2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1H-吡唑并[3,4-D]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的晶型的制作方法

2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的晶型
[0001]
本技术要求2020年1月22日提交的美国临时申请号62/964,378的优先权权益，将所述临时申请的内容通过引用以其整体并入本文。
[0002]
本文公开了2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(化合物(i))的晶型、使用所述化合物(i)的晶型的方法和制备化合物(i)(包括它的各种晶型)的方法。化合物(i)的晶型是布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的抑制剂。酶btk是非受体酪氨酸激酶的tec家族的成员。
[0003]
btk在大部分造血细胞(包括b细胞、肥大细胞和巨噬细胞)中表达。btk在b细胞的发育和激活中发挥作用并且牵涉跨广泛免疫介导的疾病的多种信号传导通路。btk活性牵涉若干种障碍和病症(如b细胞相关的血液癌症(例如，非霍奇金淋巴瘤和b细胞慢性淋巴细胞白血病)和自身免疫病(例如，类风湿性关节炎、干燥综合征(sjogren’s syndrome)、天疱疮、炎性肠病、狼疮和哮喘))的发病机制。
[0004]
化合物(i)可以抑制btk并且可用于治疗由btk活性介导的障碍和病症。化合物(i)披露于wo 2014/039899的实施例31中并且具有以下结构：
[0005][0006]
其中*c是立体化学中心。产生化合物(i)的替代性程序描述于wo 2015/127310的实施例1中。
[0007]
生物活性化合物(如化合物(i))的固体形式(例如，晶型)在制药行业中受到关注，其中具有特定物理、化学或制药特性(如溶解度、解离、真密度、溶解、熔点、形态、压实行为、粒度、流动特性或固态稳定性)的固体形式对于药物研发可以是期望的或甚至是所需的。当相同组成的物质以不同的晶格排列方式结晶时就会形成晶型，导致每种晶型特有的不同的热力学特性和稳定性。每种独特的晶体形式称为“多晶型物(polymorph)”。
[0008]
虽然给定的物质的多晶型物具有相同的化学组成，但它们在至少一种物理、化学和/或制药特性(如溶解度、解离、真密度、溶解、熔点、晶体习性或形态、压实行为、粒度、流动特性和/或固态稳定性)方面可能彼此不同。生物活性化合物的固态形式通常决定了其易于制备、易于分离、吸湿性、稳定性、溶解度、储存稳定性、易于配制、在胃肠液中的溶解速度和体内生物利用度。
[0009]
目前还无法预测化合物可能的固体形式(例如，晶型)，任何此类形式是否都将适
用于药物组合物的商业用途，或者哪种或哪些形式将显示出期望特性。因为不同的固体形式(例如，晶型)可以具有不同的特性，对于旨在用作药物的生物活性化合物，用于产生基本纯的固体形式的可再现方法也是期望的。
[0010]
因此，需要可用于治疗由btk活性介导的障碍和病症的新型固体形式(包括其新型晶型)，例如化合物(i)，和制备所述新型固体形式的可再现、可规模化方法。
[0011]
本文公开了化合物(i)的新型晶型、包含所述化合物(i)的新型晶型的组合物、以及使用及制备所述化合物(i)的新型晶型的方法。在一些实施方案中，本文公开的新型晶型具有可用于大规模制造、药物配制和/或储存的特性。在一些实施方案中，本文公开的新型晶型由一种晶型组成。在一些实施方案中，晶型是基本上纯的。
[0012]
本公开文本的一些实施方案涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含：药学上可接受的赋形剂；和选自化合物(i)的晶型的至少一种晶型。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型a。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型b。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型c。
[0013]
本公开文本的一些实施方案涉及通过向需要所述btk抑制的哺乳动物施用治疗有效量的选自化合物(i)的晶型的至少一种晶型来抑制哺乳动物的btk的方法。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型a。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型b。在一些实施方案中，所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型c。
[0014]
在一些实施方案中，需要btk抑制的哺乳动物患有由btk介导的疾病。在一些实施方案中，btk介导的疾病选自：寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、免疫性血小板减少症、皮肤狼疮、皮肤红斑狼疮、皮炎、斑秃、白癜风、坏疽性脓皮病、膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、史-约综合征、ten中毒性表皮坏死松解症、药疹、毛囊炎性脱发、须部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎(leucoclastic vasculitis)、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱症、苔癣样皮炎、痤疮、蕈样真菌病、急性发热性嗜中性细胞皮肤病(sweet syndrome)、炎性肠病、关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、干燥综合征、多发性硬化、强直性脊柱炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病(wegener'sgranulomatosis)、银屑病、哮喘、结肠炎、结膜炎、皮炎、葡萄膜炎、湿疹、弥漫大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结内边缘区b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
[0015]
在一些实施方案中，由btk介导的疾病是寻常型天疱疮。在一些实施方案中，由btk介导的疾病是落叶型天疱疮。在一些实施方案中，由btk介导的疾病是免疫性血小板减少症。在一些实施方案中，由btk介导的疾病是狼疮性肾炎。
[0016]
在一些实施方案中，需要btk抑制的哺乳动物是人。在一些实施方案中，需要btk抑制的哺乳动物是犬类。
[0017]
本发明还公开了制备选自化合物(i)的晶型的至少一种晶型的方法。本公开文本的一些实施方案涉及所述方法，其中所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型a。本公开文本的一些实施方案涉及所述方法，其中所述至少一种晶型是化合物(i)的晶型b。本公开文本
烯腈、(s)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(e)异构体、(z)异构体或(e)和(z)异构体的混合物，或2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(r)和(s)对映异构体的混合物，所述化合物具有以下结构：
[0036][0037]
其中*c是立体化学中心。
[0038]
当化合物(i)表示为(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈时，它可以含有相应的按重量计少于1％的(s)对映异构体作为杂质。相应地，当化合物(i)表示为2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(r)和(s)对映异构体的混合物时，(r)或(s)对映异构体在混合物中的量为按重量计大于1％。类似地，当化合物(i)表示为(e)异构体时，它可以含有相应的按重量计少于1％的(z)异构体作为杂质。相应地，当化合物(i)表示为2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的(e)和(z)异构体的混合物时，(e)或(z)异构体在混合物中的量为按重量计大于1％。
[0039]
如本文所用，“包含[y]％(e)-异构体的化合物(i)的晶型[x]”意为在晶型中[y]％的化合物(i)是(e)异构体。
[0040]
本文中，化合物(i)可以称为“药物”、“活性剂”、“治疗活性剂”或“api”。
[0041]
如本文所用，与几何异构体形式相关的“基本上纯的”是指化合物，如化合物(i)，其中按重量计多于70％的所述化合物以给定的异构体形式存在。例如，短语“化合物(i)的晶型a是化合物(i)的基本上纯的(e)异构体”是指化合物(i)的晶型a中按重量计至少70％的化合物(i)的晶型a呈(e)异构体形式，并且短语“化合物(i)的晶型a是化合物(i)的基本上纯的(z)异构体”是指化合物(i)的晶型a中按重量计至少70％的化合物(i)的晶型a呈(z)异构体形式。在一些实施方案中，按重量计至少80％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少80％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些实施方案中，按重量计至少85％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少85％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些实施方案中，按重量计至少90％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少90％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些实施方案中，按重量计至少95％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少95％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些实施方案中，按重量计至少97％或按重量计至少98％的化合物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少97％或按重量计至少98％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。在一些实施方案中，按重量计至少99％的化合
物(i)的晶型呈(e)形式，或按重量计至少99％的化合物(i)的晶型呈(z)形式。(e)与(z)异构体在固体混合物中的相对量可以根据本领域已知的标准方法和技术确定。
[0042]
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指用于制备药物组合物的载体或赋形剂。例如，药学上可接受的赋形剂通常是安全的并且包括通常认为对哺乳动物药用为可接受的载体和赋形剂。
[0043]
如本文所用，术语“多晶型物”、“晶体形式(crystal form)”、“晶型”和“形式(form)”可交换地指代在晶格中具有特定分子堆积排列的固体。晶型可以通过至少一种表征技术来鉴定和区分彼此，所述表征技术包括，例如，x射线粉末衍射(xrpd)、单晶x射线衍射、差示扫描量热法(dsc)、动态蒸气吸附(dvs)和/或热重分析(tga)。因此，如本文所用，术语“化合物(i)的晶型[x]”是指可以通过至少一种表征技术从其他形式中被鉴定和区分的独特晶型，所述表征技术包括，例如，x射线粉末衍射(xrpd)、单晶x射线衍射、差示扫描量热法(dsc)、动态蒸气吸附(dvs)和/或热重分析(tga)。在一些实施方案中，本公开文本的新型晶型的特征在于x射线粉末衍射图在至少一个指定的2-theta值(
°
2θ)处具有至少一个信号。
[0044]
如本文所用，本文公开的化合物的“治疗有效量”是指将在受试者中引发生物或医学反应的化合物的量。治疗有效量将取决于治疗目的并且将可以由本领域普通技术人员(参见例如，lloyd(1999)the art,science and technology of pharmaceutical compounding)确定。
[0045]
如本文所用，术语“抑制”(“inhibit”、“inhibition”或“inhibiting”)是指对给定的病症、症状或障碍或疾病的降低或压制，或者是指生物活性或过程的基线活性的显著降低。
[0046]
如本文所用，术语“治疗”(“treat”、“treating”或“treatment”)，当结合障碍或病症使用时，包括导致障碍或病症改善的任何效果，例如，减轻、减少、调节、改善或消除。根据本领域已知的标准方法和技术可以容易地评估障碍或病症的任何症状的严重程度的改善或减轻。
[0047]
如本文所用，“哺乳动物”是指驯养的动物(例如，狗、猫和马)和人。在一些实施方案中，哺乳动物是人。在一些实施方案中，哺乳动物是犬类。
[0048]
如本文所用，术语“dsc”是指差示扫描量热法的分析方法。
[0049]
如本文所用，术语“tga”是指热重量(thermo gravimetric)(也称为热重(thermogravimetric))分析的分析方法。
[0050]
如本文所用，术语“tg-ftir”是指热重法联用傅里叶变换红外光谱术的分析方法。
[0051]
如本文所用，术语“xrpd”是指x射线粉末衍射的分析表征方法。可以使用衍射仪在环境条件下以透射或反射几何记录xrpd谱图。
[0052]
如本文所用，术语“x射线粉末衍射图”、“x射线粉末衍射谱图”和“xrpd谱图”是指实验获得的绘制信号位置(在横坐标上)相对信号强度(在纵坐标上)的谱图。对于结晶材料，x射线粉末衍射图可以包括描绘于x射线粉末衍射图的横坐标上的至少一个信号，每个信号通过测量为度2θ(
°
2θ)的角值来鉴定，所述信号可以表示为“在
……
度2θ处的信号”、“在
……
的一个或多个2θ值处的信号”和/或“在选自
……
的至少
……
个2θ值处的信号”。
[0053]
如本文所用，术语“具有在
……
2θ值处的信号的x射线粉末衍射图”是指含有在x射
线粉末衍射实验(
°
2θ)中测量和观察到的x射线反射位置的xrpd谱图。
[0054]
如本文所用，术语“信号”是指在xrpd谱图中，以计数方式测量的强度处于局部最大值的点。本领域普通技术人员会认识到在xrpd谱图中的至少一个信号可以重叠，并且可以例如对裸眼不明显。本领域普通技术人员会认识到一些本领域公认的方法能够并且适用于判定信号是否存在于图谱中，所述方法例如特维德精算法。
[0055]
如本文所用，术语“在
……
度2θ处的信号”、“在
……
的一个或多个2θ值处的信号”和“选自
……
的至少
……
个2θ值处的信号”是指在x射线粉末衍射实验(
°
2θ)中测量并观察到的x射线反射位置。在一些实施方案中，角值的重复性在
±
0.2
°
2θ范围内，即，角值可以为所述角值+0.2
°
2θ、所述角值-0.2
°
2θ或在这两端点(角值+0.2
°
2θ和角值-0.2
°
2θ)之间的任何值。本领域普通技术人员熟知的是，在x射线粉末衍射信号值的测量中可以存在变异性。因此，本领域普通技术人员会理解，不同样品中相同信号的信号值会存在多至
±
0.2
°
2θ的变异性。另外，本领域普通技术人员熟知的是，在x射线粉末衍射实验中对相对信号强度的测量可以存在变异性。说明性地，可以影响相对信号强度的非限制性因素包括样品厚度和优选取向(例如，结晶颗粒未随机分布)。
[0056]
如本文所用，当两衍射图中至少90％，如至少95％、至少98％或至少99％的信号
±
0.2
°
2θ相同时，x射线粉末衍射图“与[某特定]图基本上相似”。在判定“基本相似性”时，本领域普通技术人员会了解，即使对于相同晶型，在xrpd衍射图中的强度和/或信号位置也会存在变化。因此，本领域普通技术人员会了解，xrpd衍射图(本文所指的度2θ(
°
2θ))中的信号最大值通常意为值报告所报告值的
±
0.2
°
2θ，其是上文讨论的本领域公认的变异数。
[0057]
如上所述，本文描述了化合物(i)的新型晶型。这些新型晶型可以是btk的抑制剂。btk抑制剂可用于治疗由btk介导的疾病，例如，寻常型天疱疮、落叶型天疱疮和免疫性血小板减少症。
[0058]
实施方案：
[0059]
本公开文本的非限制性实施方案包括：
[0060]
1.一种化合物(i)的晶型a：
[0061][0062]
其中c*是立体化学中心。
[0063]
2.根据实施方案1所述的晶型a，其特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。
[0064]
3.根据实施方案1或2所述的晶型a，其特征在于x射线粉末衍射图与图1中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0065]
4.根据实施方案1-3中任一项所述的晶型a，其特征在于dsc热谱图在约146℃至约
147℃下具有吸热峰(熔融温度)。
[0066]
5.根据实施方案1-4中任一项所述的晶型a，其特征在于dsc热谱图在约140.6℃至约141.2℃下显示开始熔融。
[0067]
6.根据实施方案1-5中任一项所述的晶型a，其特征在于通过热重分析，在25℃与200℃之间的质量损失小于1.0wt.％。
[0068]
7.根据实施方案1-6中任一项所述的晶型a，其特征在于在95％相对湿度(rh)下储存时，含水量小于1％。
[0069]
8.根据实施方案1-7中任一项所述的晶型a，其中至少95％的化合物(i)是(e)异构体。
[0070]
9.一种通过以下方法制备的化合物(i)的晶型a，所述方法包括：
[0071]
将乙酸异丙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0072]
搅拌所述溶液以形成沉淀物；以及
[0073]
通过过滤分离晶型a。
[0074]
10.一种化合物(i)的晶型b：
[0075][0076]
其中c*是立体化学中心。
[0077]
11.根据实施方案10所述的晶型b，其特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.0
±
0.2和22.9
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。
[0078]
12.根据实施方案10或11所述的晶型b，其中至少》99％的化合物(i)是(e)-异构体。
[0079]
13.根据实施方案10或11所述的晶型b，其中95％至99％的化合物(i)是(e)-异构体。
[0080]
14.根据实施方案10-12中任一项所述的晶型b，其特征在于x射线粉末衍射图与图4b中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0081]
15.根据实施方案10、11或13中任一项所述的晶型b，其特征在于x射线粉末衍射图与图4a中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0082]
16.根据实施方案10-12或14中任一项所述的晶型b，其特征在于dsc热谱图在约144℃至约146℃下具有吸热峰(熔融温度)。
[0083]
17.根据实施方案10-12、14或16中任一项所述的晶型b，其特征在于dsc热谱图在约139.3℃下显示开始熔融。
[0084]
18.根据实施方案10、11、13或15中任一项所述的晶型b，其特征在于dsc热谱图在约141℃至约142℃下具有吸热峰(熔融温度)。
[0085]
19.根据实施方案10、11、13、15或18中任一项所述的晶型b，其特征在于dsc热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融。
[0086]
20.根据实施方案10-19中任一项所述的晶型b，其特征在于在95％相对湿度(rh)下储存时，含水量小于1.3％。
[0087]
21.一种通过以下方法制备的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：
[0088]
将乙酸乙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0089]
给所述溶液接种氯化钠并且搅拌所述溶液以获得悬浮液；
[0090]
通过过滤所述悬浮液分离晶型b。
[0091]
22.一种通过以下方法制备的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：
[0092]
将乙醇添加到(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈的形式c中以形成溶液或浆液；
[0093]
给所述溶液或所述浆液接种化合物(i)的形式b的晶种；以及
[0094]
通过过滤分离化合物(i)的晶型b。
[0095]
23.一种化合物(i)的晶型c：
[0096][0097]
其中c*是立体化学中心。
[0098]
24.根据实施方案23所述的晶型c，其特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。
[0099]
25.根据实施方案23或24所述的晶型c，其特征在于x射线粉末衍射图与图7中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0100]
26.根据实施方案23-25中任一项所述的晶型c，其特征在于dsc热谱图在约118.5℃至约119℃下具有吸热峰(熔融温度)，其中dsc扫描速率是15℃/min。
[0101]
27.根据实施方案23-26中任一项所述的晶型c，其特征在于dsc热谱图在约115.6℃至约116℃下显示开始熔融，其中dsc扫描速率是15℃/min。
[0102]
28.根据实施方案23-27中任一项所述的晶型c，其特征在于dsc热谱图在约120.5℃至约121℃下具有吸热峰(熔融温度)，其中dsc扫描速率是10℃/min。
[0103]
29.根据实施方案23-28中任一项所述的晶型c，其特征在于dsc热谱图在约118℃
至约118.5℃下显示开始熔融，其中dsc扫描速率是10℃/min。
[0104]
30.根据实施方案23-29中任一项所述的晶型c，其中至少95％的化合物(i)是(e)异构体。
[0105]
31.根据实施方案23-30中任一项所述的晶型c，其特征在于p-1空间群。
[0106]
32.根据实施方案23-31中任一项所述的晶型c，其特征在于在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0107]
α＝93.654
°
[0108]
β＝104.400
°
[0109]
γ＝105.476
°
。
[0110]
33.一种通过以下方法制备的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：
[0111]
将乙腈添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液；
[0112]
给所述溶液接种化合物(i)的晶型b以形成混合物并且搅拌所述混合物以获得浆液；以及
[0113]
通过过滤所述浆液分离晶型c。
[0114]
34.一种药物组合物，所述药物组合物包含：
[0115]
选自根据实施方案1-33中任一项所述的晶型的至少一种化合物(i)晶型；和
[0116]
至少一种药学上可接受的赋形剂。
[0117]
35.根据实施方案34所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈固体口服组合物的形式。
[0118]
36.根据实施方案34或35所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈片剂或胶囊的形式。
[0119]
37.一种抑制哺乳动物的布鲁顿酪氨酸激酶(btk)的方法，所述方法包括向需要所述btk抑制的哺乳动物施用治疗有效量的选自根据实施方案1-33中任一项所述的晶型的至少一种晶型。
[0120]
38.一种治疗有需要的哺乳动物的由布鲁顿酪氨酸激酶(btk)介导的疾病的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的选自根据实施方案1-33中任一项所述的晶型的至少一种晶型。
[0121]
39.一种治疗有需要的哺乳动物的寻常型天疱疮或落叶型天疱疮的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的选自根据实施方案1-33中任一项所述的晶型的至少一种晶型。
[0122]
40.一种治疗有需要的哺乳动物的免疫性血小板减少症的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用治疗有效量的选自根据实施方案1-33中任一项所述的晶型的至少一种晶型。
[0123]
41.根据实施方案37-40中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。
[0124]
化合物(i)的晶型a：
[0125]
在一些实施方案中，本公开文本提供了化合物(i)的晶型a：
[0126][0127]
其中*c是立体化学中心。
[0128]
图1示出了化合物(i)的晶型a的x射线粉末衍射图。在图1中，所述xrpd谱图对应于具有少量晶型b的晶型a，其进一步描述于下文。
[0129]
图2示出了化合物(i)的晶型a的dsc热谱图。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc热谱图在约146℃至约147℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc热谱图在约140.6℃至约141.2℃下显示开始熔融/分解。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc热谱图在约140.6℃至约141.2℃下显示开始熔融。在一些实施方案中，相关联的焓是约52j/g(δh＝52j/g)。
[0130]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于dsc热谱图与图2中的dsc热谱图基本上相似。
[0131]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于热重法联用傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)的热力曲线与图3中的热力曲线基本上相似。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于通过热重分析，在25℃与200℃之间的质量损失小于1.0wt.％。在一些实施方案中，质量损失对应于在熔融温度附近释放的乙酸异丙酯的损失。在一些实施方案中，在更高的温度下(开始于约220℃至约230℃)观察到分解，例如，基本上如图3中所示。
[0132]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a在85％相对湿度(rh)下储存时，含水量小于1％。
[0133]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表1中所述的那些信号基本上相似的信号。
[0134]
表1.
[0135]
2-θ(度)5.6410.1910.4912.5012.7116.4917.0117.7218.67
19.1619.5120.6821.1522.2123.4124.3825.0825.5920.2926.9227.50
[0136]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在5.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在12.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在16.5
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在17.0
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在17.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在18.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在19.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在20.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在22.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在24.4
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0137]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少九个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少八个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图在选自5.6
±
0.2、12.7
±
0.2、16.5
±
0.2、17.0
±
0.2、17.7
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、20.7
±
0.2、22.2
±
0.2和24.4
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0138]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型a的特征在于x射线粉末衍射图与图1中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0139]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型a的方法，所述方法包括：将乙酸异丙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括搅拌所述溶液以形成沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤分离晶型a。
[0140]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型a，所述方法包括：将乙酸异丙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括搅拌所述溶液以形成沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤分离晶型a。
[0141]
化合物 (i) 的晶型b
[0142]
在一些实施方案中，本公开文本提供了化合物(i)的晶型b：
[0143][0144]
其中*c是立体化学中心。
[0145]
图4a示出了包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的x射线粉末衍射图。在图4a中，xrpd谱图对应于无nacl晶种而通过以下方式获得的晶型b：使用在无定形化合物(i)于乙酸乙酯中的经搅拌溶液中添加的晶型a和b的晶种，然后搅拌过夜，导致结晶和晶型b的产生。
[0146]
图4b示出了包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的x射线粉末衍射图。在图4b中，xrpd谱图对应于无nacl接种晶种而通过以下方式获得的晶型b：使用在化合物(i)的形式c于乙醇中的经搅拌浆液中添加的晶型b的晶种，然后搅拌过夜，导致结晶和包含大于99％(e)-异构体的晶型b的产生。
[0147]
随着时间的推移，晶型a可以转变为晶型b。因此，在室温下晶型b比晶型a在热力学上更稳定。
[0148]
随着时间的推移，晶型c可以转变为晶型b。由此，在室温下晶型b比晶型c在热力学上更稳定。
[0149]
图5a示出了包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的dsc热谱图。
[0150]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约141℃至约142℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融/分解。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融。在一些实施方案中，相关联的焓是约54.9j/g(δh＝54.9j/g)。
[0151]
在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约141℃至约142℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融/分解。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约131.8℃至约132.4℃下显示开始熔融。在一些实施方案中，相关联的焓是约54.9j/g(δh＝54.9j/g)。
[0152]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图与图5a中的dsc热谱图基本上相似。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图与图5a中的dsc热谱图基本上相似。
[0153]
图5b示出了包含》99％(e)-异构体的晶型b的dsc热谱图。
[0154]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型的特征在于dsc热谱图在约144℃至约146℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约139.3℃下显示开始熔融。在一些实施方案中，相关联的焓是约65.5j/g(δh＝65.5j/g)。
[0155]
在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型的特征在于dsc热谱图在约144℃至约146℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图在约139.3℃下显示开始熔融。在一些实施方案中，相关联的焓是约65.5j/g(δh＝65.5j/g)。
[0156]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图与图5b中的dsc热谱图基本上相似。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于dsc热谱图与图5b中的dsc热谱图基本上相似。
[0157]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于热重法联用傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)的热力曲线与图6a中的热力曲线基本上相似。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于热重法联用傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)的热力曲线与图6a中的热力曲线基本上相似。
[0158]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通过热重分析，在25℃与162℃之间的质量损失小于0.8wt.％。在一些实施方案中，除了上述质量损失之外，通过热重分析，在162℃与250℃之间存在进一步的小于0.8wt.％的质量损失。在一些实施方案中，所述进一步的质量损失对应于乙酸乙酯的去除。在一些实施方案中，在更高的温度下(开始于约250℃至约253℃)观察到分解，例如，基本上如图6a中所示。
[0159]
在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于通过热重分析，在25℃与162℃之间的质量损失小于0.8wt.％。在一些实施方案中，除了上述质量损失之外，通过热重分析，在162℃与250℃之间存在进一步的小于0.8wt.％的质量损失。在一些实施方案中，所述进一步的质量损失对应于乙酸乙酯的去除。在一些实施方案中，在更高的温度下(开始于约250℃至约253℃)观察到分解，例如，基本上如图6a中所示。
[0160]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于热重法联用傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)的热力曲线与图6b中的热力曲线基本上相似。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于热重法联用傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)的热力曲线与图6b中的热力曲线基本上相似。
[0161]
在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于通过热重分析，在25℃与162℃之间的质量损失小于0.7wt.％。在一些实施方案中，除了上述质量损失之外，通过热重分析，在162℃与250℃之间存在进一步的小于0.7wt.％的质量损失。在一些实施方案中，所述进一步的质量损失对应于乙醇的去除。在一些实施方案中，在更高的温度下(开始于约250℃至约253℃)观察到分解，例如，基本上如图6a中所示。
[0162]
在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于通过热重分析，在25℃与162℃之间的质量损失小于0.5wt.％。在一些实施方案中，除了上述质量损失之外，通过热重分析，在162℃与250℃之间存在进一步的小于0.5wt.％的质量损失。在一些实施方案中，所述进一步的质量损失对应于乙醇的去除。在一些实施方案中，在更高的温度下(开始于约250℃至约253℃)观察到分解，例如，基本上如图6b中所示。
[0163]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于在95％相对湿度(rh)下储存时，含水量小于1.3％。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于在95％相对湿度(rh)下储存时，含水量小于1.3％。
[0164]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表2a中所述的那些信号基本上相似的信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表2a中所述的那些信号基本上相似的信号。
[0165]
表2a.
[0166]
[0167][0168]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在15.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在16.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在17.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.4
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在22.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在23.1
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0169]
在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在15.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在16.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在17.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.4
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型
b的特征在于x射线粉末衍射图在18.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在22.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在23.1
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0170]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0171]
在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、
18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、22.9
±
0.2和23.1
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0172]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图与图4a中的x射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施方案中，包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图与图4a中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0173]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表2b中所述的那些信号基本上相似的信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表2b中所述的那些信号基本上相似的信号。
[0174]
表2b.
[0175]
2-θ(度)4.225.1310.7611.9713.2413.9014.5415.3116.3416.6717.0317.4717.8918.3618.6919.1719.5020.4420.7721.1521.6722.0522.3522.9323.42
23.8624.1224.4024.7925.5326.0326.4728.2628.8630.4530.8731.9533.4835.3336.75
[0176]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于在4.2
±
0.2
°
2θ处的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在5.1
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在15.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在16.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在17.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.4
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在19.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在21.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在22.0
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0177]
在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于在4.2
±
0.2
°
2θ处的x射线粉末衍射图。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在5.1
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在10.8
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在15.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在16.3
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在17.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.4
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在18.7
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在19.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在21.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在22.0
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0178]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少十个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少九个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少八个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0179]
在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少十个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、
10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少九个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少八个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图在选自4.2
±
0.2、5.1
±
0.2、10.8
±
0.2、15.3
±
0.2、16.3
±
0.2、17.9
±
0.2、18.4
±
0.2、18.7
±
0.2、19.2
±
0.2、21.2
±
0.2和22.0
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0180]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图与图4b中的x射线粉末衍射图基本上相似。在一些实施方案中，包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的特征在于x射线粉末衍射图与图4b中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0181]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：将乙酸乙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种氯化钠并且搅拌以获得悬浮液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述悬浮液分离晶型b。
[0182]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：将无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将庚
烷添加到所述浆液中并且过滤浆液以获得化合物(i)的晶型b。
[0183]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：将无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将庚烷添加到所述浆液中并且过滤浆液以获得化合物(i)的晶型b。
[0184]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：将乙酸乙酯添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种氯化钠并且搅拌以获得悬浮液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述悬浮液分离包含95％至99％(e)-异构体的晶型b。
[0185]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：将无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将庚烷添加到所述浆液中并且过滤浆液以获得包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b。
[0186]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b，所述方法包括：将无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型a和化合物(i)的晶型a和b的混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括将庚烷添加到所述浆液中并且过滤浆液以获得包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b。
[0187]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：将化合物(i)的晶型c溶解在乙醇中以形成溶液或浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液或浆液接种化合物(i)的晶型b。在一些实施方案中，所述方法进一步通过过滤获得沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在真空下干燥所述沉淀物以获得化合物(i)的晶型b。在一些实施方案中，在真空下干燥所述沉淀物包括施加热。
[0188]
在一些实施方案中，晶型c在约15℃下溶解。在一些实施方案中，将接种了晶型b的溶液或浆液在室温下搅拌一段时间。在一些实施方案中，所述时间段是约48小时。
[0189]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的方法，所述方法包括：将化合物(i)的晶型c溶解在乙醇中以形成溶液或浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液或浆液接种化合物(i)的晶型b。在一些实施方案中，所述方法进一步通过过滤获得沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在真空下干燥所述沉淀物以获得包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b。在一些实施
方案中，在真空下干燥所述沉淀物包括施加热。
[0190]
在一些实施方案中，晶型c在约15℃下溶解。在一些实施方案中，将接种了晶型b的溶液或浆液在室温下搅拌一段时间。在一些实施方案中，所述时间段是约48小时。
[0191]
化合物(i)的晶型c
[0192]
在一些实施方案中，本公开文本提供了化合物(i)的晶型c：
[0193][0194]
其中*c是立体化学中心。
[0195]
晶型c是化合物(i)的乙腈溶剂化物。
[0196]
图7示出了化合物(i)的晶型c的x射线粉末衍射图。
[0197]
图8示出了化合物(i)的晶型c的dsc热谱图。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc热谱图在约118.5℃至约119℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc热谱图在约115.6℃至约116.0℃下显示开始熔融/分解。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc热谱图在约115.6℃至约116.0℃下显示开始熔融。
[0198]
图8还示出了化合物(i)的晶型c的tga热力曲线。在一些实施方案中，晶型c的特征在于在25℃与150℃之间的质量损失小于5％。
[0199]
使用配备有自动进样器和在40ml/min n2吹扫下的冷藏冷却系统的ta仪器q100或q2000差示扫描量热仪获得图8中的dsc热谱图。在卷曲al盘中以15℃/min获得筛选样品的dsc热谱图。在pt或al盘中，在40ml/min n2吹扫下，用ta仪器q50热重分析仪获得tga热谱图。除非另有说明，否则筛选样品的tga热谱图是以15℃/min获得的。
[0200]
图9示出了化合物(i)的晶型c的不同dsc热谱图。dsc的状况与图8相同，除了温度扫描速率是10℃/min。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc热谱图在约120.5℃至约121℃下具有吸热峰(熔融温度)。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于dsc热谱图在约118.0℃至约118.5℃下显示开始熔融/分解。
[0201]
图9还示出了化合物(i)的晶型c的tga热力曲线。tga状况与图8相同，除了温度扫描速率是10℃/min。在一些实施方案中，晶型c的特征在于在25℃与145℃之间的质量损失小于5wt.％。在一些实施方案中，所述质量损失是由于乙腈的去除。
[0202]
在一些实施方案中，化合物(i)的形式c在更高的温度下(高于250℃)经历分解，例如，如图10中晶型c的tg-ftir热谱图所示。图10还示出了在100℃与200℃之间存在小于5.5％的质量损失。在一些实施方案中，所述质量损失是由于乙腈的损失。
[0203]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于通过用cu kα辐射的入射光束的x射线粉末衍射分析产生的x射线粉末衍射图具有与表3中所述的那些信号基本上相似的信号。
[0204]
表3.
[0205][0206][0207]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在9.8
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在10.2
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在15.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在16.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在18.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在18.9
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c
的特征在于x射线粉末衍射图在19.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在21.6
±
0.2
°
2θ处具有信号。
[0208]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少七个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少六个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少五个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少四个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少三个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少两个2θ值处具有信号。在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图在选自9.8
±
0.2、10.2
±
0.2、15.6
±
0.2、16.6
±
0.2、18.6
±
0.2、18.9
±
0.2、19.6
±
0.2和21.6
±
0.2的至少一个2θ值处具有信号。
[0209]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于x射线粉末衍射图与图7中的x射线粉末衍射图基本上相似。
[0210]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于单晶结构与图11中的单晶结构基本上相似。
[0211]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群。
[0212]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和以下晶胞尺寸：
[0213]
α＝93.65
°
[0214]
β＝104.40
°
[0215]
γ＝105.48
°
。
[0216]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和以下晶胞尺寸：
[0217]
α＝93.654
°
[0218]
β＝104.400
°
[0219]
γ＝105.476
°
。
[0220]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和以下晶胞尺寸：
[0221]
α＝93.6543
°
[0222]
β＝104.4003
°
[0223]
γ＝105.4764
°
。
[0224]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和以下晶胞尺寸：
[0225]
α＝93.6543
°
[0226]
β＝104.4003
°
[0227]
γ＝105.4764
°
。
[0228]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和以下晶胞尺寸：
[0229]
α＝93.6543
°
[0230]
β＝104.4003
°
[0231]
γ＝105.4764
°
。
[0232]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0233]
α＝93.65
°
[0234]
β＝104.40
°
[0235]
γ＝105.48
°
。
[0236]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0237]
α＝93.654
°
[0238]
β＝104.400
°
[0239]
γ＝105.476
°
。
[0240]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0241]
α＝93.6543
°
[0242]
β＝104.4003
°
[0243]
γ＝105.4764
°
。
[0244]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0245]
α＝93.6543
°
[0246]
β＝104.4003
°
[0247]
γ＝105.4764
°
。
[0248]
在一些实施方案中，化合物(i)的晶型c的特征在于p-1空间群和在200(2)k下的以下晶胞尺寸：
[0249]
α＝93.6543
°
[0250]
β＝104.4003
°
[0251]
γ＝105.4764
°
。
[0252]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：将乙腈添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型b以形成混合物并且搅拌所述混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述浆液分离晶型c。
[0253]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型c，
所述方法包括：将乙腈添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型b以形成混合物并且搅拌所述混合物以获得浆液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述浆液分离晶型c。
[0254]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：将乙腈添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型c并且搅拌以获得沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述沉淀物分离晶型c。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在真空下干燥所述沉淀物以获得化合物(i)的晶型c。
[0255]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：将乙腈添加到无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈中以形成溶液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述溶液接种化合物(i)的晶型c并且搅拌以获得沉淀物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述沉淀物分离晶型c。在一些实施方案中，所述方法进一步包括在真空下干燥所述沉淀物以获得化合物(i)的晶型c。
[0256]
在一些实施方案中，本公开文本提供了制备化合物(i)的晶型c的方法，所述方法包括：搅拌在乙腈/叔丁基甲基醚混合物中的无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和化合物(i)晶型a和b混合物的混合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述混合物接种化合物(i)的晶型a，并且任选地进一步添加额外量的乙腈/叔丁基甲基醚混合物以获得悬浮液。在一些实施方案中，所述悬浮液是浓稠的悬浮液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述悬浮液分离晶型c。
[0257]
在一些实施方案中，本公开文本提供了通过以下方法制备的化合物(i)的晶型c，所述方法包括：搅拌在乙腈/叔丁基甲基醚混合物中的无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈和化合物(i)晶型a和b混合物的混合物。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给所述混合物接种化合物(i)的晶型a，并且任选地进一步添加额外量的乙腈/叔丁基甲基醚混合物以获得悬浮液。在一些实施方案中，所述悬浮液是浓稠的悬浮液。在一些实施方案中，所述方法进一步包括通过过滤所述悬浮液分离晶型c。
[0258]
适应证
[0259]
本文所述的化合物(i)的晶型可以用于治疗哺乳动物的由btk活性介导的病症。在一些实施方案中，本文所述的化合物(i)的晶型可以用于治疗人或非人。
[0260]
本文所述的化合物(i)的晶型可以用于治疗各种病症或疾病，例如，寻常型天疱疮、落叶型天疱疮、免疫性血小板减少症、皮肤狼疮、皮肤红斑狼疮、皮炎、斑秃、白癜风、坏疽性脓皮病、膜类天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、史-约综合征、ten中毒性表皮坏死松
解症、药疹、毛囊炎性脱发、须部假性毛囊炎、白血球破碎性血管炎(leucoclastic vasculitis)、化脓性汗腺炎、掌跖脓疱症、苔癣样皮炎、痤疮、蕈样真菌病、急性发热性嗜中性细胞皮肤病(sweet syndrome)、炎性肠病、关节炎、狼疮、狼疮性肾炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、幼年关节炎、干燥综合征、多发性硬化、强直性脊柱炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病(wegener's granulomatosis)、银屑病、哮喘、结肠炎、结膜炎、皮炎、葡萄膜炎、湿疹、弥漫大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、b细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症(waldenstrom macroglobulinemia)、脾边缘区淋巴瘤、浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤、结内边缘区b细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大b细胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、血管内大b细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病和淋巴瘤样肉芽肿病。
[0261]
天疱疮是少见的由b细胞介导的自身免疫病，其引起使人衰弱的上皮内水疱和皮肤和/或粘膜上的糜烂。天疱疮具有10％的死亡率(通常是因为由受损组织引起的感染和治疗副作用)，并且每年10万人中大约有0.1到0.5人受到影响(scully等人,2002；scully等人,1999)。在天疱疮患者中观察到的特征性表皮内水疱是由以下引起：igg自身抗体与某些角质形成细胞桥粒粘附蛋白即桥粒粘蛋白1和3(dsg1和dsg3)结合，导致细胞粘附丧失(amagai m等人,2012；diaz la等人,2000)。b细胞在这些自身抗体的产生和细胞耐受机制中起关键作用。
[0262]
免疫性血小板减少症(通常称为itp)的特征在于自身抗体介导的血小板破坏和血小板生成受损，导致血小板减少症和与发病和死亡相关的出血倾向。存在初步证据支持btk抑制在患有自身免疫性血球减少症的患者中的作用(rogers 2016，montillo 2017)，其中在患有慢性淋巴性白血病(cll)的患者中用依鲁替尼(btk/egfr/itk抑制剂)起始治疗后，重度自身免疫性溶血性贫血和itp的连续发作停止。
[0263]
药物组合物
[0264]
本文所述的晶型可用作活性药物成分(api)，以及用作用于制备并入了一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物的材料，并且适合用于施用于人受试者。在一些实施方案中，所述药物组合物将是药用产品，例如，固体口服剂型，如片剂和/或胶囊。
[0265]
在一些实施方案中，本公开文本提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化合物(i)晶型。在一些实施方案中，本公开文本提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种化合物(i)晶型和至少一种另外的药学上可接受的赋形剂。每种赋形剂必须在与主题组合物相容并且它的组分对患者无害的意义上是“药学上可接受的”。除非任何常规药学上可接受的赋形剂与化合物(i)不相容，例如，产生任何不希望的生物学效应或在其他方面以有害方式与该药学上可接受的组合物的一种或多种任何其他组分相互作用，否则设想其用途在本公开文本的范围内。
[0266]
可充当药学上可接受的赋形剂的材料的一些非限制性例子包括：(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、和乙酸纤维素；(4)粉状黄芪胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原
水；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)用于药物配制品的其他无毒相容性物质。
[0267]
各自的内容通过引用并入本文的以下文献还披露了药学上可接受的赋形剂的其他非限制性例子以及制备和使用它们的已知技术：remington:the science and practice of pharmacy,第21版,2005,编辑d.b.troy,lippincott williams&wilkins,philadelphia，和encyclopedia of pharmaceutical technology,编辑.j.swarbrick和j.c.boylan,1988-1999,marcel dekker,纽约州。
[0268]
可以经口服、肠胃外、通过吸入喷雾剂、局部、直肠、鼻、颊、阴道或经由植入储器施用本文公开的药物组合物。如本文所用的术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一些实施方案中，通过口服、腹膜内或静脉内施用本公开文本的组合物。本公开文本的药物组合物的无菌可注射形式可以是水性或油性混悬剂。可以根据本领域已知的技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制这些混悬剂。无菌可注射制剂还可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或助悬介质。
[0269]
出于这一目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸(如油酸及其甘油酯衍生物)可用于制备注射剂，天然的药学上可接受的油(如橄榄油或蓖麻油)、尤其是它们的聚氧乙烯化形式也是如此。这些油溶液剂或混悬剂还可以含有长链醇稀释剂或分散剂(如羧甲基纤维素)或通常用于配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)的类似分散剂。出于配制的目的，还可以使用其他常用的表面活性剂(如tween、spans)和其他乳化剂或生物利用度增强剂，它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型。
[0270]
也可以以任何口服可接受的剂型口服施用本文公开的的药物组合物，所述口服可接受的剂型包括但不限于胶囊、片剂和水性混悬剂或溶液剂。当需要口服使用水性混悬剂时，活性成分通常与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以添加某些甜味剂、调味剂或着色剂。
[0271]
可替代地，可以以用于直肠施用的栓剂的形式施用本文公开的药物组合物。可以通过将药剂与合适的无刺激性赋形剂混合来制备栓剂，所述无刺激性赋形剂在室温下是固体而在直肠温度下是液体并且因此在直肠中将会溶化从而释放药物。此类材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
[0272]
还可以局部施用本公开文本的药物组合物，尤其是当治疗靶标包含局部应用易于接近的区域或器官时，包括眼部、皮肤或者低位肠道的疾病。针对这些区域或器官中的每一个，易于制备合适的局部配制品。对低位肠道的局部应用可以通过直肠栓剂配制品或合适的灌肠剂配制品实现。还可以使用局部透皮贴剂。
[0273]
对于局部应用，所述药物组合物可以被配制在合适的软膏中，所述软膏含有悬浮或溶解在至少一种赋形剂中的活性组分。用于局部施用本公开文本的化合物的赋形剂包括但不限于矿物油、液体矿脂、白矿脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，本文公开的药物组合物可以被配制在合适的洗剂或乳膏中，所述洗剂或乳膏含有悬
浮或溶解在至少一种药学上可接受的赋形剂中的活性组分。合适的赋形剂包括但不限于矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇以及水。
[0274]
还可以通过鼻气雾剂或吸入施用本公开文本的药物组合物。使用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他常规的增溶剂或分散剂，根据药物配制领域中熟知的技术制备此类组合物，并且可以将此类组合物制成在盐水中的溶液。
[0275]
给药
[0276]
通常，将通过用于提供类似效用的药剂的任何可接受的施用模式施用治疗有效量的化合物(i)的晶型。用于任何特定哺乳动物(例如，任何特定的人)的有效剂量将取决于多种因素，包括：正在治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体药物组合物；所述哺乳动物的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径、治疗持续时间以及医学领域熟知的类似因素。在一些实施方案中，将治疗有效量的至少一种化合物(i)晶型施用于有需要的哺乳动物。本文公开的晶型的治疗有效量的范围可以是每天0.01至500mg/kg患者体重，所述治疗有效量可以以单剂量或多剂量施用。合适的剂量水平可以是每天0.01至250mg/kg、每天0.05至100mg/kg或每天0.1至50mg/kg。在该范围内，在一些实施方案中，剂量可以是每天0.05至0.5、0.5至5或5至50mg/kg。对于口服施用，在一些实施方案中，所述组合物可以以片剂的形式来提供，所述片剂含有1.0至1000毫克的活性成分，例如，1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克的活性成分。
[0277]
通常，通过下列任何一种途径以药物组合物施用本公开文本的晶型：口服；全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)；局部；或肠胃外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。说明性地，组合物可以采取的形式有片剂、胶囊、半固体、散剂、持续释放配制品、肠溶包衣或延迟释放配制品、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其他适当的组合物。
[0278]
本文提及的所有出版物和专利均通过引用以其整体特此并入，如同每个单独的出版物或专利被特别且单独地指出通过引用并入一样。
[0279]
除非上下文明确指示相反或其他含义，否则如果一个、多于一个或所有组成员存在于、用于或以其他方式关联于给定产品或方法，则包括一组的至少一个成员之间的“或”或“和/或”的权利要求或说明被视为满意的。本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中组中的恰好一个成员存在于、用于或以其他方式关联于给出的产品或方法。本公开文本包括如下实施方案，在所述实施方案中多于一个或所有的组成员存在于、用于或以其他方式关联于给出的产品或方法。
[0280]
此外，本公开文本涵盖所有变化、组合和排列，其中来自所列的权利要求中的至少一个权利要求的至少一个限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一个权利要求中。例如，可以修改从属于另一权利要求的任何权利要求，以包括在从属于相同基础权利要求的任何其他权利要求中发现的至少一个限制。在要素被呈现为列表，例如以马库什群组形式的情况下，还公开了所述要素的每个子组，并且可以从所述群组中移除一种或多种任何要素。应当理解，通常，在本公开文本或本公开文本的多方面被称为包括特定要素和/或特征的情况下，本公文本开的实施方案或本公开文本的多方面由此类要素和/或特征组成或基
本上由其组成。出于简化的目的，这些实施方案在本文的这些词语中没有明确阐述。在给出范围时，端点被包括在内。此外，除非根据上下文和本领域普通技术人员的理解另有指示或有其他明确含义，否则在本公开文本的不同实施方案中表示为范围的值可假定所述范围内的任何具体值或子范围，精确至所述范围的下限单位的十分之一(除非上下文明确指示其他含义)。
[0281]
本领域普通技术人员仅使用常规实验就将认识到或能够确定本文所述的本公开文本的具体实施方案的许多等同方案。此类等同方案旨在被以下权利要求涵盖。
实施例
[0282]
以下实施例旨在是说明性的，并且不意在以任何方式限制本公开文本的范围。
[0283]
分析方法1：粉末x射线衍射
[0284]
粉末x射线衍射可以用配备有以cu-kα1辐射运行的mythen1k检测器的stoe stadi p衍射仪进行。用该仪器进行的测量可以在40kv管电压和40ma管电流下的透射中进行。弯曲的ge单色仪可用于以cu-kα1辐射进行测试。可以设置以下参数：0.02
°
2θ步阶大小、12s步阶时间、1.5-50.5
°
2θ扫描范围和1
°
2θ检测器步阶(步阶扫描中的检测器模式)。对于典型样品制备，将约10mg样品放置于两个乙酸箔之间，并安装到stoe透射样品支架中。使样品在测量过程中旋转。所有的样品制备和测量可在环境空气气氛中完成。
[0285]
分析方法2：粉末x射线衍射(pxrd)panalytical
[0286]
pxrd衍射图可在使用ni-过滤的cu ka(45kv/40ma)辐射和0.03
°
2q步阶大小以及x'加速器
tm rtms(实时多条带)检测器的panalytical x’pert pro衍射仪上获得。入射光束侧的配置可以是：可变发散狭缝(10mm辐照长度)、0.04rad索勒狭缝、固定防散射狭缝(0.50
°
)和10mm避光框。衍射光束侧的配置可以是：可变防散射狭缝(10mm观测长度)和0.04rad索勒狭缝。样品被平装在零背景si晶片上。
[0287]
分析方法3：差示扫描量热法(dsc)
[0288]
可以用配备有自动进样器和在40ml/min n2吹扫下的冷藏冷却系统的ta仪器q100或q2000差示扫描量热仪进行dsc。可以在卷曲al盘中以15℃/min获得筛选样品的dsc热谱图。
[0289]
分析方法4：热重分析(tga)
[0290]
可以在pt或al盘中，在40ml/min n2吹扫下，用ta仪器q50热重分析仪获得tga热谱图。可以以15℃/min获得筛选样品的tga热谱图。
[0291]
分析方法5：热重分析与ir排气检测联用(tga-ir)
[0292]
tga-ir可以用与nicolet 6700ft-ir光谱仪(thermo electron)相接的ta仪器q5000热重分析仪(配备有带有气体流动单元和dtgs检测器的外部tga-ir模块)进行。可以在pt或al盘中以25ml/min的n2流量和15℃/min的加热速率进行tga。可以在各时间点以4cm-1
分辨率和32次扫描收集ir光谱。
[0293]
分析方法6：傅里叶变换红外光谱术(tg-ftir)
[0294]
热重测量可以用netzsch thermo-microbalance tg 209联用bruker ftir spectrometer vector 22(具有针孔的样品盘、n
2气氛
、加热速率10℃/min)进行。
[0295]
通用方法：
[0296]
作为化合物(i)多晶型物研究的一部分，进行了几个结晶实验。所述实验包括不同的结晶技术如悬浮液平衡实验、沉淀、冷却结晶和蒸气扩散实验。
[0297]
实施例1：化合物(i)的晶型a的制备
[0298]
在室温下，将98mg无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在400μl乙酸异丙酯中。搅拌一天之后，获得非常浓稠的悬浮液。添加另外的700μl乙酸异丙酯，搅拌2小时后，过滤悬浮液(离心单元过滤器，ptfe，0.22μm)以获得晶型a。
[0299]
实施例2：包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的制备
[0300]
将96mg无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在0.3ml乙酸乙酯中。在室温下，给获得的溶液接种nacl并搅拌。搅拌过夜之后，获得浑浊的溶液并用超声处理5分钟。在另外搅拌两天后，获得悬浮液并过滤(离心单元过滤器，ptfe，0.22μm)以获得晶型b。
[0301]
实施例3：包含95％至99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的替代性制备
[0302]
在室温(rt)下，将3.64g无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈溶解在乙酸乙酯(etoac)(11ml)中并接种晶型a(20mg)及晶型a和b的混合物(60mg)。晶种持续存在。将获得的浆液在rt下搅拌3天。逐滴(连续)添加庚烷(33ml)，并且将浆液在rt下搅拌4小时。过滤浆液并且在真空下以30℃干燥16小时，以得到3.5g晶型b(94％产率)。
[0303]
实施例4：包含》99％(e)-异构体的化合物(i)的晶型b的替代性制备
[0304]
在大约15℃下，将430g(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈(化合物(i))的形式c与乙醇(4.1l)合并以形成浆液。然后添加形式b晶种(至大约5wt.％)，并且搅拌浆液大约两天。过滤浆液并且在真空下热干燥，以获得大约300g化合物(i)的晶型b(74％产率)。
[0305]
实施例5：化合物(i)的晶型c的制备
[0306]
将100mg无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈与乙腈(mecn)(0.5ml；5vol)合并。给溶液接种化合物(i)的晶型b并且在室温下搅拌48小时。在约48小时后，获得浓稠的白色的自由流动的浆液，并且确定为晶型c。估计产率：》50％。
[0307]
实施例6：化合物(i)的晶型c的替代性制备1
[0308]
在室温下，将61.2mg无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈与49.8mg晶型a和b的混合物悬浮在400μl乙腈/叔丁基甲基醚(tbme)(1:1)混合物中。搅拌10分钟后，给悬浮液接种晶型a。在室温下搅拌过夜后，添加另外的400μl乙腈/tbme(1:1)混合物。在室温下搅拌5天后，获得非常浓稠的悬浮液并且添加600μl乙腈/tbme(1:1)混合物。在总计两周的搅拌后，过滤悬浮液(离心单元过滤器，ptfe，0.22μm)，并且将回收的固体在空气中干燥大约1小时以给出晶型c。
[0309]
实施例7：化合物(i)的晶型c的替代性制备2
[0310]
将9.3g无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈与mecn(93ml；10vol)合并。给溶液接种晶型c(35mg)的晶种并且在室温下搅拌72h。在2h后观察到沉淀。经过滤分离出固体并且在真空下以30℃干燥1小时以产生晶型c。产率：76％。
[0311]
实施例8：化合物(i)的晶型c的替代性制备3
[0312]
将100mg无定形(r)-2-[3-[4-氨基-3-(2-氟-4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-羰基]-4-甲基-4-[4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基]戊-2-烯腈与mecn/mtbe(1:1；1.4ml)合并。给溶液接种晶型b的晶种。晶种溶解。然后给所述溶液接种晶型a和b的晶种的混合物并且搅拌48小时。未观察到显著的沉淀。然后给所述溶液接种晶型c的晶种。观察到一些增稠。将所述溶液搅拌五天，并且通过过滤获得的沉淀物是晶型c。产率：42％。
[0313]
实施例9：单晶x射线衍射
[0314]
将化合物(i)(10.2mg)用内溶剂(乙腈)溶解在小瓶子中，并且然后将小瓶子放在具有外溶剂(异丙醚)的更大的瓶子内并且在4℃静置15天以长出单晶。在使用石墨-单色化mokα辐射的bruker d8venture duo衍射仪上收集单晶x-射线衍射数据。将晶体安装在mitegen micromount上，并且使用oxford cryosystems 800低温装置在200(2)k下收集。通过ω和扫描收集数据，并通过使用apex3软件套件和wingx出版例程(farrugia,2005)针对洛伦兹和极化效应进行校正。使用用于windows的ortep-3制备所有图像。
[0315]
单晶展现出具有三斜晶系的p-1空间群。测量了以下晶胞尺寸：
[0316]
α＝93.654(3)
°
。
[0317]
β＝104.400(3)
°
。
[0318]
γ＝105.476(4)
°
。