条件下将20g磷酸盐改性后的h-β沸石加入到2l 3-磺基丁基-1-乙基咪唑鎓-三氟甲磺酸离子液体中，搅拌10min，形成离子液体反应体系；
[0034]
b)在20℃将干燥好的氯代土霉素1kg投入上述离子液体反应体系中，搅拌溶解，在23℃保温反应70min，反应结束后0.45mm滤膜过滤回收沸石催化剂，沸石回收率99.62％；
[0035]
c)将25％对甲苯磺酸乙醇溶液1.48kg，降温至5℃，将滤液缓慢滴加到冷却好的对甲苯磺酸乙醇溶液，保持温度≤15℃，投毕后降温至5℃后继续搅拌1h；离心机分离固液混合物，得到中间体脱水物，收率118.5％，主要杂质相对含量约1.4％，未知杂质相对含量均低于0.1％；
[0036]
d)经离心机分离得到的液体转入分液漏斗中，静置分层，分液得到含少量水和乙醇的离子液体；该离子液体在120℃烘箱中烘干6h，水份＜0.1％即可再次使用，离子液体回收率99.28％，重复使用6次，反应收率从118.5％降为116.1％，主要杂质相对含量从1.4％提高到1.7％，未知杂质相对含量均低于0.1％。
[0037]
实施例3
[0038]
一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
[0039]
a)称取3-磺基丁基-1-异丙基咪唑鎓984.4kg，将600.3kg三氟甲磺酸慢慢加入，充分搅拌1h，得到粘稠状液体1585.4kg；
[0040]
用10l 0.1mol/l的磷酸二氢钾溶液浸润1kg h-β沸石，在70℃水浴加热条件下搅拌5h，抽滤后重复两次，得到约1kg磷酸盐改性的h-β沸石；在20℃条件下将1kg磷酸盐改性后的h-β沸石加入到1000l 3-磺基丁基-1-异丙基咪唑鎓-三氟甲磺酸离子液体中，搅拌30min，形成离子液体反应体系；
[0041]
b)在20℃将干燥好的氯代土霉素500kg投入上述离子液体反应体系中，搅拌溶解，在23℃保温反应70min，反应结束后过滤回收沸石催化剂，沸石回收率99.72％；
[0042]
c)将20％对甲苯磺酸乙醇溶液915kg，降温至5℃，将滤液缓慢滴加到冷却好的对甲苯磺酸乙醇溶液，保持温度≤15℃，投毕后降温至5℃后继续搅拌1h。压滤机分离固液混合物，得到中间体脱水物，收率119.8％，主要杂质相对含量约1.3％，未知杂质相对含量均
低于0.1％；
[0043]
d)经压滤机分离得到的液体转入分液用反应釜中，静置分层，分液得到含少量水和乙醇的离子液体；该离子液体在120℃烘箱中烘干6h，水份＜0.1％即可再次使用，离子液体回收率99.27％，重复使用5次，反应收率从119.8％降为115.4％，主要杂质相对含量从1.3％提高到1.8％，未知杂质相对含量均低于0.1％
[0044]
实施例4
[0045]
一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
[0046]
a)称取3-磺基丙基-1-甲基咪唑鎓872.3kg，将384.4kg甲磺酸慢慢加入，充分搅拌1h，得到粘稠状液体1257.9kg；
[0047]
用5l 0.2mol/l的柠檬酸溶液浸润1kg h-β沸石，在80℃水浴加热条件下搅拌5h，抽滤后重复两次，得到约1kg柠檬酸改性的h-β沸石；在20℃条件下将1kg柠檬酸改性后的h-β沸石加入到1000l 3-磺基丙基-1-甲基咪唑鎓-甲磺酸离子液体中，搅拌三十分钟，形成离子液体反应体系；
[0048]
b)在20℃将干燥好的氯代土霉素500kg投入上述离子液体反应体系中，搅拌溶解，在23℃保温反应70min，反应结束后过滤回收沸石催化剂，沸石回收率99.68％；
[0049]
c)将30％对甲苯磺酸乙醇溶液622kg，降温至5℃，将滤液缓慢滴加到冷却好的对甲苯磺酸乙醇溶液，保持温度≤15℃，投毕后降温至5℃后继续搅拌1h。压滤机分离固液混合物，得到中间体脱水物，收率117.3％，主要杂质相对含量约1.5％，未知杂质相对含量均低于0.1％；
[0050]
d)经压滤机分离得到的液体转入分液用反应釜中，静置分层，分液得到含少量水和乙醇的离子液体；该离子液体在120℃烘箱中烘干6h，水份＜0.1％即可再次使用，离子液体回收率99.31％，重复使用6次，反应收率从117.3％降为112.8％，主要杂质相对含量从1.5％提高到1.9％，未知杂质相对含量均低于0.1％。
[0051]
实施例5
[0052]
一种常温离子液体和沸石催化合成多西环素脱水物的方法，包括以下步骤：
[0053]
a)称取3-磺基丁基-1-乙基咪唑鎓928.4kg，将600.3kg三氟甲磺酸慢慢加入，充分搅拌一小时，得到粘稠状液体1257.9kg；
[0054]
用10l 0.15mol/l的磷酸溶液浸润1kg h-β沸石，在80℃水浴加热条件下搅拌5h，抽滤后重复两次，得到约1kg磷酸改性的h-β沸石；在20℃条件下将1kg磷酸改性后的h-β沸石加入到1000l 3-磺基丁基-1-乙基咪唑鎓-三氟甲磺酸离子液体中，搅拌30min，形成离子液体反应体系；
[0055]
b)在20℃将干燥好的氯代土霉素500kg投入上述离子液体反应体系中，搅拌溶解，在23℃保温反应70min，反应结束后过滤回收沸石催化剂，沸石回收率99.75％；
[0056]
c)将25％对甲苯磺酸乙醇溶液748kg，降温至5℃，将滤液缓慢滴加到冷却好的对甲苯磺酸乙醇溶液，保持温度≤15℃，投毕后降温至5℃后继续搅拌1h。压滤机分离固液混合物，得到中间体脱水物，收率118.1％，主要杂质相对含量约1.4％，未知杂质相对含量均低于0.1％；
[0057]
d)经压滤机分离得到的液体转入分液用反应釜中，静置分层，分液得到含少量水和乙醇的离子液体；该离子液体在120℃烘箱中烘干6h，水份＜0.1％即可再次使用，离子液
体回收率99.31％，重复使用5次，反应收率从118.3％降为115.3％，主要杂质相对含量从1.4％提高到1.8％，未知杂质相对含量均低于0.1％。