作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物的制作方法

作为血浆激肽释放酶抑制剂的杂芳族甲酰胺衍生物
【技术领域】
1.本发明是关于作为血浆激肽释放酶抑制剂的新颖杂芳族甲酰胺衍生物及其药学上可接受的盐。另外，本发明是关于所述化合物合成的中间物，关于包含所述化合物的药物组合物及组合且关于其在用以治疗可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病的方法中的用途。特定言之，本发明的药物组合物适用于预防及/或治疗糖尿病并发症、眼部疾病及水肿相关疾病，详言之糖尿病性黄斑部水肿、年龄相关的黄斑部变性、脉络膜新生血管、遗传性血管性水肿及中风后的脑水肿。
2.【先前技术】
3.血浆激肽释放酶(pkk)为由肝中的肝细胞分泌的作为非活性血浆前激肽释放酶的胰蛋白酶状丝胺酸蛋白酶，其在血浆中作为游离酶原或作为键结至高分子量激肽原的杂二聚体复合物循环，该高分子量激肽原经活化以生成活性pkk，该pkk除处理其他底物外亦可自激肽原释放激肽。激肽为经由诸如缓激肽受体的g蛋白偶合受体起作用的炎症的强力介体。
4.据认为，pkk在多种发炎性病症中起作用，且可在病症中具有许多影响，所述病症诸如遗传性血管性水肿(hae)、视网膜病或糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、临床上明显的黄斑部水肿(csme)、囊样黄斑部水肿(cme)、白内障摘除后cme、由冷冻疗法诱发的cme、由眼色素层炎诱发的cme、内眼炎、血管闭塞(例如视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞或半视网膜静脉闭塞)后cme、视网膜水肿、与糖尿病性视网膜病中的白内障手术相关的并发症、高血压视网膜病、视网膜创伤、干性及湿性年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)、脉络膜新生血管(cnv；例如非渗出性脉络膜新生血管)、后玻璃体脱落(pvd)、例如与组织及/或器官移植相关联的所有种类的情形下的缺血性再灌注损伤、手术诱发的脑损伤、局部大脑缺血、全脑缺血、神经胶质瘤相关水肿、脊髓损伤、疼痛、缺血、大脑局部缺血、神经及认知缺陷、深层静脉栓塞、中风(包括中风后中枢神经系统的水肿)、心肌梗塞、后天血管性水肿、药物相关水肿(包括ace-抑制剂)水肿、抑制剂诱导的水肿以及组织纤维蛋白溶酶原活化因子(tpa)诱导的血管性水肿)、高海拔脑水肿、细胞毒性脑水肿、渗透性脑水肿、阻塞性脑积水、辐射诱发的水肿、淋巴水肿、创伤性脑损伤、出血性中风(例如大脑中风或蛛网膜下中风)、脑内出血、缺血性中风的出血性转化、与损伤或手术相关联的大脑创伤、大脑动脉瘤、动静脉畸形、在手术程序(例如心胸手术，诸如心肺绕通或冠状动脉绕通移植)期间的血液损耗的缩减、发痒、伴有发炎组分的病症(诸如多发性硬化症)、癫痫、脑炎、阿尔茨海默症(alzheimer's disease)、过度日间嗜睡、原发性高血压、与糖尿病或高脂质血症相关联的增加的血压、肾功能衰竭、慢性肾病、心脏衰竭、微白蛋白尿、白蛋白尿、蛋白尿、与增加的血管渗透性(例如增加的视网膜血管渗透性、增加的腿、足、脚踝血管渗透性)相关联的病症、大脑出血、诸如血栓症的血液凝结病症、深层静脉栓塞、纤维蛋白溶解治疗后凝血、绞痛症、血管性水肿、败血症、关节炎(例如类风湿性关节炎、骨关节炎、感染性关节炎)、狼疮、痛风、牛皮癣、发炎性肠道疾病(ibd，诸如溃疡性结肠炎(uc)及克隆氏病(cd))、糖尿病、糖尿病并发症、由代谢综合征引起
的并发症、传染病、星形胶质细胞活化相关疾病(例如阿尔茨海默症或多发性硬化症)、帕金森氏病(parkinson's disease)、肌萎缩性侧索硬化、库贾氏病(creutzfeld-jacob disease)、中风、癫痫及创伤(例如脑创伤)、例如长期过敏性窦炎或常年性鼻炎中的气流堵塞的过敏性水肿；急性哮喘中的气流堵塞；与全身性红斑性狼疮症(sle)相关联的浆膜炎、急性呼吸窘迫综合征(ards)、冠状病毒疾病2019(covid-19)相关肺炎、纤维化疾病、肝纤维化、非酒精性脂肪变性肝炎(nash)、肾损伤及其他疾病。亦认为pkk在血液透析期间在超敏反应及血栓症中起重要作用。
5.pkk抑制剂，如本发明的化合物，视为适用于治疗广泛范围的病症，例如如上文所提及；特定言之，其应具有降低与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿或水肿相关疾病相关的视网膜血管渗透性的治疗的效用。
6.pkk抑制剂尤其适用于治疗疾病的水肿形成，例如与缺血性再灌注损伤、视网膜病或水肿相关疾病有关的水肿形成，诸如遗传性血管性水肿、黄斑部水肿及脑水肿。pkk抑制剂视为尤其适用于治疗视网膜病，例如与糖尿病及/或高血压相关联的视网膜病，且适用于治疗黄斑部水肿，例如与糖尿病及/或高血压相关联的黄斑部水肿。
7.诸如全部均与pkk相关联的脑溢血、肾病、心肌病及神经病的其他糖尿病并发症亦可视为pkk抑制剂的靶标。
8.适用于治疗及/或预防用途的pkk抑制剂应强力地且伴以高选择性结合至pkk。其应为胃肠道充分吸收，具足够的代谢稳定性且具有有利的药物动力学特性。其应无毒且展现的副作用很少。
9.低分子量pkk抑制剂为此项技术中已知的，例如wo 2009/097141、wo 2013/111107、wo 2013/111108、wo 2014/188211、wo 2017/072020、wo 2017/072021及wo 2018/192866中所公开的化合物。


技术实现要素：

10.在第一方面中，本发明是关于一种式(i)化合物
[0011][0012]
其中
[0013]
y是选自由以下组成的群y-g1：
[0014][0015]
其中的每一者经1或2个独立取代基r1取代；
[0016]
r是选自由以下组成的群r-g1：
[0017]
饱和6元至12元双环系统，其含有作为环成员的1至2个n原子及选自由c＝o、o、s、s＝o及so2组成的群的任选的1个环成员，
[0018]
其限制条件为所述环系统在环成员之间不含有任何杂原子-杂原子键，
[0019]
其中所述环系统经由n原子与式(i)中的基团y连接，且
[0020]
其中所述环系统任选经1至6个f取代且任选经1至3个选自由c
1-3
烷基、cn、ho-c
1-3
亚烷基、oh及c
1-3
烷基-o组成的群的取代基取代；
[0021]
ar是选自由以下组成的群ar-g1：
[0022]
5元杂芳基，其含有1至4个n原子或含有1个o或s原子或含有1至2个n原子及1个o或s原子；及9元杂芳基，其由稠合至6元环的5元环组成且含有1至4个n原子，
[0023]
其中所述杂芳基经由该5元环的c原子与式(i)中的羰基连接且经由该5元环的非邻接c或n原子与式(i)中的ch2基团连接，且
[0024]
其中所述杂芳基任选经1个取代基r3取代；
[0025]
r1是选自由以下组成的群r
1-g1：
[0026]
h、卤基、任选经1至5个f取代的c
1-4
烷基、任选经1个ch3、cn或oh基团取代的c
3-4
环烷基、cn、任选经1至5个f取代的o-c
1-3
烷基、任选经选自由cn、oh及o-c
1-3
烷基组成的群的1个取代基取代的c
1-3
烷基；
[0027]
r3是选自由以下组成的群r
3-g1：
[0028]
f、cl、br、cn、任选经1至5个f取代的c
1-4
烷基、c
3-4
环烷基、ho-c
1-4
亚烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3
亚烷基及任选经1至5个f取代的o-c
1-4
烷基；
[0029]
其中，在上文提及的任何定义中且若未另外规定，任何烷基或亚烷基或亚基可为直链或分支链，
[0030]
其同功异型物、互变异构体、立体异构体、代谢物、前驱药、溶剂合物、水合物、共晶体及盐，特定言之其药学上可接受的共晶体及盐，或其组合。
[0031]
在第二方面中，本发明是关于包含如上文或下文所定义的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐、任选以及一或多种惰性载剂及/或稀释剂的药物组合物。
[0032]
在第三方面中，本发明是关于包含如上文或下文所定义的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐及一或多种额外治疗剂、任选以及一或多种惰性载剂及/或稀释剂的药物组合物。
[0033]
在第四方面中，本发明是关于用作药剂的如上文或下文所定义的式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0034]
在第五方面中，本发明是关于用于治疗，亦即疗法及/或预防有需要患者的可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病或病况的方法，该方法包含向患者投与如上文或下文所定义的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0035]
另外，本发明是关于如上文或下文所定义的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐在制造用于治疗，亦即疗法及/或预防可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病或病况的药剂中的用途。
[0036]
此外，本发明是关于用于用以治疗，亦即疗法及/或预防有需要患者的可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病或病况的方法中的如上文或下文所定义的式(i)化合物及/或
其互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0037]
在第六方面中，本发明是关于选自由以下组成的群的一或多种化合物：
[0038][0039]
或其盐
[0040]
其为式(i)化合物合成中的有价值中间物。
[0041]
对于本领域技术人员，本发明的其他方面将直接自前述及以下描述及实施例而变得显而易见。
[0042]
一般术语及定义
[0043]
应当给未在本文中特别定义的术语赋予本领域技术人员将依据本发明及上下文而赋予其的含义。然而，如本说明书中所使用，除非相反说明，否则以下术语具有指定的含义且将遵守以下惯例。
[0044]
术语“本发明的化合物(compound(s)according to this invention/compound(s)of the invention)”、“式(i)化合物”及其类似形式指代本发明的式(i)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐(详言之其药学上可接受的盐)以及所述化合物的溶剂合物、水合物及共晶体(详言之其药学上可接受的共晶体，包括所述其互变异构体、立体异构体及盐的溶剂合物、水合物及共晶体)。
[0045]
此外，除非特定地指示，否则在整个本说明书及随附申请专利范围中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体异构体、光学异构体及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、e/z异构体等)及其外消旋体以及呈不同比例的个别对映异构体的混合物、非对映异构体混合物或其中存在所述异构体及对映异构体的前述形式中的任一者的混合物以及其盐(包括其药学上可接受的盐)及溶剂合物(诸如水合物，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物)及其共晶体(包括其药学上可接受的共晶体及游离化合物或其盐的共晶体)。
[0046]
词组“药学上可接受的”在本文中用于指那些化合物、物质、组合物及/或剂型，其在合理医学判断的范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且与合理益处/风险比率相匹配。
[0047]
如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过制备其酸盐或碱盐而改质。药学上可接受的盐的实施例包括(但不限于)碱性残基(诸如胺)的无机或有机酸盐；酸性残基(诸如羧酸)的碱盐或有机盐；及其类似盐。
[0048]
举例而言，所述盐包括自以下各者形成的盐：苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、反丁烯二酸、龙胆酸、氢溴酸、氢氯酸、顺丁烯二酸、苹果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、4-甲基-苯磺酸、磷酸、水杨酸、丁二酸、硫酸及酒石酸。
[0049]
本发明的药学上可接受的盐可通过习知化学方法由含有碱性或酸性部分的亲本化合物合成。一般而言，所述盐可通过使这些化合物的游离酸或游离碱形式与足够量的于水中或于有机稀释剂中的适当碱或酸反应来制备，该有机稀释剂如醚、etoac、etoh、异丙醇
或mecn或其混合物。
[0050]
例如可用于纯化或分离本发明的化合物的除上述那些酸外的其他酸的盐(例如三氟乙酸盐)亦包含本发明的一部分。
[0051]
如本文所使用的“药学上可接受的共晶体”是指所公开的化合物的衍生物，其中母化合物是通过借助于一或多种构形异构物制造其共晶体而经改质。此外，涵盖所公开的化合物的溶剂合物及/或盐的共晶体。
[0052]
举例而言，构形异构物包括诸如羧酸的氢键供体及诸如胺及酰胺的氢键受体。
[0053]
本发明的药学上可接受的共晶体可通过本领域技术人员已知的方法由母化合物合成，所述方法包括诸如固态研磨、熔融挤出及熔融结晶的基于固体的方法及诸如溶液结晶、溶剂蒸发、冷却结晶、超临界流体辅助结晶、超音波辅助结晶、喷雾干燥、液体辅助研磨及轨道式碾磨的基于液体的方法。
[0054]
在本发明的化合物以化学名称及化学式形式描绘的情况下，若有任何不一致，则应以化学式为准。
[0055]
在下文定义的基团(group、radical)或部分中，通常在基团之前指出碳原子数目，例如c
1-6
烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。
[0056]
可在子式中使用星号来指示连接至如所定义的核心分子的键。在于子式中超过一个连接点，亦即超过一个星号的情况下，星号可由核心分子的连接部分的加括号标识进一步规定。
[0057]
取代基原子的记数始于最接近核心或连接有取代基的基团的原子。
[0058]
举例而言，术语“3-羧丙基-基团”表示以下取代基：
[0059][0060]
其中羧基连接至丙基的第三个碳原子。术语“1-甲基丙基
‑”
、“2,2-二甲基丙基
‑”
或“环丙基甲基
‑”
基团表示以下基团：
[0061][0062]
如本文中所使用的术语“取代”是指在指定原子、基团或部分上的任何一或多个氢是用来自所指定组的选择替换，其限制条件为不超过原子的正常价且取代产生可接受的稳定化合物。
[0063]
在基团的定义中，术语“其中每一x、y及z基团任选经取代”及其类似者表示：每一基团x、每一基团y及每一基团z各自作为独立基团或各自作为组成基团的部分可如定义经取代。举例而言，定义“r
ex
表示h、c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
环烷基-c
1-3
烷基或c
1-3
烷基-o-，其中每一烷基任选用一或多个l
ex
取代。”或其类似者是指在包含术语烷基的前述基团中的每一者中(亦即，在基团c
1-3
烷基、c
3-6
环烷基-c
1-3
烷基及c
1-3
烷基-o-中的每一者中)，烷基部分可如定义经l
ex
取代。
[0064]
单独或与另一基团组合的其中n为1至n的整数的术语“c
1-n
烷基”指示具有1至n个c
原子的非环状饱和分支链或直链烃基。举例而言，术语c
1-5
烷基包涵基团h3c-、h3c-ch
2-、h3c-ch
2-ch
2-、h3c-ch(ch3)-、h3c-ch
2-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch
2-、h3c-c(ch3)
2-、h3c-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-ch
2-ch(ch3)-、h3c-ch
2-ch(ch3)-ch
2-、h3c-ch(ch3)-ch
2-ch
2-、h3c-ch
2-c(ch3)
2-、h3c-c(ch3)
2-ch
2-、h3c-ch(ch3)-ch(ch3)-及h3c-ch
2-ch(ch2ch3)-。
[0065]
单独或与另一基团组合的其中n为选自2、3、4、5或6、优选4或6的整数的术语“c
1-n
亚烷基”指示含有1至n个碳原子的非环状直链或分支链二价烷基。举例而言，术语c
1-4
亚烷基包括-ch
2-、-ch
2-ch
2-、-ch(ch3)-、-ch
2-ch
2-ch
2-、-c(ch3)
2-、-ch(ch2ch3)-、-ch(ch3)-ch
2-、-ch
2-ch(ch3)-、-ch
2-ch
2-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch
2-ch(ch3)-、-ch(ch3)-ch
2-ch
2-、-ch
2-ch(ch3)-ch
2-、-ch
2-c(ch3)
2-、-c(ch3)
2-ch
2-、-ch(ch3)-ch(ch3)-、-ch
2-ch(ch2ch3)-、-ch(ch2ch3)-ch
2-、-ch(ch2ch2ch3)-、-ch(ch(ch3))
2-及-c(ch3)(ch2ch3)-。
[0066]
单独或与另一基团组合的其中n为整数3至n的术语“c
3-n
环烷基”指示具有3至n个c原子的环状饱和非分支链烃基。环基可为单-、双-、三-或螺环，最佳为单环。所述环烷基的实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环十二烷基、双环[3.2.1.]辛基、螺[4.5]癸基、降蒎基、降冰片基、降蒈基、金刚烷基等。
[0067]
术语“杂芳基”是指含有选自n、o或s(o)r的一或多个杂原子的单环或多环芳环系统，其中r＝0、1或2，所述单环或多环芳环系统是由5至14个环原子组成，其中杂原子中的至少一者为芳环的部分。术语“杂芳基”意欲包括所有可能性异构形式。
[0068]
因此，术语“杂芳基”包括以下例示性结构；当每一形式任选经由共价键连接至任何原子时其不描绘为基团，只要维持适当价态即可：
[0069][0070]
术语“双环系统”是指由包括螺环、稠合及桥接环系统的2个接合环状亚结构组成的基团。
[0071]
术语卤素一般表示氟、氯、溴及碘。
[0072]
上文所给出术语中的多者可反复用于定义化学式或基团，且在各情况下彼此独立地具有上文所给出含义中的一者。
[0073]
如本文所使用的术语“治疗(treatment/treating)”涵盖治疗性(亦即治愈性及/或姑息性)治疗及预防性(亦即防治性)治疗两者。
[0074]
治疗性治疗是指已罹患呈明显急性或慢性形式的所述病状中的一或多者的患者的治疗。治疗性治疗可为对症治疗以便缓解特定适应症的症状，或可为病因治疗以便逆转或部分逆转适应症的病况或以便阻止或减缓疾病进展。
[0075]
预防性治疗(“预防”)是指对处于罹患所述症状中的一或多者的风险下的患者的治疗，该治疗是在疾病的临床发作之前以便缩减该风险。
[0076]
术语“治疗(treatment/treating)”包括投与一或多种活性化合物以便预防或延迟症状或并发症的发作，且预防或延迟罹患疾病、症状或病症，及/或以便消除或控制疾病、症状或病症，以及缓解与疾病、症状或病症相关联的症状或并发症。
[0077]
当本发明提及需要治疗的患者时，其主要地是关于哺乳动物(尤其人类)中的治疗。
[0078]
术语“治疗有效量”是指(i)治疗或预防具体疾病或病状，(ii)减轻、改善或消除具体疾病或病状的一或多个症状，或(iii)预防或推迟本文所述的具体疾病或病状的一或多个症状的发病的本发明的化合物的量。
[0079]
【实施方式】
[0080]
本发明公开新颖杂芳族甲酰胺衍生物，其为有效血浆激肽释放酶(pkk)抑制剂且具有合适药理学及药物动力学特性以使其用作用于治疗可能受pkk抑制影响的疾病及/或病况的药剂，所述疾病及/或病况包括但不限于糖尿病并发症、眼部疾病及水肿相关疾病，详言之糖尿病性黄斑部水肿、年龄相关的黄斑部变性、脉络膜新生血管、遗传性血管性水肿及中风后的脑水肿。
[0081]
本发明的化合物可提供若干优点，诸如增强的效力、高代谢及/或化学稳定性、高选择性、安全性及耐受性、增强的溶解度、增强的渗透性、所期望的血浆蛋白结合、增强的生物可用性、改良的药代动力学特征及形成稳定盐的可能性。
[0082]
本发明的化合物
[0083]
在本发明的第一方面中，发现式(i)化合物为强力pkk抑制剂，
[0084][0085]
其中y、r及x如上文及下文所定义，且所述式(i)化合物展现关于选择性、安全性及耐受性、代谢及/或化学稳定性、药物动力学及物理化学特征、溶解度、渗透性、血浆蛋白结合、生物可用性及/或稳定盐形成可能性的有利特性。特定言之，其提供对人类pkk及显著选择性的高效能的有利组合，例如对比多种丝胺酸蛋白酶，诸如人类组织激肽释放酶1(tk1)，以及在生理学相关ph值下的适当溶解度及高代谢稳定性。此外，展现诸如低致突变性潜在性及低基于机制的细胞色素p450 3a4抑制倾向、低如cyp3a4及cyp2c8的细胞色素p450(cyp)酶的抑制及低基于机制的cyp3a4的抑制的倾向的有利安全特点。
[0086]
因此，预期如上文或下文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐适用于治疗可能受pkk抑制影响的疾病及/或病况。
[0087]
因此，根据本发明的一个方面，提供式(i)化合物
[0088][0089]
其中y、r及x如上文或下文所定义，
[0090]
以及其同功异型物、互变异构体、立体异构体、代谢物、前驱药、溶剂合物、水合物、共晶体及盐，特定言之其药学上可接受的共晶体及盐。
[0091]
除非另外说明，否则基团、残基及取代基，特定言之y、r、ar、r1及r3如上文及下文所定义。下文给出取代基y、r、ar、r1及r3以及式(i)化合物的立体化学的一些优选含义作为本发明的实施方案。这些定义及实施方案中的任一者及每一者可彼此组合。
[0092]
y：
[0093]
根据一个实施方案，y是选自由以下组成的群y-g1：
[0094][0095]
其中的每一者经1或2个独立取代基r1取代。
[0096]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g2：
[0097][0098]
其中的每一者经1或2个独立取代基r1取代，且
[0099]
其中具有星号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0100]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g3：
[0101][0102]
其中的每一者经1或2个取代基r1取代，且
[0103]
其中具有星号及圆括号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0104]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g4：
[0105][0106]
其中的每一者经1个取代基r1取代，且
[0107]
其中具有星号及圆括号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0108]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g5：
[0109][0110]
其中的每一者任选经1个额外取代基r1取代，且
[0111]
其中具有星号及圆括号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0112]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g6：
[0113]
[0114]
其任选经一个额外取代基r1取代，及
[0115]
其中具有星号及圆括号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0116]
根据另一实施方案，y是选自由以下组成的群y-g7：
[0117][0118]
其中具有星号及圆括号的键指示与式(i)的r和ch2基团连接的位点。
[0119]
r：
[0120]
根据一个实施方案，r是选自由以下组成的群r-g1：
[0121]
饱和6元至12元双环系统，其含有作为环成员的1至2个n原子及选自由c＝o、o、s、s＝o及so2组成的群的任选的1个环成员，
[0122]
其限制条件为所述环系统在环成员之间不含有任何杂原子-杂原子键，
[0123]
其中所述环系统经由n原子与式(i)中的基团y连接，且
[0124]
其中所述环系统任选经1至6个f取代且任选经1至3个选自由c
1-3
烷基、cn、ho-c
1-3
亚烷基、oh及c
1-3
烷基-o组成的群的取代基取代。
[0125]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g2：
[0126]
饱和6元至10元双环系统，其含有作为环成员的1个n原子及任选的1个o原子，
[0127]
其中所述环系统经由n原子与式(i)中的基团y连接，且
[0128]
其中所述环系统任选经1个选自由f、c
1-3
烷基(优选地ch3)、cn、ho-c
1-3
亚烷基(优选地hoch2)、oh及c
1-3
烷基-o-(优选地ch3o)组成的群的取代基取代，且
[0129]
其中该环系统任选另外经一个选自由f及ch3组成的群的取代基取代。
[0130]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g3：
[0131]
5-氮杂螺[2.3]己烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、5-氮杂螺[2.4]庚烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、八氢环戊二烯并[c]吡咯(octahydrocyclopenta[c]pyrrole)、6-氮杂螺[2.5]辛烷、5-氮杂螺[2.5]辛烷、7-氮杂螺[3.5]壬烷、3-氮杂螺[4.1.0]庚烷、3-氮杂螺[3.1.1]庚烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷及3-氮杂双环[3.2.1]辛烷，
[0132]
其中的每一者经由n原子与式(i)中的基团y连接，且
[0133]
其中的每一者任选经一个选自由f、ch3、cn、ch2oh、oh及och3组成，优选地由f及ch3组成的群的取代基取代，且
[0134]
其中的每一者任选经一个选自由f及ch3组成的群的额外取代基取代。
[0135]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g4：
[0136][0137]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g5：
[0138][0139]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g6：
[0140][0141]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g7：
[0142][0143]
根据另一实施方案，r是选自由以下组成的群r-g8：
[0144][0145]
ar：
[0146]
根据一个实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g1：
[0147]
5元杂芳基，其含有1至4个n原子或含有1个o或s原子或含有1至2个n原子及1个o或s原子；及9元杂芳基，其由稠合至6元环的5元环组成且含有1至4个n原子，
[0148]
其中所述杂芳基经由该5元环的c原子与式(i)中的羰基连接且经由该5元环的非邻接c或n原子与式(i)中的ch2基团连接，且
[0149]
其中所述杂芳基任选经1个取代基r3取代。
[0150]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g2：
[0151]
5元杂芳基，其含有1至3个n原子或含有1个o或s原子或含有1个n原子及1个o或s原子；及9元杂芳基，其由稠合至6元环的5元环组成且含有1至3个n原子，
[0152]
其中所述杂芳基经由该5元环的c原子与式(i)中的羰基连接且经由该5元环的非邻接c或n原子与式(i)中的ch2基团连接，且
[0153]
其中所述杂芳基任选经1个取代基r3取代。
[0154]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g3：
[0155][0155]
及其互变异构体，
[0156]
其中的每一者任选经1个取代基r3取代，且
[0157]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0158]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g4：
[0159][0160]
其中的每一者任选经1个取代基r3取代，且
[0161]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0162]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g5：
[0163][0164]
其任选经1个取代基r3取代，且
[0165]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0166]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g6：
[0167][0168]
其任选经1个取代基r3取代，且
[0169]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0170]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g7：
[0171]
及其互变异构体，
[0172]
其中的每一者任选经1个取代基r3取代，且
[0173]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0174]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g8：
[0175][0176]
其任选经1个取代基r3取代，且
[0177]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0178]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g9：
[0179][0180]
其中的每一者任选经1个取代基r3取代，且
[0181]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0182]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g10：
[0183][0184]
其中的每一者任选经1个取代基r3取代，且
[0185]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0186]
根据另一实施方案，ar是选自由以下组成的群ar-g11：
[0187][0188]
其任选经1个取代基r3取代，且
[0189]
其中具有星号及圆括号的键指示式(i)的基团c＝o与ch2的连接位点。
[0190]
r1：
[0191]
根据一个实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g1：
[0192]
h、卤基、任选经1至5个f取代的c
1-4
烷基、任选经1个ch3、cn或oh基团取代的c
3-4
环烷基、cn、任选经1至5个f取代的o-c
1-3
烷基、任选经选自由cn、oh及o-c
1-3
烷基组成的群的1个取代基取代的c
1-3
烷基。
[0193]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g2：
[0194]
h、f、cl、br、任选经1至5个f或经1个cn、oh或o-c
1-2
烷基取代的c
1-2
烷基、任选经1个cn或oh基团取代的c
3-4
烷基、任选经1个ch3、cn或oh基团取代的c
3-4
环烷基、任选经1至5个f取代的o-c
1-2
烷基。
[0195]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g3：
[0196]
h、f、cl、br、ch3、ch2ch3、ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、环丙基、环丁基、chf2、cf3、cn、1-氰基环丙-1-基、ch2cn、c(ch3)2cn、ch2oh、ch2ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch2ch2oh、ch(ch3)ch2oh、c(oh)(ch3)2、ch2och3、ch2och2ch3、o-ch3、o-ch2ch3及o-cf3。
[0197]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g4：
[0198]
h、f、cl、br、ch3、ch2ch3、chf2、cn、ch2oh及ch2och3。
[0199]
根据另一实施方案，r1是选自由h组成的群r
1-g5。
[0200]
根据另一实施方案，r1是选自由f、cl及br组成的群r
1-g6。
[0201]
根据另一实施方案，r1是选自由ch3组成的群r
1-g7。
[0202]
根据另一实施方案，r1是选自由ch2ch3组成的群r
1-g8。
[0203]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g9：
[0204]
ch2ch2ch3、ch2ch(ch3)2、环丙基及环丁基。
[0205]
根据另一实施方案，r1是选自由chf2及cf3组成的群r
1-g10。
[0206]
根据另一实施方案，r1是选自由cn组成的群r
1-g11。
[0207]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g12：
[0208]
1-氰基环丙-1-基、ch2cn及c(ch3)2cn。
[0209]
根据另一实施方案，r1是选自由ch2oh组成的群r
1-g13。
[0210]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g14：
[0211]
ch2ch2oh、ch(oh)ch3、ch2ch2ch2oh、ch(ch3)ch2oh及c(oh)(ch3)2。
[0212]
根据另一实施方案，r1是选自由以下组成的群r
1-g15：
[0213]
ch2och3、ch2och2ch3、o-ch3、o-ch2ch3及o-cf3。
[0214]
r3：
[0215]
根据一个实施方案，r3是选自由以下组成的群r
3-g1：
[0216]
f、cl、br、cn、任选经1至5个f取代的c
1-4
烷基、c
3-4
环烷基、ho-c
1-4
亚烷基、c
1-3
烷基-o-c
1-3-亚烷基及任选经1至5个f取代的o-c
1-4-烷基。
[0217]
根据另一实施方案，r3是选自由以下组成的群r
3-g2：
[0218]
f、cl、br、cn、任选经1至3个f取代的c
1-3
烷基、ho-c
1-4
亚烷基、c
1-2
烷基-o-c
1-2
亚烷基及任选经1至3个f取代的o-c
1-2
烷基。
[0219]
根据另一实施方案，r3是选自由以下组成的群r
3-g3：
[0220]
cl、cn、ch3、cf3、ch2ch3、ch(ch3)2、ch2oh、ch2ch2oh、c(ch3)2oh及ch2och3。
[0221]
根据另一实施方案，r3是选自由cl及cn组成的群r
3-g4。
[0222]
根据另一实施方案，r3是选自由ch3、cf3、ch2ch3及ch(ch3)2组成的群r
3-g5。
[0223]
根据另一实施方案，r3是选自由以下组成的群r
3-g6：
[0224]
ch2oh、ch2ch2oh及c(ch3)2oh。
[0225]
根据另一实施方案，r3是选自由ch2och3组成的群r
3-g7。
[0226]
立体化学：
[0227]
根据一个实施方案，式(i)化合物的立体化学是根据式(i.1)
[0228][0229]
根据另一实施方案，式(i)化合物的立体化学是根据式(i.2)
[0230][0231]
式(i)化合物的更优选亚属实施方案在以下表1中阐述为实施方案(i-a)至(i-r)，
其中使用上文所提及的取代基定义。举例而言，行r1及列(i-a)中的项-g1是指在实施方案(i-a)中，取代基r1是选自所指定的定义r
1-g1。同样类似应用于并入通式中的其他变量。
[0232]
表1：
[0233][0234]
尤其优选为那些亚属实施方案(i.1-a)至(i.1-r)，就y、r、ar、r1及r3的定义而言，其对应于表1的亚属实施方案(i-a)至(i-r)，但其中该化合物的立体化学是根据式(i.1)。
[0235]
根据另一优选实施方案，本发明的化合物的立体化学是根据式(i.1)，其中ar是选自群ar-g5。
[0236]
根据另一优选实施方案，本发明的化合物的立体化学是根据式(i.1)，其中ar是选自群ar-g6。
[0237]
根据另一优选实施方案，本发明的化合物的立体化学是根据式(i.1)，其中ar是选自群ar-g8。
[0238]
尤其优选的化合物(包括其互变异构体、其盐或其任何溶剂合物、水合物或共晶体)为实施例及实验数据部分中所描述的化合物。
[0239]
制备
[0240]
根据本发明的化合物及其中间物可使用本领域技术人员已知且描述于有机合成文献中的合成方法，例如使用描述于“comprehensive organic transformations”,第2版,richard c.larock,john wiley&sons,2010及“march's advanced organic chemistry”,第7版,michael b.smith,john wiley&sons,2013中的方法来获得。优选地，与下文更充分解释的制备方法类似地，尤其如实验部分中所描述获得化合物。在一些情况下，实行反应流程所采用的顺序可以变化。亦可使用本领域技术人员已知的但未在此详细描述的这些反应的变化形式。基于研究以下方案，用于制备根据本发明的化合物的一般制程对于本领域技术人员将显而易见。起始化合物为可商购的或可通过描述于文献或本文中的方法来制备，或可以类似或相似方式制备。在实行反应之前，起始化合物中的任何对应官能基可使用习
知保护基团加以保护。此外，使用本领域技术人员熟悉且描述于文献中的方法，例如“protecting groups”，第三版，philip j.kocienski，theime，2005及“protective groups in organic synthesis”，第四版，peter g.m.wuts，theadora w.greene，john wiley and sons，2006中的方法，这些保护基团可在反应顺序中合适的阶段加以分裂。
[0241]
流程1：
[0242][0243]
流程1：式(i')化合物可通过以下来制备：在存在合适偶合剂(例如o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲-六氟磷酸盐(hatu)、o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲四氟硼酸盐(tbtu)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸盐(pybop)、碳化二亚胺试剂等)及碱(例如三乙胺、n,n-二异丙基-乙胺、吡啶等)的情况下，在适合溶剂(例如dcm、thf、1,4-二噁烷、dmf、n,n-二甲基乙酰胺及1-甲基-2-吡咯啶酮)中，使式(ii)合适酸(呈游离酸或具有诸如li
+
、na
+
、k
+
等的合适金属阳离子的羧酸盐形式)与式(iii)合适胺(呈游离胺或诸如盐酸盐、氢溴酸盐等的盐形式)反应以形成酰胺键；流程1中的y、r及ar具有如上文所定义的含义。可替代地，将羧酸转化成羧酸氯(使用例如于dcm中的草酰氯或亚硫酰氯)，且因此在存在合适碱(例如三乙胺、n,n-二异丙基-乙胺、吡啶等)的情况下与胺(iii)偶合。
[0244]
流程2：
[0245][0246]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基
[0247]
流程2：视r5的本质而定，其中y、r及ar具有如上文所定义的含义的式(ii)酸优选经由水解或氢解由对应酯(iv)制备。优选通过在周围温度或高温下利用于水及合适可互溶溶剂(例如thf、meoh、etoh、1,4-二亚噁烷或这些物质混合物)的混合物中的诸如naoh、lioh或koh的氢氧化物盐进行的水解来裂解诸如乙酯或甲酯的低碳烷酯。该酸可分离为具有金属阳离子的盐或分离为游离酸。优选通过利用于适合溶剂(例如dcm、1,4-二噁烷、meoh、etoh、thf、水或这些物质混合物)中的酸(例如氢氯酸或tfa)进行的处理来裂解三级丁酯。优选通过在氢气氛围(优选1至5巴)下利用于适合溶剂(例如etoh、meoh、thf、dcm或etoac)中的合适催化剂(例如钯/碳)进行的氢解来裂解苄酯。
[0248]
流程3
[0249]
[0250]
t1及t2彼此独立地为n、c-h或c-r3；或
[0251]
t1及t2一起形成成环苯并、吡啶或嘧啶环，其任选经r3单取代；
[0252]
t3＝ch或n；
[0253]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基。
[0254]
流程3：化合物(ii')中的一些可通过以下来制备：采用光延反应条件(例如与例如于诸如thf、1,4-二噁烷、甲苯等的溶剂中的偶氮二羧酸二乙酯(dead)、偶氮二羧酸二异丙酯(diad)或偶氮二羧酸二-三级丁酯(dbad)组合的三苯膦或三-正丁基膦)使醇(v)与酯(vi)反应；流程3中的y、r及r3具有如上文所定义的含义。醇(v)可携带杂芳环y上的所需残基r或替代地脱离基以随后引入r。可替代地，化合物(ii')中的一些可通过以下获得：在高温(20至120℃)下在存在于适合溶剂(例如mecn)中的路易斯酸(lewis acid)或布忍斯特酸(acid)(例如4-甲苯磺酸)的情况下使醇(v)与酯(vi)反应。
[0255]
流程4
[0256][0257]
t1及t2彼此独立地为n、c-h或c-r3；或
[0258]
t1及t2一起形成成环苯并、吡啶或嘧啶环，其任选经r3单取代；
[0259]
t3＝ch或n；
[0260]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基；
[0261]
hal＝脱离基，诸如cl、br、i、oso2ch3。
[0262]
流程4：化合物(ii')中的一些亦可通过以下来制备：在存在于适合溶剂(例如thf、dmf)中的合适碱(例如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾或三乙胺)的情况下使在杂芳基甲基位置处携带诸如cl、br或甲烷磺酰基氧基(mesyloxy/methanesulfonyloxy)的脱离基的化合物(vii)与酯(vi)反应；流程4中的y、r及r3具有如上文所定义的含义。化合物(vii)可携带杂芳环y上的所需残基r或替代地脱离基以随后引入r。
[0263]
流程5
[0264][0265]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基；
[0266]
hal＝脱离基，诸如oh、cl、br、i、oso2ch3[0267]
流程5：其中y及r具有上文所定义的含义的一些式(ii”)酯可通过以下来制备：用于dmf或另一适合溶剂中的叠氮化钠处理对应烷基卤化物(溴化物或氯化物)或式(vii)磺酸酯(例如甲磺酸酯)，得到式(viii)中间物，随后在铜介导的催化条件下使其与合适丙炔酸酯(例如丙炔酸乙酯或丙炔酸三级丁酯与于水/三级丁醇中的催化硫酸铜及抗坏血酸钠)反应，得到化合物(ii”)。可替代地，叠氮化物(viii)可通过在存在于适合溶剂(例如thf或
dmf)中的合适碱(诸如dbu)的情况下用叠氮磷酸二苯酯处理来由式(v)(或(vii)，其中hal为oh)醇获得。化合物(vii)可携带杂芳环y上的所需残基r或替代地脱离基以随后引入r。
[0268]
流程6
[0269][0270]
对于化合物(x)、(xi)、(xii)及(ii”')：t1及t3是独立地选自ch、c-r3及n，且t2是选自n-r3、o及s；
[0271]
对于化合物(x')：t2及t3是独立地选自ch、c-r3及n，且t1是选自n-r3、o及s；
[0272]
对于化合物(x”)：t1及t2是独立地选自ch、c-r3及n，且t3是选自n-r3、o及s；
[0273]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基；hal＝cl、br、i
[0274]
流程6：其中y、r及r3具有上文所定义的含义的式(ii”')酯可通过采用文献中所报导的方法(在存在于诸如thf或etoh的溶剂中的钯/碳的情况下，例如三乙基硅烷及tfa或于dcm中的醚合三氟化硼或氢)用氢置换羟基而由醇(xii)来制备。醇(xii)可通过以下制备：将卤化镁(xi)或另一有机金属衍生物添加至醛(ix)中，之后可通过在低温至周围温度下在惰性溶剂(例如thf、dcm或二乙醚)中进行氧化(例如戴斯-马丁氧化(dess-martin oxidation)或斯温氧化(swern oxidation))而自其对应醇获得。卤化镁(xi)可在卤素金属交换反应之后在低温下使用任选与于thf中的氯化锂组合的异丙基氯化镁自对应(x)溴化物或碘化物获得。可替代地，将镁金属嵌入碳卤素键中，得到卤化镁(xi)。化合物(ix)及(xii)可携带杂芳环y上的所需残基r或替代地脱离基以随后引入r。
[0275]
以化合物(x')及(x”)开始，可使用上文所描绘的原理获得化合物(ii”')的对应类似物(参见(x')的流程7)。
[0276]
流程7
[0277][0278]
t2及t3是独立地选自ch、c-r3及n，且t1是选自n-r3、o及s；
[0279]
r5＝c
1-4
烷基或苯甲基；hal＝cl、br、i
[0280]
流程7：其中y、r及r3具有上文所定义的含义的式(ii
””
)化合物可以与流程6中所描绘的化合物类似的方式使用异构卤化镁(xi')来制备。
[0281]
流程8
[0282][0283]
lg＝脱离基，诸如f、cl、br、i；a1、a2、a3、a4独立地＝n或c-r1[0284]
r6＝coor5、cho、ch2oh、ch
2-ar-coor5；r5＝c
1-4-烷基或苯甲基
[0285]
流程8：式(xv)中间物可经由杂芳环上的亲核取代反应或过渡金属催化的偶合反应由芳族化合物(xiii)及胺(xiv)来制备；流程8中的ar、r及r1具有上文所定义的含义。利用化合物(xiv)中的n进行的(xiii)中的杂芳环上的脱离基的亲核取代可在周围温度或高温下在存在于适合溶剂(例如thf、1,4-二噁烷、dmf、dmso)中的合适碱(例如氢化钠、碳酸铯、碳酸钾、n,n-二异丙基-乙胺)的情况下进行。过渡金属催化的偶合反应优选以与有机化学文献中所报导的程序类似的报导来进行，该有机化学文献中所报导的程序称为乌尔曼或巴哈法/哈特维希偶合反应，其是在存在碱的情况下且在适合溶剂中使用任选与额外配位体组合的合适铜盐或钯盐或其错合物进行。
[0286]
流程9
[0287][0288]
流程9：对映纯胺(iii.1)可如流程9中所描绘由酮(xvi)制备。整体合成包含3个步骤，且在周围温度或高温下在存在于适合溶剂(例如thf、dcm、甲苯或纯)中的诸如醇化钛(例如，ti(oet)4或ti(oipr)4)的脱水剂的情况下以使酮与对映纯三级丁烷亚磺酰胺缩合以产生对应的对映纯三级丁基亚磺酰基化胺(xvii)开始。胺(xvii)可使用于适合溶剂(例如
thf、甲苯、meoh等，视所用氢化物来源而定)中的氢化物(例如硼氢化锂或硼氢化钠、三二级丁基硼氢化锂、二异丁基氢化铝等)非对映选择性地还原为对应三级丁基亚磺酰基化胺(xviii)。可在周围温度或高温下使用于适合溶剂(例如甲苯、dcm、二噁烷、醇、水等)中的酸(例如tfa或氢氯酸)将三级丁基亚磺酰基裂解掉。
[0289]
外消旋体(iii)及相反对映异构体(iii.2)是通过在上述途径中分别采用外消旋三级丁烷亚磺酰胺及对映纯(s)-三级丁烷亚磺酰胺来获得。
[0290]
可替代地，化合物(iii.1)及其对映异构体(iii.2)可经由3步合成顺序由酮(xvi)获得，以使用有机化学文献(例如，j.am.chem.soc.1995,117,7562-3；org.lett.2010,12,1756-9；org.proc.res.dev.2006,10,949-958；tetrahedron:asymmetry 2003,14,2659-2681；tetrahedron lett.2014,55,3635-40；及其中所引述的参考文献)中所报告的条件使化合物(xvi)中的酮部分对映选择性开始，得到对应对映纯或对映增浓的醇。随后，可采用立体特异性的光延或光延型反应(使用例如与于适合溶剂(例如thf、1,4-二噁烷、etoac、苯、甲苯等)中的偶氮二羧酸二甲酯、dead、diad、二(4-氯苯甲基)偶氮二羧酸酯、偶氮二羧酸二苯甲酯、dbad、偶氮二羧酸双(二甲基酰胺)、偶氮二羧酸二哌啶或偶氮二羧酸二吗啉组合的三苯膦或三-正丁基膦)中使因此形成的羟基与诸如邻苯二甲酰亚胺或(三级bu-oco)2n的保护或掩饰氨基置换，引起在携带c杂原子处的组态倒置。可替代地，磷酰基叠氮化物(例如，二苯基磷酰基叠氮化物)可用于在组态倒置下用叠氮化物置换oh基团。可通过用例如于适合溶剂(例如etoh、meoh、mecn、thf、二噁烷、dmso、n,n-二甲基乙酰胺、水或这些物质的混合物)中的肼、羟胺、甲胺、正丁胺或乙醇胺进行处理来自邻苯二甲酰亚胺基团释放胺基，且必要时进行加热，得到化合物(iii.1)。优选地在酸性条件(使用例如tfa或氢氯酸)下移除三级bu-o-co，得到相同胺(iii.1)。可在存在过渡金属(例如钯/碳、雷氏-ni(raney-ni)、pto2等)或膦(例如三苯膦)的情况下用例如氢来使叠氮化物还原成胺(iii.1)。在用诸如硼氢化钠的非手性还原剂还原化合物(xvi)后且在上文所描述的另一途径之后获得外消旋体(iii)。
[0291]
流程10
[0292][0293]
流程10：化合物(xvi)可以由3或4个反应步骤组成的顺序由酯(xix)(或对应低碳数或高碳数烷基酯，例如甲基、正丙基、异丙基或三级丁酯)获得。化合物(xix)可在环境温度或高温下采用于适合溶剂(例如acoh、dcm、二氯乙烷、二噁烷、mecn、dmf等)中的适合亲电
溴源(例如n-溴代丁二酰亚胺(nbs)或br2)溴化。举例而言，在环境温度下的乙酸中的nbs或在65℃下的hccl3中的nbs提供化合物。可替代地，在80℃下用于三氟甲磺酸及1,2-二氯乙烷中的nbs、过硫酸钠及乙酸钯处理化合物(xix)亦获得(xx)。随后，可应用1步或2步合成途径将化合物(xx)转换成酯(xxi)，该1步或2步合成途径涵盖具有丙烯醛二烷基缩醛(例如丙烯醛二乙醇缩乙醛，-》(xxi))或丙烯酸酯(例如丙烯酸乙酯，-》(xxiii))的赫克偶合反应(heck coupling reaction)(大致涵盖于例如catalysts 2017,7,267及其中所引用的参考文献的有机化学文献中)；使用后一偶合配偶体需要额外步骤以还原所形成的烯烃键，该烯烃键可在存在于适合溶剂(例如dcm、二亚噁烷、thf、etoac、诸如meoh的醇、水等)中的过渡金属催化剂(例如，诸如钯/碳的pd、诸如雷氏-ni的ni、诸如氧化铂的pt、诸如铑/碳的rh等)的情况下利用氢获得。可在于低温至高温(视所采用的碱及溶剂而定，-78℃至100℃)下用于适合溶剂(视所用碱而定，例如苯、甲苯、二噁烷、thf、醇等)中的碱(例如，诸如氢化钠的氢化物、诸如甲醇锂或三级丁醇钾的醇化物、诸如dbu的有机胺、诸如p2et磷氮烯的磷氮烯、诸如二异丙胺基锂、六甲基二硅烷胺基锂、六甲基二硅烷胺基钠或六甲基二硅烷胺基钾的酰胺等)处理化合物(xxi)后产生酮酯(xxii)；在20℃下于thf中的六甲基二硅烷胺基钾为此转换的更优选条件中的一者。化合物(xxii)中的酯基水解、继而去羧基可通过在0至140℃下任选在存在碱(例如氢氧化钠)、卤化物盐(诸如碘化锂或氯化锂)或酸(例如氢氯酸)的情况下在溶剂(例如二噁烷、thf、acn、dmf、n,n-二甲基乙酰胺、dmso、醇、水等或这些物质的混合物)中搅拌化合物以得到酮(xvi)来达成。
[0294]
式(i)化合物可解析为如下所提及的其对映异构体及/或非对映异构体。因此，举例而言，顺式/反式混合物可解析为其顺式及反式异构体，且外消旋化合物可解析为其对映异构体。
[0295]
顺式/反式混合物可例如通过层析解析为其顺式及反式异构体。可通过自身已知的方法将以外消旋体形式出现的式(i)化合物分离成其光学对映体，且可通过利用其不同物理化学特性使用例如层析法及/或分步结晶法的自身已知的方法将通式(i)化合物的非对映异构体混合物分解成其非对映异构体；若其后获得的化合物为外消旋体，则可将其分解成如下文所提及的对映异构体。
[0296]
优选通过管柱层析法在手性相上，或通过自光活性溶剂结晶，或通过与光活性物质(其与外消旋化合物形成盐或诸如酯或酰胺的衍生物)反应，解析外消旋体。碱性化合物可与对映异构性纯酸、且酸性化合物可与对映异构性纯碱形成盐。由对映异构性纯辅助化合物(例如，酸、其活化衍生物或醇)形成非对映异构性衍生物。可通过利用其不同物理化学属性(例如溶解度的差异)来实现由此获得的盐或衍生物的非对映异构性混合物的分离；可通过合适试剂的作用自纯非对映异构性盐或衍生物释放游离对映体。常用于该种目的的光学活性酸以及适用作辅助残基的光学活性醇对于本领域技术人员是已知的。
[0297]
如上文所提及，式(i)化合物可转化成盐，尤其对于药物用途转化成药学上可接受的盐。如本文所用，“药学上可接受的盐”是指所公开的化合物的衍生物，其中母化合物通过制备其酸盐或碱盐而改质。
[0298]
根据本发明的化合物亦宜使用描述于以下实施例中的方法获得，所述方法亦可出于此目的与技术人员自文献中已知的方法组合。
[0299]
因此，根据本发明的另一方面，提供用于合成式(i)化合物的方法。
[0300]
根据本发明的另一方面，提供式(i)化合物合成的中间物。
[0301]
根据一个实施方案，本发明是关于如流程9及/或10中所描绘且描述的中间物。
[0302]
根据另一实施方案，本发明是关于以下中间物中的一或多者：
[0303][0304]
药理学活性
[0305]
可使用以下分析表明本发明的化合物的活性：
[0306]
生物学方法
[0307]
式(i)化合物抑制血浆激肽释放酶(pkk)、因子xiia(fxiia)、因子xia(fxia)、因子xa(fxa)、因子iia(α-凝血酶；fiia)、纤维蛋白溶酶、胰蛋白酶、组织激肽释放酶1(tk1)、因子viia(fviia)或与组织因子错合的fviia、磷脂及cacl2(fviia/tf/pl/cacl2)的能力是在存在1％(v/v)dmso的情况下使用以下生物化学分析在分析缓冲液(100mm tris、150mm nacl，用hcl调节至ph 7.8，且含有0.1％(w/v)bsa及0.05％(v/v)tween20)中加以测定：
[0308]
使用端点分析的pkk抑制的评估
[0309]
人类pkk(0.01u/ml；酶研究实验室)或大鼠pkk(0.625nm；自制)在室温下与分析缓冲液中的0.10μm荧光底物h-pro-phe-arg-amc(来自bachem的i1295)及各种浓度的测试化合物一起培育1小时。随后，ppack ii(calbiochem)经添加作为停止溶液以达成1μm的最终浓度，且荧光使用波长激发设定为355nm且波长发射设定为460nm的envision reader(perkinelmer)来量测。
[0310]
根据本发明的化合物的ic
50
值示于下表中。化合物的数值对应于实验部分中实施例的数值。
[0311]
[0312]
[0313][0314]
在经高岭土活化的人类ppp中pkk抑制的评估
[0315]
自人类全血获得的运用na-citrate抗凝的贫血小板血浆(ppp)与各种浓度的测试化合物以及分析缓冲液中的25、75、250或750μg/ml高岭土一起在37℃下培育20分钟，使得对于每一所使用高岭土剂量，获得用于测试化合物的浓度效应。之后，将0.25mm荧光底物h-pro-phe-arg-amc(来自bachem的i1295)添加至混合物中，且使用以下波长激发设定为350nm及波长发射设定为450nm的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达12分钟。自与graphpad棱镜7.0(等式：log(促效剂)对反应
‑‑
find ecanything；使用全局拟合程序拟合所获得的测试化合物的四个浓度反应曲线(每一浓度反应曲线是使用不同高岭土剂量而获得)，得到共享pic50或pic90值)拟合的4个x/y-曲线图(x＝log m，化合物；y＝δrfu/min)获得pic50及pic90值。
[0316]
根据本发明的化合物的ic
90
值示于下表中。化合物的数值对应于实验部分中实施例的数值。
[0317]
[0318][0319]
pkk抑制(ki)的评估
[0320]
人类pkk(1.78nm或0.025u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的0.25mm荧光底物h-pro-phe-arg-amc(来自bachem的i1295)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用以下波长激发设定为350nm且波长发射设定为450nm的spectramax m5(分子装置)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0321]
fxiia抑制(ki)的评估
[0322]
人类fxiia(47.5nm或1.1u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的0.5mm显色底物s2302(chromogenix)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0323]
fxia抑制(ki)的评估
[0324]
人类fxia(0.5nm或0.016u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的0.25mm荧光底物boc-glu(obzl)-ala-arg-amc
·
hcl(来自bachem的i1575)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用以下波长激发设定为350nm且波长发射设定为450nm的spectramax m5(分子装置)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0325]
fxa抑制(ki)的评估
[0326]
人类fxa(0.86nm或0.01u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的0.5mm显色底物s2765(chromogenix)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0327]
fiia抑制(ki)的评估
[0328]
人类fiia(44.6nm或5u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液的0.5mm显色底物s2238(chromogenix)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0329]
纤维蛋白溶酶抑制(ki)的评估
[0330]
人类纤维蛋白溶酶(64.1nm或0.0275u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的0.3mm显色底物s2251(chromogenix)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0331]
胰蛋白酶抑制(ki)的评估
[0332]
人类胰蛋白酶(4.54nm或250u/ml；calbiochem)在24℃下与分析缓冲液中的0.5mm显色底物s2222(chromogenix)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0333]
tk1抑制(ki)的评估
[0334]
在分析之前，人类tk1(研发系统)通过与人类胰蛋白酶(calbiochem)以1:10,000比率在37℃下一起培育15分钟而经活化。对于分析tk1抑制活性，经活化tk1(31.25nm或1u/ml)在24℃下与分析缓冲液中的0.1mm荧光底物h-pro-phe-arg-amc(来自bachem的i1295)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用以下波长激发设定为350nm且波长发射设定为450nm的spectramax m5(分子装置)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0335]
根据本发明的化合物的ki值示于下表中。化合物的数值对应于实验部分中实施例的数值。
[0336][0337][0338]
fviia抑制(ki)的评估
[0339]
人类fviia(0.86nm或0.01u/ml；酶研究实验室)在24℃下与分析缓冲液中的1.5mm显色fviia(loxo)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0340]
fviia/tf/pl/cacl2抑制(ki)的评估
[0341]
人类fviia(300nm或585u/ml；酶研究实验室)连同10mm cacl2*2h2o及13.3％(v/v)(西门子；oqumi94e0002(5534)，其含有重组的人类组织因子合成磷脂(凝血活酶))在24℃下与分析缓冲液中的1.5mm显色fviia(loxo)及各种浓度的测试化合物一起培育。使用在405nm下量测吸亮度的spectramax m5(molecular devices)以动力学间隔每2分钟执行量测达16分钟。
[0342]
pic
50
及pki值的计算
[0343]
在开始分析之后的用于自2至12分钟的时间间隔的平均值v
max
(分别表达为用于使用显色底物的分析的δod/分钟或用于使用荧光生成底物的分析的δrfu/分钟)相对于经评估抑制剂化合物的摩尔浓度浓度的对数加以标绘。pic
50
值接着使用四个参数拟合程序使用graphpad prism(版本6；格拉夫帕德软件公司(graphpad software,inc.))加以拟合。各别ki值通过使用下式针对所使用底物的各别km值(参见用于所使用底物的经获得km值的表a)校正ic
50
值而获得：
[0344][0345]
其中ic
50
以摩尔浓度为单位且km值以mm为单位。
[0346]
表a：针对用于酶分析中的底物获得的km值
[0347][0348]
渗透性的评估
[0349]
caco-2细胞(1-2
×
105细胞/1cm2区域)经接种在过滤器插入物(costar transwell聚碳酸酯或pet过滤器，0.4μm孔径)上且经培养(dmem)达10至25天。
[0350]
化合物溶解于适合溶剂(如dmso，1至20mm储备溶液)中。用htp-4缓冲液(128.13mm nacl、5.36mm kcl、1mm mgso4、1.8mm cacl2、4.17mm nahco3、1.19mm na2hpo4×
7h2o、0.41mm nah2po4×
h2o、15mm hepes、20mm葡萄糖，ph值7.2)稀释储备溶液，该缓冲液含有0.25％bsa以制备输送溶液(0.1至300μm化合物，最终dmso《＝0.5％)。将转运溶液(tl)施用至顶部或底外侧供体侧面以用于分别量测a-b或b-a渗透率(重复2次过滤)。接收器侧面含有补充有0.25％bsa的htp-4缓冲液。在实验开始及最后及在各个时间间隔处(至多2小时)自供体亦自接收器侧面收集样品，以通过hplc-ms/ms或闪烁计数来进行浓度量测。用新鲜接收器溶液替换取样后的接收器容积。
[0351]
人类或老鼠肝微粒体中的代谢稳定性的评估
[0352]
在37℃下针对合并的人类(hlm)或老鼠肝微粒体(rlm)分析测试化合物的代谢降解。每个时间点的60μl最终培育体积含有处于rt的tris缓冲液ph 7.6(0.1m)、氯化镁(5mm)、微粒体蛋白(hlm：1mg/ml，rlm：0.5mg/ml)及最终浓度为1μm的测试化合物。
[0353]
在37℃下短暂预培育一定时间段之后，通过添加还原形式的β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nadph，1mm)来引发反应，且通过在不同时间点之后将等分试样转移至溶剂中来终止反应。另外，在不具有nadph的培育时监测nadph非依赖性降解，在最后时间点终止。通过离心(10000g，5分钟)来集结经淬灭的培育液。通过lc-ms/ms分析上清液的等分试样中的亲本化合物量。通过浓度-时间特征曲线的半对数标绘图的斜率来测定半衰期(t1/2活体外)。
[0354]
人类或老鼠肝细胞中的代谢稳定性的评估
[0355]
在肝细胞悬浮液中分析测试化合物的代谢降解。在自冷冻保存回收之后，人类或大鼠肝细胞在补充有3.5μg升糖素/500ml、2.5mg胰岛素/500ml及3.75mg/500ml氢皮质酮的杜尔贝科氏改良伊格尔培养基(dulbecco's modified eagle medium)中培育，该培养基含有5％或50％人类或大鼠血清或不存在血清。
[0356]
在细胞培育箱(37℃，10％co2)中预培育30分钟之后，将测试化合物溶液掺加至肝细胞悬浮液中以获得1.0
×
106个细胞/毫升的最终细胞密度、1μm的最终测试化合物浓度及0.05％的最终dmso浓度。
[0357]
培育细胞六小时(培育箱，水平震荡器)，且在0、0.5、1、2、4及6小时之后移出样品。样品用乙腈淬灭且通过离心集结。将上清液转移至96深孔板，且制备该上清液用于通过hplcms/ms分析母化合物的减退。
[0358]
cl
int
如下计算：
[0359]
cl
int
＝剂量/auc＝(c0/cd)/(aud+clast/k)
×
1000/60
[0360]
c0：培育中的初始浓度[μm]，cd：活细胞的细胞密度[10e6cells/ml]，aud：数据区域[μm
×
h]，clast：最后一个数据点的浓度[μm]，k：用于母体衰退的回归线的斜率[h-1
]。
[0361]
所计算的活体外肝内在清除率可按比例扩大为活体内内在肝清除率，且用于通过使用肝脏模型(良好搅拌模型)来预测活体内肝血液清除率(cl)。
[0362]
血浆蛋白结合的评估
[0363]
此平衡透析(ed)技术是用于测定测试化合物至施加dianorm铁氟龙(teflon)透析细胞(0.2微米)的血浆蛋白质的近似试管内部分结合。每一透析细胞由供体及受体室组成，该供体及受体室由具有5kda分子量截止值的超薄半透膜分离。在dmso中以1mm制备用于每一测试化合物的储备溶液且连续稀释以获得1μm的最终测试浓度。后续透析溶液在血浆(补充有naedta作为抗凝血剂)中制备，且将200μl测试化合物透析溶液在血浆中的等分试样分配至供体(血浆)室中。将200μl透析缓冲液(100mm磷酸钾，ph 7.4)的等分试样分配至缓冲液(受体)腔室中。在37℃下在旋转下进行培育2小时以建立平衡。
[0364]
在透析期结束时，分别自供体及受体室获得的等分试样转移至反应试管中，掺加内标溶液且处理用于hplcms/ms分析。通过hplc-ms/ms针对外部校准曲线以样品等分试样定量分析物浓度。
[0365]
结合％是用下式来计算：
[0366]
结合％＝(血浆浓度-缓冲液浓度/血浆浓度)
×
100
[0367]
溶解度的评估
[0368]
测试化合物的水溶性是通过比较溶解于缓冲液中的量与溶解于acn/水(1/1)溶液中的量来测定。自10mm dmso储备溶液开始，等分试样分别用乙腈/水(1/1)或缓冲液稀释。在振荡24小时之后，将溶液过滤且通过lc-uv分析。比较溶解于缓冲液中的量与溶解于acn溶液中的量。
[0369]
通常在dmso浓度为2.5％时量测的溶解度为0.001mg/ml至0.125mg/ml。若超过90％的化合物溶解于缓冲剂中，则该值由“》”标记。
[0370]
药物动力学特性在啮齿动物中的评估
[0371]
测试化合物经静脉内投与经喂养老鼠或以口服方式经投与禁食的老鼠。在施用测试化合物后在若干时间点获取血液样本，抗凝且离心。
[0372]
分析物-经投与化合物及/或代谢物-的浓度在血浆样本中量化。
[0373]
pk参数使用非隔室方法加以计算。将auc及cmax标准化至1μmol/kg的剂量。
[0374]
细胞色素p450同功酶催化的反应的抑制的评估
[0375]
在37℃下使用人类肝脏微粒体来分析测试化合物对细胞色素p450同功酶催化的反应的抑制。在384孔板中的机器人系统上进行所有分析。通过声液体分配将测试化合物直接自dmso原料点样至培育盘中(使用labyte 系统)。最终培育体积一式两份地含有tris缓冲剂(0.1m)、mgcl2(5mm)、人类肝脏微粒体、特异性细胞色素p450同功酶-底物及五种不同浓度的测试化合物或无化合物(高对照组)(例如最高浓度50μm进行后续1:4系列稀释)。在短暂预培育期之后，用辅因子(nadph，1mm)使反应开始，且通过使培育冷却低至8℃及随后通过添加一体积乙腈来停止。在培育淬灭之后添加内标溶液，通常为所形成的代谢物的稳定同位素。通过lc-ms/ms来测定分析物(＝所形成的代谢物)及内目标峰面积。将这些培育中所得的分析物与内标的峰面积比率与不含测试化合物的对照活性相比。在分析轮次中的每一者内，测定阳性对照抑制剂的ic
50
。通过最小平方回归根据以下方程序来计算ic
50
实验值：
[0376]
％对照活性＝(100％对照活性/(1+(i/ic
50
)s)))-b
[0377]
其中
[0378]
i＝抑制剂浓度
[0379]
s＝斜率因子
[0380]
b＝背景活性
[0381]
若反应的抑制在测试化合物的最低浓度下已》50％，则指定ic
50
为“《最低测试浓度”(通常《0.2μm)。若反应抑制在测试化合物的最高浓度下仍《50％，则指定ic
50
为“》最高测试浓度”(通常》50μm)。
[0382]
细胞色素p450 3a4催化的咪达唑仑转化的基于机制的抑制(mbi)的评估
[0383]
在咪达唑仑(15μm)作为底物的情况下，在人类肝脏微粒体(0.02mg/ml)中分析针对cyp3a4的基于机制的抑制。
[0384]
在37℃下在nadph存在下用人类肝微粒体(0.2mg/ml)以5um及25um的浓度预培育测试化合物0分钟、10分钟或30分钟。在预培育之后，以1:10稀释培育物且添加底物咪达唑仑以用于主要培育(15分钟)。用乙腈淬灭主要培育且经由lc/ms-ms对羟基-咪达唑仑的形成进行定量。
[0385]
计算pmol/min/mg蛋白质的转化率，且将10及30分钟预培育时间之后的活性与各别化合物/浓度的0分钟预培育的活性相比(ctrl％＝各别化合物/浓度的0分钟对照的％)。另外，转化率是相对于未添加化合物的底物反应的转化率(tr％＝无化合物的转化率的％)来表达，以便识别竞争性抑制作用。
[0386]
治疗方法
[0387]
在本发明的另一方面中，发现式(i)化合物或其药学上可接受的盐具有适用于疗法及/或预防，亦即适用作药剂的特性。特定言之，式(i)化合物或其药学上可接受的盐以及含有其的药物组合物可适用于治疗，亦即疗法及/或预防(防治)可能受患者的血浆激肽释放酶抑制影响的疾病或病况，所述疾病或病况为例如由非所要pkk活性介导或其中pkk的抑制为有益的。
[0388]
可能受pkk抑制影响的疾病或病况，例如由非所要pkk活性介导或其中pkk的抑制为有益的的疾病或病况是例如在发明背景的部分中提及的那些疾病或病症，尤其糖尿病并发症、糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、临床上明显的黄斑部水肿(csme)、囊样黄斑部水肿(cme)、白内障摘除后cme、由冷冻疗法诱发的cme、由眼色素层炎诱发的cme、内眼炎、血管闭塞(例如视网膜中央静脉闭塞、视网膜分支静脉闭塞或半视网膜静脉闭塞)后cme、视网膜水肿、与糖尿病性视网膜病中的白内障手术相关的并发症、高血压视网膜病、视网膜创伤、干性及湿性年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)、脉络膜新生血管(cnv；例如非渗出性脉络膜新生血管)、遗传性血管性水肿(hae)、急性呼吸窘迫综合征(ards)、例如中风后的脑水肿的中风后出血及水肿、血管性痴呆、阿尔茨海默症、纤维变性疾病、结肠炎、关节炎及肾损伤。
[0389]
因此，本发明的化合物及药物组合物尤其适用于治疗包括以下的眼部疾病：糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、视网膜静脉闭塞、年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)及脉络膜新生血管(cnv；例如非渗出性脉络膜新生血管)。
[0390]
另外，本发明的化合物及药物组合物尤其适用于治疗诸如遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿的水肿。
[0391]
详言之，本发明的化合物及药物组合物适用于治疗糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)、脉络膜新生血管(cnv)、遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿。
[0392]
本发明的化合物及药物组合物最尤其适用于治疗糖尿病性黄斑部水肿(dme)、湿性年龄相关的黄斑部变性(amd)、非渗出性脉络膜新生血管(cnv)、遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿。
[0393]
举例而言，其尤其适用于预防糖尿病性黄斑部水肿(dme)、湿性年龄相关的黄斑部变性(amd)、遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿以及适用于预防自非渗出性脉络膜新生血管(necnv)向渗出性脉络膜新生血管(ecnv)的转化。
[0394]
每天适用的式(i)化合物的剂量范围通常为0.01mg/kg体重至10mg/kg体重。
[0395]
实际治疗有效量或治疗剂量当然应视本领域技术人员已知的因素而定，诸如患者的年龄及体重、投与途径及疾病的严重程度。在任何情况下，化合物或组合物应根据患者的独特病状以能达成治疗有效量的剂量及方式投与。
[0396]
根据本发明的化合物及组合物(包括与一或多种额外治疗剂的任何组合)可通过经口、经玻璃体内、经皮、吸入、非经肠或舌下途径投与。可能的投与方法中，经口或玻璃体内投与是优选的。在玻璃体内注射的状况下，优选剂量每眼睛不应超过5mg。
[0397]
待治疗的患者优选地为哺乳动物，尤其人类患者。
[0398]
因此，在另一方面中，本发明提供一种适用作药剂的式(i)化合物及其互变异构体，其包括其药学上可接受的盐。
[0399]
在另一方面中，本发明提供一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法。
[0400]
同样，本发明提供一种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐，其用于一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法中。
[0401]
同样，本发明提供式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于一种方法中的药剂，该方法用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况。
[0402]
同样，本发明提供式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐在用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法中的用途。
[0403]
根据一个实施方案，治疗方法包含向患者投与一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐，优选地向患者投与治疗有效量的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
[0404]
根据另一实施方案，用于治疗的方法包含向患者投与根据本发明的药物组合物。
[0405]
根据一个实施方案，由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况是选自诸如以下的眼科病症：糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)及脉络膜新生血管(cnv)。
[0406]
根据另一实施方案，由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况是选自水肿相关疾病，诸如遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿。
[0407]
根据另一实施方案，由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况是选自糖尿病并发症，诸如与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿相关联的视网膜血管渗透性。
[0408]
根据一个实施方案，患者为人类患者。
[0409]
药物组合物
[0410]
在本发明的另一方面中，描述了本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用作药物组合物中的活性成分。
[0411]
对于一般本领域技术人员而言，用于投与本发明的化合物的合适的制剂(任选与一或多种其他治疗剂组合)将为显而易见的，且包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、口含片、糖衣片、溶液、糖浆剂、酏剂、药囊、可注射剂、吸入剂及粉剂等。口服调配物，特定言之诸如片剂或胶囊的固体形式为优选的。对于玻璃体内注射，溶液为优选的。一或多种药物活性化
合物的含量有利地介于组合物整体0.1wt％至90wt％的范围内，例如组合物整体的1wt％至70wt％。
[0412]
可例如通过将根据式(i)的一或多种化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、界面活性剂、黏合剂及/或润滑剂)混合来获得合适的片剂。片剂亦可由若干层组成。本领域技术人员基于其专业知识将熟悉适用于所需制剂的具体赋形剂、载剂及/或稀释剂。优选者为适用于所期望的具体调配物及投与方法的那些。本发明的制剂或调配物可使用熟练人员熟悉的自身已知的方法来制备，诸如通过混合或组合至少一种本发明的式(i)化合物或此类化合物的药学上可接受的盐与一或多种赋形剂、载剂及/或稀释剂。
[0413]
因此，根据本发明的另一方面，提供包含一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐、任选以及一或多种惰性载剂及/或稀释剂的药物组合物。
[0414]
此外，提供一种包含一或多种上述化合物或其药学上可接受的盐以及任选的一或多种惰性载剂及/或稀释剂的药物组合物，其用于一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或症况的方法中。
[0415]
详言之，本发明提供用于治疗诸如糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)及脉络膜新生血管(cnv)的眼部病症以及诸如遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿的水肿相关疾病的方法中的根据本发明的药物组合物。
[0416]
此外，本发明是关于用于治疗患者优选地为人类的由非所需血浆激肽释放酶活性介导的疾病或症状的根据本发明的药物组合物的用途。
[0417]
此外，本发明是关于用于治疗优选地为人类的患者的可能受血浆激肽释放酶抑制影响的疾病或病况的根据本发明的药物组合物的用途。
[0418]
根据另一实施方案，提供包含一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐及一或多种额外治疗剂、任选以及一或多种惰性载剂及/或稀释剂的药物组合物。
[0419]
优选地，此组合物包含一种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐及一或多种额外治疗剂。
[0420]
组合疗法
[0421]
本发明的化合物可进一步与一或多种、优选一种额外治疗剂组合。
[0422]
根据一个实施方案，额外治疗剂是选自适用于治疗上文所描述的尤其与代谢疾病或症状相关联的疾病或症状的治疗剂或适用于治疗眼部疾病的治疗剂的群，所述疾病或症状例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂质血症。
[0423]
适用于这些组合的额外治疗剂尤其包括例如强化关于指示中的一者提及的一或多种活性物质疗法效果及/或使一或多种活性物质的剂量减少的那些。
[0424]
因此，本发明化合物可与选自由以下各者组成的群的一或多种额外治疗剂组合：抗糖尿病剂、用于治疗超重及/或肥胖症的药剂、用于治疗高血压、心脏衰竭及/或动脉粥样硬化的药剂及用于治疗眼部疾病的药剂。
[0425]
举例而言，抗糖尿病剂为二甲双胍、磺酰基脲、那格列奈、瑞格列奈、噻唑啶二酮、ppar-(α、γ或α/γ)促效剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、dppiv抑制剂、sglt2-抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、glp-1及glp-1类似物或淀粉素及淀粉素类似物、赛克洛瑟
(cycloset)、11β-hsd抑制剂。其他合适组合配偶体为蛋白络氨酸磷酸酶1，在肝脏中影响失调葡萄糖产生的物质的抑制剂(诸如，葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、肝糖磷酸化酶、升糖素受体拮抗剂抑制剂及磷酸烯醇丙酮酸根羧激酶抑制剂)、肝糖合成酶激酶或丙酮酸根脱氢酶、α2-拮抗剂、ccr-2拮抗剂或葡萄糖激酶活化剂。一或多种脂质降低剂亦适合作为组合搭配物，诸如hmg-coa-还原酶抑制剂、纤维酸酯、烟碱酸及其衍生物、ppar-(α、γ或α/γ)促效剂或调节剂、ppar-δ促效剂、acat抑制剂或胆固醇吸收抑制剂(诸如胆酸结合物质，诸如回肠胆酸运输抑制剂)、mtp抑制剂或hdl升高化合物(诸如cetp抑制剂或abc1调节剂)。
[0426]
举例而言，用于治疗超重及/或肥胖症的治疗剂为大麻素受体1拮抗剂、mch-1受体拮抗剂、mc4受体促效剂、npy5或npy2拮抗剂、β3-促效剂、瘦素或瘦素模拟物、5ht2c受体促效剂。
[0427]
举例而言，用于治疗高血压、慢性心脏衰竭及/或动脉粥样硬化的治疗剂为a-ii拮抗剂或ace抑制剂、ece抑制剂、利尿剂、β-阻挡剂、ca-拮抗剂、中枢性抗高血压剂、α-2-肾上腺素激导性受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、凝血细胞集合抑制剂及其他或其组合是合适的。血管紧张素ii受体拮抗剂优选地用于治疗或防止高血压及糖尿病并发症，常与诸如氢氯噻嗪的利尿剂组合。
[0428]
用于治疗眼部疾病的治疗剂可包括例如经玻璃体内投与的皮质类固醇、经玻璃体内投与的抗vegf治疗剂、抗ang2抑制剂、双重抗vegf/抗ang2抑制剂、抗pdgf、双抗vegf/抗pdgf、vap-1(aoc3)抑制剂、补充抑制剂(例如补充因子3、5、b及d抑制剂)、缓激肽受体1拮抗剂、ccr-2拮抗剂。
[0429]
用于眼部疾病的额外治疗可包括雷射凝固治疗。
[0430]
优选地，结合锻炼及/或饮食来投与本发明化合物及/或包含任选与一或多种额外治疗剂组合的本发明化合物的药物组合物。
[0431]
上述组合配偶体的剂量通常为正常建议最低剂量的1/5至高达正常建议剂量的1/1。
[0432]
与额外治疗剂组合的根据本发明的化合物的使用可同时进行或以错开的时间进行。
[0433]
根据本发明的化合物及一或多种额外治疗剂二者可在一种调配物(例如片剂或胶囊)中一起出现，或分别在两种相同或不同的调配物中出现(例如作为所谓的分装部分的套组)。
[0434]
在另一方面中，本发明是关于一种药物组合物，其包含根据本发明的一或多种化合物及一或多种上下文所述的额外治疗剂以及任选的一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
[0435]
根据另一方面，本发明提供一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法，该方法包含向患者投与一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及一或多种上下文中所述的额外治疗剂。优选地向患者投与一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及治疗有效量的一或多种上下文中所述的额外治疗剂。
[0436]
同样，本发明提供一种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及一或多种上下文中所述的额外治疗剂，其用于一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆
激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法中。
[0437]
同样，本发明提供式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及一或多种上下文中所述的额外治疗剂的用途，其用于制造用于一种方法中的药剂，该方法用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况。
[0438]
同样，本发明提供一种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及一或多种上下文中所述的额外治疗剂的用途，其用于一种用于治疗有需要患者的由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况的方法中。
[0439]
根据一个实施方案，用于治疗的方法包含向患者投与一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及一或多种上下文中所述的额外治疗剂，优选地向患者投与治疗有效量的一或多种式(i)化合物及/或其互变异构体或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的一或多种上下文中所述的额外治疗剂。
[0440]
根据另一实施方案，用于治疗的方法包含向患者投与药物组合物，该药物组合物包含一或多种根据本发明的化合物及一或多种上下文中所述的额外治疗剂以及任选的一或多种惰性载剂及/或稀释剂。
[0441]
根据一个实施方案，一或多种额外治疗剂是选自抗糖尿病剂、用于治疗超重及/或肥胖症的药剂、用于治疗高血压、心脏衰竭及/或动脉粥样硬化的药剂及用于治疗眼部疾病的药剂，尤其选自上文特定提及的那些药剂。
[0442]
根据一个实施方案，由非所要血浆激肽释放酶活性介导或其中血浆激肽释放酶的抑制为有益的疾病或病况是选自诸如糖尿病性视网膜病、增生性及非增生性视网膜病、糖尿病性黄斑部水肿(dme)、年龄相关的黄斑部变性(amd)、息肉状脉络膜血管病变(pcv)及脉络膜新生血管(cnv)的眼科病症；选自诸如遗传性血管性水肿(hae)及中风后的脑水肿的水肿相关联疾病；或选自诸如与糖尿病性视网膜病及糖尿病性黄斑部水肿相关联的视网膜血管渗透性的糖尿病并发症。
[0443]
根据一个实施方案，患者为人类患者。
[0444]
本发明的其他特征及优点将自以下更详细的实施例而变得显而易见，所述实施例以举例方式说明本发明的原理。
[0445]
实施例及实验数据
[0446]
以下实施例仅出于说明本发明的目的且并不意欲以任何方式限制本发明的范畴。
[0447]
缩写：
[0448]
ac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酰基
[0449]
acn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙腈
[0450]
amc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
7-胺基-4-甲基香豆素
[0451]
boc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三级丁氧基羰基
[0452]
bsa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
牛血清白蛋白
[0453]
bzl
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
苯甲基
[0454]dꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
天
[0455]
dad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二极管数组侦测器
[0456]
dbad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二三级丁酯
[0457]
dbu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
[0458]
dbn
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
[0459]
dcm
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二氯甲烷
[0460]
dead
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二乙酯
[0461]
diad
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶氮二甲酸二异丙酯
[0462]
dipea
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二异丙基乙胺
[0463]
dmem
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
杜尔贝科氏改良伊格尔培养基
[0464]
dmf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n,n-二甲基甲酰胺
[0465]
dmso
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
二甲亚砜
[0466]
edta
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙二胺四乙酸盐
[0467]
esi
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
电喷雾电离(ms中)
[0468]
etoac
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙酸乙酯
[0469]
etoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
乙醇
[0470]hꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
小时
[0471]
hatu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲-六氟磷酸盐
[0472]
hplc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
高效液相层析
[0473]
hplc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
偶合高效液相层析-质谱分析
[0474]
lc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
液相层析法
[0475]
lc-ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
耦合液相层析质谱法
[0476]
lg
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
脱离基
[0477]mꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
摩尔浓度(mol/l)
[0478]
meoh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
甲醇
[0479]
min
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
分钟
[0480]
ms
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
质谱
[0481]
nadph
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
[0482]
nmp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
n-甲基-2-吡咯啶酮
[0483]
nmr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
核磁共掁
[0484]
pet
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
聚对苯二甲酸伸乙酯
[0485]
pybop
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻六氟磷酸盐
[0486]
rf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
阻滞因子
[0487]
rfu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
相对荧光单位
[0488]
rp
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
反相
[0489]
rt
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
室温
[0490]
tr
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
滞留时间(以hplc/lc计)
[0491]
sfc
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
超临界流体层析法
[0492]
tbtu
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氟硼酸o-(苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲
[0493]
tfa
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
三氟乙酸
[0494]
thf
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
四氢呋喃
[0495]
uv
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
紫外线
[0496]
术语“环境温度”及“室温”可互换地使用且指代约20℃的温度，例如15至25℃。
[0497]
通常，已获得用于所制备化合物的1h-nmr及/或质谱。
[0498]
除非另外规定，否则含有手性中心的化合物具有所描绘的立体化学。立体化学的指派已通过使用已知立体化学的手性起始物质、通过已知立体化学的立体选择性合成或通过生物活动进行。
[0499]
分析方法
[0500][0501][0502][0503]
[0504][0505][0506]
中间物的合成：
[0507]
产生根据本发明的化合物的制程中所用的起始物质及中间物为市售的或其可通过例如来自以下wo 2017/072020、wo 2017/072021及wo 2018/192866的文献的文献中所述或本领域技术人员已经已知的方法(或通过与那些方法类似或相似的方法)制备，所述文献在此以全文引用的方式并入。
[0508]
中间物1
[0509]
(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-胺二盐酸盐
[0510][0511]
步骤1：5-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯
[0512]
在氩气氛围下，将1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(19.1g)溶解于dcm(230ml)中。连续添加n-溴代丁二酰亚胺(29.1g)、过硫酸钠(na2s2o8，64.9g)及钯-ii-乙酸盐(pd(oac)2，3.1g)且将混合物冷却至0℃。逐滴添加三氟甲磺酸(cf
3-so3h，42.2ml)，且其后将混合物加热至60℃持续20小时。用dcm稀释混合物，使其冷却至0℃且用na2co3饱和水溶液小心地处理直至ph值达到8。使混合物分配于水与dcm之间。用dcm萃取水相，合并的有机相经干燥(mgso4)且真空浓缩。在硅胶(etoac/meoh 85:15
→
70:30)上层析残余物。由此获得的产物用三级丁基-甲基-醚(50ml)湿磨，得到标题化合物。
[0513]
lc(方法1):tr＝0.69分钟；质谱(esi
+
):m/z＝219[m+h]
+
。
[0514]
步骤2：5-(3-甲氧基-3-氧代基丙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯
[0515]
将5-溴-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(10.6g)溶解于二甲基乙酰胺(80ml)及水(20ml)中。添加3,3-二甲氧基丙-1-烯(8.6ml)及n-甲基二环己胺(15.3ml)且用氩气吹扫混合物5分钟。添加二氯双(三-o-甲苯基膦)钯(ii)(pdcl2[p(o-tol)3]2，1.9g)且在120℃下搅拌混合物3小时。接着使混合物分配于水与etoac之间且经硅藻土过滤。使水相与nahco3饱和水溶液混合且用etoac萃取4次。合并的有机相经干燥(mgso4)且真空浓缩。在硅胶(etoac/meoh 90:10
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。
[0516]
lc(方法2):tr＝0.55分钟；质谱(esi
+
):m/z＝227[m+h]
+
。
[0517]
步骤3：1-甲基-4-氧代基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯
[0518]
在氩气氛围下，将5-(3-甲氧基-3-氧代基丙基)-1-甲基-1h-咪唑-4-甲酸甲钾(4.5g)溶解于thf(100ml)中且用双(三甲基硅烷基)胺基钾(40ml的1m thf溶液)处理。搅拌混合物30分钟且接着倒入etoac(800ml)及乙酸(7ml)的经冷却混合物中。在搅拌40分钟之后，过滤混合物。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物。
[0519]
lc(方法1):tr＝0.25分钟；质谱(esi
+
):m/z＝195[m+h]
+
。
[0520]
步骤4：1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-酮
[0521]
在回流下加热1-甲基-4-氧代基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-5-甲酸甲酯(4.0g)于1,4-二噁烷(150ml)及水(15ml)中的溶液90小时。在真空中蒸发溶剂，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.16分钟；质谱(esi
+
):m/z＝137[m+h]
+
。
[0522]
可替代地，反应可以在120℃下通过加热在氯化氢与乙酸的混合物中的起始物质来进行。在反应完成之后，在真空中蒸发溶剂。将残余物溶解于meoh中且用k2co3处理直至ph值达到8。过滤、浓缩且在硅胶(dcm/meoh 20:1
→
5:1)上层析混合物，得到标题化合物。
[0523]
步骤5：(r)-2-甲基-n-[(4e)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-亚基]丙烷-2-亚磺酰胺
[0524]
搅拌1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-酮(2.94g)、甲苯(120ml)及四乙氧钛(ti(oet)4，13.6ml)15分钟且接着用(r)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(5.25g)处理。在回流下加热混合物4小时，冷却至室温且用nacl饱和水溶液(30ml)处理。搅拌混合物1小时，且接着经硅藻土过滤。在meoh(20ml)中两次搅拌滤饼10分钟，且经硅藻土过滤。浓缩经合并的有机相且在硅胶(dcm/meoh 95:5)上层析残余物。由此获得的产物用etoac湿磨，得到标题化合物。
[0525]
lc(方法3):tr＝3.69分钟；质谱(esi
+
):m/z＝240[m+h]
+
。
[0526]
步骤6：(r)-2-甲基-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]丙
烷-2-亚磺酰胺
[0527]
将三二级丁基硼氢化锂(1m于thf中，45ml)溶解于thf(75ml)中且用(r)-2-甲基-n-[(4e)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-亚基]丙烷-2-亚磺酰胺(7.2g)逐份处理。搅拌混合物1小时且接着用meoh(5ml)逐滴处理。在真空中蒸发溶剂且在硅胶(dcm/meoh 95:5
→
80:20)上层析残余物，得到标题化合物。
[0528]
lc(方法2):tr＝0.55分钟；质谱(esi
+
):m/z＝242[m+h]
+
。lc(方法3):tr＝3.71分钟。
[0529]
步骤7：(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-胺二盐酸盐
[0530]
将(r)-2-甲基-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺(7.25g)于异丙醇(50ml)中的混合物用hcl于异丙醇(50ml)中的1.25m溶液处理且搅拌2小时。通过过滤收集沉淀物，依次用异丙醇及二乙醚洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。质谱(esi
+
)：m/z＝138[m+h]
+
。
[0531]
中间物2
[0532]
5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-甲醛
[0533][0534]
使5-氟吡啶-2-甲醛(1.0g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.1g)及k2co3(2.8g)悬浮于nmp(10ml)中且加热至120℃持续2小时。将混合物冷却至室温，分配于水与etoac之间，且分离各相。用etoac萃取水相两次，合并的有机相经干燥(mgso4)且浓缩。在硅胶(环己烷/etoac 100:0
→
60:40)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝189[m+h]
+
。
[0535]
中间物2-1至2-4以类似于中间物2来制备：
[0536][0537]
中间物反应备注2-2反应在115℃下进行12小时。2-3反应在室温下在dmf中进行18小时。2-4反应在80℃下在dmf中进行26小时。
[0538][0539]
中间物3
[0540]
(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-基)甲醇
[0541][0542]
逐份添加nabh4(217mg)至5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-甲醛(920mg)
于thf(10ml)及meoh(5ml)中的冰冷混合物中。在0℃下搅拌混合物1小时，用1m hcl水溶液(10ml)处理且在室温下搅拌30分钟。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。分离各相。有机相经干燥(mgso4)及浓缩，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.59分钟；质谱(esi
+
):m/z＝191[m+h]
+
。
[0543]
中间物3-1至3-23以类似于中间物3来制备：
[0544]
[0545]
[0546]
[0547][0548]
中间物反应备注3-1反应在etoh中进行。3-5甲基醚在搅拌期间在1n hcl水溶液存在下形成。3-6甲基醚在搅拌期间在1n hcl水溶液存在下形成。3-7甲基醚在搅拌期间在1n hcl水溶液存在下形成。3-10反应在etoh中进行。3-12反应在etoh中进行。3-14反应在thf/etoh 1:2中进行。3-15反应在室温下在etoh中进行2小时。3-16反应在0℃下进行2小时。3-17反应在室温下进行30分钟。3-18反应在室温下在etoh中进行1小时。3-19反应在室温下进行45分钟。3-20反应在0℃下进行45分钟。3-21反应在0℃下进行1小时。3-22反应在室温下在etoh中进行1.5小时。3-23反应在室温下在etoh中进行1小时。
[0549]
[0550][0551]
中间物4
[0552]
1-[(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸甲酯
[0553][0554]
在微波小瓶中，将(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-基)甲醇(100mg)、1h-咪唑-4-甲酸甲酯(77mg)及对甲苯磺酸(54mg)于acn(15ml)中的混合物加热至120℃持续5小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相，合并的有机相经干燥(mgso4)且浓缩。通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[0555]
lc(方法2):tr＝0.71分钟；质谱(esi
+
):m/z＝313[m+h]
+
。
[0556]
中间物4-1至4-61以类似于中间物4来制备：
[0557]
[0558]
[0559]
[0560]
[0561]
[0562]
[0563]
[0564][0565]
[0566]
[0567][0568]
[0569]
[0570]
[0571]
[0572][0573]
中间物5
[0574]
1-[(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[0575][0576]
在50℃下搅拌1-[(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-2-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(162mg)、meoh(1ml)、thf(1ml)及koh(4m水溶液，648μl)的混合物3小时。在冷却至室温之后，添加hcl水溶液(4m，648μl)且蒸发溶剂，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
lc(方法2):tr＝0.58分钟；质谱(esi
+
):m/z＝285[m+h]
+
。
[0577]
中间物5-1至5-170以类似于中间物5来制备：
[0578]
[0579]
[0580]
[0581]
[0582]
[0583]
[0584]
[0585]
[0586]
[0587]
[0588]
[0589]
[0590]
[0591]
[0592]
[0593]
[0594]
[0595]
[0596]
[0597]
[0598]
[0599]
[0600][0601]
[0602]
[0603]
[0604]
[0605][0606]
[0607]
[0608]
[0609]
[0610]
[0611]
[0612]
[0613]
[0614]
[0615]
[0616]
[0617][0618]
中间物6
[0619]
2-溴-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-甲醛
[0620][0621]
在氩气氛围下，在50℃下搅拌2,6-二溴吡啶-3-甲醛(5.0g)、6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(3.0g)及dipea(8ml)于dmf(50ml)中的混合物12小时。将混合物冷却至室温，在真空中浓缩，分配于水与etoac之间，且分离各相。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 85:15
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。
[0622]
lc(方法2):tr＝1.03分钟；质谱(esi
+
):m/z＝303[m+h]
+
。
[0623]
中间物6-1至6-19以类似于中间物6来制备：
[0624]
[0625]
[0626][0627][0628]
[0629][0630][0631]
中间物7
[0632]
(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲醇
[0633][0634]
在微波小瓶中，用氩气吹扫(2-溴-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲醇(100mg)、乙烯基三氟硼酸钾(60mg)、k2co3(125mg)及thf(5ml)的混合物10分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，15mg)，密封小瓶且在60℃下搅拌混合物12小时。在冷却至室温之后，用meoh稀释混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.61分钟；质谱(esi
+
):m/z＝253[m+h]
+
。
[0635]
中间物7-1至7-9以类似于中间物7来制备：
[0636]
[0637][0638]
[0639][0640]
中间物8
[0641]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0642][0643]
在氩气氛围下，将(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己基-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲醇(877mg)及dipea(1.6ml)溶解于dcm(25ml)中。将混合物冷却至0℃且用甲烷磺酰氯(ch
3-so2cl，318μl)逐滴处理。在搅拌15分钟之后，添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯(555mg)且在室温下搅拌混合物3小时。接着将混合物分配于水与dcm之间。有机相经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 100:0
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.93分钟；质谱(esi
+
):m/z＝375[m+h]
+
。
[0644]
中间物9
[0645]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0646][0647]
将oso4(4％于水中，283μl)添加至1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg)于1,4-二噁烷(3.4ml)及水(3.4ml)中的混合物中。搅拌混合物30分钟，用naio4(1.2g)处理且在室温下搅拌3小时。将混合物分配于水与etoac/meoh(9:1)之间。在分离各相之后，有机相经干燥(mgso4)且浓缩，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.06分钟；质谱(esi
+
):m/z＝377[m+h]
+
。
[0648]
中间物9-1至中间物9-18以类似于中间物9来制备：
[0649]
[0650]
[0651][0652]
[0653]
[0654][0655]
中间物10
[0656]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0657][0658]
将nabh4(40mg)逐份添加至1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg)于etoh(5ml)中的冰冷混合物中。在室温下搅拌混合物2小时，冷却至0℃，用4m hcl水溶液(599μl)处理且搅拌5分钟。添加4m naoh水溶液(599μl)且用etoac稀释混合物。在干燥(mgso
4)
之后，过滤且浓缩混合物。将残余物分配于etoac与nahco3饱和水溶液之间。有机相经干燥(mgso4)及浓缩，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.75分钟；质谱(esi
+
):m/z＝379[m+h]
+
。
[0659]
中间物10-1至10-11以类似于中间物10来制备：
[0660]
[0661]
[0662][0663][0664]
[0665][0666]
中间物11
[0667]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0668][0669]
在0℃下向1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(89mg)于dmf(250μl)中的溶液中添加nah(60％，于矿物油中，23mg)。搅拌混合物15分钟，用ch3i(17μl)处理且在室温下搅拌12小时。在真空中蒸发
溶剂，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[0670]
lc(方法2):tr＝0.83分钟；质谱(esi
+
):m/z＝393[m+h]
+
。
[0671]
中间物11-1以类似于中间物11来制备：
[0672][0673]
中间物反应备注11-1在添加ch3i之后，在室温下搅拌反应物1小时。
[0674][0675]
中间物12
[0676]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[0677][0678]
在微波小瓶中，将1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-甲酰基吡啶-3-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(763mg)溶解于dcm(10ml)中。添加二乙基胺基三氟化硫(dast，1ml)，密封小瓶且将混合物加热至50℃持续12小时。在冷却至室温之后，谨慎地用1n nahco3水溶液处理混合物直至停止气体逸出为止。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与dcm之间。分离各相且用dcm萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(mgso4)且浓缩。在硅胶(石油醚/etoac 70:30
→
30:70)上层析残余物，得到标题化合物。
[0679]
lc(方法2):tr＝1.05分钟；质谱(esi
+
):m/z＝364[m+h]
+
。
[0680]
中间物12-1至12-10以类似于中间物12来制备：
[0681]
[0682][0683]
中间物反应备注12-9在0℃下进行反应且搅拌1小时。12-10在0℃下进行反应且搅拌30分钟。
[0684]
[0685][0686]
中间物13
[0687]
2-氯-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯
[0688][0689]
在微波小瓶中，用氩气吹扫2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(2.5g)、反式-β-苯乙烯基三氟硼酸钾(2.5g)、na2co3(2m水溶液，12.5ml)及1,4-二噁烷(50ml)的混合物10分钟。添加双(二-三级丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯钯(ii)(pd(amphos)2cl2，300mg)，密封小瓶且将混合物加热至50℃持续2小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于etoac与水之间。有机相用盐水洗涤、干燥(mgso4)且浓缩。在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
60:40)上层析残余物，得到标题化合物。
[0690]
lc(方法2):tr＝1.21分钟；质谱(esi
+
):m/z＝289[m+h]
+
。
[0691]
中间物13-1至13-2以类似于中间物13来制备：
[0692][0693][0694]
[0695][0696]
中间物14
[0697]
2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯
[0698][0699]
在氩气氛围下，在室温下搅拌2-氯-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯(2.56g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.3g)及khco3(2.3g)于thf(30ml)中的混合物12小时。将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间且分离各相。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
60:40)上层析残余物，得到标题化合物。
[0700]
lc(方法2):tr＝1.27分钟；质谱(esi
+
):m/z＝336[m+h]
+
。
[0701]
中间物15
[0702]
(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-基)甲醇
[0703][0704]
在氩气氛围下，二异丁基氢化铝(dibah，于thf中1m，25ml)逐滴处理2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-甲酸乙酯(1.96g)于thf(40ml)中的混合物。在室温下搅拌混合物2小时，冷却至0℃，且用4m hcl水溶液(15ml)逐滴处理。接着搅拌混合物5分钟且添加4m naoh水溶液(15ml)。将混合物分配于盐水与dcm之间，并分离各层。有机相经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(dcm/meoh 98:2
→
90:10)上层析残余物，得到标题化合物。
[0705]
lc(方法2):tr＝0.84分钟；质谱(esi
+
):m/z＝294[m+h]
+
。
[0706]
中间物15-1至15-2以类似于中间物15来制备：
[0707][0708][0709]
中间物16
[0710]
1-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺
[0711][0712]
在氩气氛围下，用o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲-六氟磷酸酯(hatu，280mg)处理1-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶5-基)-甲基]-1h-咪唑-4-甲酸(240mg)及dipea(380μl)于dmf(3ml)中的混合物。搅拌混合物5分钟且接着用(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-胺二盐酸盐(145mg)处理。在搅拌1小时之后，将混合物分配于水与dcm之间。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(dcm/meoh 98:2
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝1.02分钟；质谱(esi
+
):m/z＝507[m+h]
+
。
[0713]
中间物17
[0714]
1-[(5-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0715][0716]
在0℃下向(5-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-2-基)甲醇(110mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(122mg)及三苯基膦(296mg)于thf(2ml)中的溶液中添加diad(222μl)。在升温至室温时搅拌混合物1小时。接着用meoh稀释混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.79分钟；质谱(esi
+
):m/z＝313[m+h]
+
。
[0717]
中间物17-1以类似于中间物17来制备：
[0718][0719][0720]
中间物18
[0721]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[0722][0723]
在微波小瓶中，用氩气吹扫1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(85mg)、乙基硼酸(55mg)、k2co3(170mg)及1,4-二噁烷(3ml)的混合物10分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，14mg)，密封小瓶且将混合物加热至80℃持续12小时。添加乙基硼酸酸(65mg)、k2co3(100mg)及1,1'-双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，16mg)且将混合物加热至90℃持续5小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于水与etoac之间。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 85:15
→
60:40)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.72分钟；质谱(esi
+
):m/z＝342[m+h]
+
。
[0724]
中间物18-1至18-4以类似于中间物18来制备：
[0725][0726]
中间物反应备注18-1反应在80℃下进行12小时。18-2反应在80℃下进行12小时。18-3反应在70℃下进行5小时。18-4反应在80℃下进行16小时。
[0727][0728][0729]
中间物19
[0730]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0731][0732]
在微波小瓶中，用氩气吹扫1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸酯(1.43g)、二乙基锌(1m正己烷溶液，6.18ml)及1,4-二噁烷(60ml)的混合物10分钟。添加1,1'-双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，150mg)，密封小瓶且将混合物加热至70℃持续1小时。在冷却至室温之后，用饱和nh4cl水溶液谨慎地处理混合物。将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 95:5
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.75分钟；质谱(esi
+
):m/z＝341[m+h]
+
。
[0733]
中间物19-1至19-15以类似于中间物19来制备：
[0734]
[0735][0736]
[0737][0738]
[0739][0740]
中间物20
[0741]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[0742][0743]
在室温下在氢气氛围(3巴)下摇晃1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-溴吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(150mg)、10％钯/碳(20mg)于etoh(4ml)及thf(4ml)中的混合物3.5小时。过滤混合物，浓缩过滤物且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝314[m+h]
+
。
[0744]
中间物21
[0745]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[0746][0747]
在微波小瓶中，用二氟甲基三甲基硅烷(435μl)处理1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(250mg)、csf(290mg)及cuf(121mg)于nmp(4ml)中的混合物。密封小瓶且将混合物加热至120℃持续1.5小时。将混合物分配于nahco3半饱和水溶液与etoac之间。随后经硅藻土过滤混合物且用etoac洗涤滤饼。
分离各相且用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.10分钟；质谱(esi
+
):m/z＝364[m+h]
+
。
[0748]
中间物22
[0749]
2-氯-4-丙基嘧啶-5-甲酸乙酯
[0750][0751]
在微波小瓶中，用氩气吹扫2,4-二氯嘧啶-5-甲酸乙酯(1g)、溴化正丙基锌(于thf中的0.5m，9.5ml)及1,1'-双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，66mg)于1,4-二噁烷(25ml)中的混合物10分钟。密封小瓶且将混合物加热至70℃持续1小时。接着添加溴化正丙基锌(于thf中的0.5m，5ml)且将混合物加热至70℃持续45分钟。在冷却至室温之后，将混合物分配于etoac与nh4cl饱和水溶液之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤、干燥(mgso4)且浓缩。在硅胶(石油醚/etoac 98:2
→
90:10)上层析残余物，得到标题化合物。
[0752]
lc(方法2):tr＝1.10分钟；质谱(esi
+
):m/z＝229[m+h]
+
。
[0753]
中间物23
[0754]
2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-丙基嘧啶-5-甲酸乙酯
[0755][0756]
在氩气氛围下，在室温下搅拌2-氯-4-丙基嘧啶-5-甲酸乙酯(546mg)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(328mg)及k2co3(663mg)于dmf(15ml)中的混合物2小时。将混合物分配于水与etoac之间且分离各相。用etoac萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[0757]
lc(方法2):tr＝1.09分钟；质谱(esi
+
):m/z＝276[m+h]
+
。
[0758]
中间物24
[0759]
5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氰基吡啶-2-甲酸甲酯
[0760][0761]
在氩气氛围下，在80℃下搅拌5-溴-6-氰基吡啶-2-甲酸甲酯(500mg)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(289mg)及k2co3(717mg)于nmp(5ml)的混合物12小时。将混合物倒入水中。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝
0.92分钟；质谱(esi
+
):m/z＝244[m+h]
+
。
[0762]
中间物25
[0763]
3-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-(羟基甲基)吡啶-2-甲腈
[0764][0765]
将nabh4(131mg)逐份添加至5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-6-氰基吡啶-2-甲酸甲酯(280mg)及cacl2(507mg)于thf(8ml)及etoh(8ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2小时且在45℃下搅拌1小时。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。滤出沉淀物。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[0766]
lc(方法1):tr＝0.81分钟；质谱(esi
+
):m/z＝216[m+h]
+
。
[0767]
中间物25-1以类似于中间物25来制备：
[0768][0769][0770][0771]
中间物26
[0772]
6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯
[0773][0774]
在氩气氛围下，在室温下搅拌6-氯-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(1g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(538mg)及k2co3(1.1g)于dmf(20ml)中的混合物4小时。将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.18分钟；质谱(esi
+
):m/
z＝303[m+h]
+
。
[0775]
中间物27
[0776]
3-[5-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[0777][0778]
逐份添加libh4(250mg)至6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(三氟甲氧基)吡啶-3-甲酸甲酯(384mg)于thf(5ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物12小时。随后将混合物倒入1n hcl水溶液中且剧烈搅拌20分钟。其后将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.22分钟；质谱(esi
+
):m/z＝289[m+h]
+
。
[0779]
中间物28
[0780]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0781][0782]
在微波小瓶中，用氩气吹扫1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸甲酯(5.62g)、乙烯基硼酸频哪醇酯(2.9ml)、na2co3(1m水溶液，40.5ml)及1,4-二噁烷(75ml)的混合物10分钟。1,1'-添加双(二苯基膦基)二氯化二茂铁钯(ii)(pd(dppf)cl2，662mg)，密封小瓶且将混合物加热至100℃持续12小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 100:0
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[0783]
lc(方法2):tr＝0.78分钟；质谱(esi
+
):m/z＝339[m+h]
+
。
[0784]
中间物28-1至28-5以类似于中间物28来制备：
4-甲酸乙酯
[0791][0792]
向1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(400mg)、2-羟基-2-甲基丙腈(140μl)及三苯基膦(460mg)于thf(6ml)中的溶液中逐滴添加dbad(360μl)。搅拌混合物45分钟。2-连续添加羟基-2-甲基丙腈(140μl)、三苯基膦(460mg)及dbad(360μl)且再搅拌混合物45分钟。接着用thf稀释混合物且通过反相hplc(acn、水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.97分钟；质谱(esi
+
):m/z＝352[m+h]
+
。
[0793]
中间物30
[0794]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(1-氰基环丙基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0795][0796]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(氰基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(212mg)于dmso(7ml)中的混合物冷却至10℃且用nah(60％，于矿物油中，60mg)逐份处理。在室温下搅拌混合物15分钟，冷却至0℃且用1,2-二溴乙烷(80μl)处理。接着在室温下搅拌混合物1小时。在冷却至0℃之后，用nh4cl饱和水溶液处理混合物。混合物接着用etoac萃取两次。合并的有机相用水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 90:10
→
60:40)上层析残余物，得到标题化合物。
[0797]
lc(方法2):tr＝1.06分钟；质谱(esi
+
):m/z＝378[m+h]
+
。
[0798]
中间物30-1以类似于中间物30来制备：
[0799][0800]
中间物反应备注30-1反应在dmf中进行。使用ch3i代替1,2-二溴乙烷。
[0801][0802]
中间物31
[0803]
1-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0804][0805]
在氩气氛围下将socl2(5ml)添加至于甲苯(20ml)中的(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-[(1e)-2-苯基乙烯基]嘧啶-5-基)甲醇(1.89g)的混合物。将混合物加热至60℃持续3小时，冷却至室温且在真空中浓缩。将残余物溶解于dcm(20ml)中且逐滴添加至1h-吡唑-4-甲酸乙酯(950mg)及dipea(2.2ml)于dcm(20ml)中的混合物中。在于室温下搅拌12小时之后，将混合物分配于水与dcm之间。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 50:50
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。
[0806]
lc(方法2):tr＝1.06分钟；质谱(esi
+
):m/z＝416[m+h]
+
。
[0807]
中间物32
[0808]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[0809][0810]
在0℃下向1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(900mg)于dmf(10ml)中的溶液中添加nah(60％，于矿物油中，263mg)。搅拌混合物30分钟，用ch3i(222μl)处理且在0℃下搅拌1.5小时。添加etoh(4ml)及naoh水溶液(4m，4.2ml)且在70℃下搅拌混合物12小时。在冷却至室温之后，添加hcl水溶液(4m，3ml)且将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.62分钟；质谱(esi
+
):m/z＝329[m+h]
+
。
[0811]
中间物32-1至32-3以类似于中间物32来制备：
[0812][0813][0814][0815]
中间物33
[0816]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0817][0818]
向(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲醇(400mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(800mg)及三丁基膦(1.6ml)于thf(10ml)中的冰冷溶液中逐滴添加dbad(1.35g)。搅拌混合物45分钟。添加饱和nahco3水溶液且剧烈搅拌混合物5分钟。接着经硅藻土过滤混合物。用etoac萃取水相两次，且合并的有机相用盐水洗涤且经干燥(mgso4)。在真空中蒸发溶剂且在硅胶(石油醚/etoac 70:30
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。
[0819]
lc(方法2):tr＝0.78分钟；质谱(esi
+
):m/z＝341[m+h]
+
。
[0820]
中间物33-1至33-5以类似于中间物33来制备：
[0821][0822]
4-甲酸乙酯
[0833][0834]
在氢气氛围下(3巴)在室温下摇晃1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-[(1e)-3-(苯甲氧基)丙-1-烯-1-基]吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(60mg)、10％钯/碳(6mg)于thf(2ml)及乙酸(8μl)中的混合物12小时。过滤混合物，浓缩过滤物且在硅胶(石油醚/etoac70:30
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。
[0835]
lc(方法2):tr＝0.73分钟；质谱(esi
+
):m/z＝371[m+h]
+
。
[0836]
中间物36
[0837]
3-[5-(叠氮基甲基)-6-乙烯基吡啶-2-基]-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[0838][0839]
在氩气氛围下，将二苯基磷酰基叠氮化物(1.4ml)逐滴添加至(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲醇(1.34g)及dbu(1.05ml)于甲苯(10ml)及acn(10ml)中的冰冷混合物中。在升温至室温时搅拌混合物12小时。接着将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 99:1
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.88分钟；质谱(esi
+
):m/z＝278[m+h]
+
。
[0840]
中间物36-1至36-5以类似于中间物36来制备：
[0841][0842][0843][0844][0845]
中间物37
[0846]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯
[0847][0848]
在室温下搅拌3-[5-(叠氮基甲基)-6-乙烯基吡啶-2-基]-6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(794mg)、丙炔酸乙酯(320μl)、cuso4(92mg)及(l)-抗坏血酸钠(568mg)于三级丁醇(8ml)及水(8ml)中的混合物48小时。将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 99:1
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[0849]
lc(方法2):tr＝0.89分钟；质谱(esi
+
):m/z＝376[m+h]
+
。
[0850]
中间物37-1至37-5以类似于中间物37来制备：
[0851][0852][0853]
中间物反应备注37-3反应进行12小时。37-5反应进行5天。
[0854][0855]
中间物38
[0856]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0857][0858]
在0℃下向1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(175mg)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(60％，于矿物油中，45mg)。在室温下搅拌混合物30分钟，用ch3i(30μl)处理且在室温下搅拌12小时。添加水且在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于dcm/异丙醇1:1中且过滤。过滤物经干燥(mgso4)并在真空中浓缩，得到标题化合物。
[0859]
lc(方法2):tr＝0.65分钟；质谱(esi
+
):m/z＝366[m+h]
+
。
[0860]
中间物39
[0861]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(1-羟基丙烯-2-基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0862][0863]
在室温下搅拌1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(270mg)及9-硼双环(3.3.1)壬烷(3.1ml)的混合物48小时。添加9-硼双环(3.3.1)壬烷(6ml)且持续搅拌12小时。将混合物冷却至0℃且用水(3ml)及h2o2(35％，于水中，3.35ml)逐滴处理。接着在室温下搅拌混合物30分钟。添加naoh水溶液(2m，340μl)，搅拌混合物20分钟且接着冷却至0℃。缓慢添加na2s2o3饱和水溶液且用etoac萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/
etoac 80:20
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.76分钟；质谱(esi
+
):m/z＝371[m+h]
+
。
[0864]
中间物39-1以类似于中间物39来制备：
[0865][0866]
中间物反应备注39-1硼氢化在室温下进行3小时。
[0867][0868]
中间物40
[0869]
6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}哒嗪-3-甲酸甲酯
[0870][0871]
在氩气氛围下，在室温下搅拌6-氯哒嗪-3-甲酸甲酯(2.5g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.99g)及k2co3(4.02g)于dmf(50ml)中的混合物12小时。将混合物分配于水与etoac之间且搅拌20分钟。通过过滤收集沉淀物，且在真空中干燥，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.60分钟；质谱(esi
+
):m/z＝220[m+h]
+
。
[0872]
中间物40-1至40-8以类似于中间物40来制备：
[0873][0874]
[0875][0876][0877][0878]
中间物41
[0879]
(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}哒嗪-3-基)甲醇
[0880][0881]
将nabh4(76mg)逐份添加至6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}哒嗪-3-甲酸甲酯(200mg)及cacl2(54mg)于meoh(4ml)中的混合物中。在70℃下搅拌混合物24小时。在冷却至室温之后，添加1m hcl水溶液直至ph值达到2。搅拌混合物15分钟且接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取两次及用etoac/异丙醇1:1萃取两次水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题
化合物。
[0882]
lc(方法1):tr＝0.67分钟；质谱(esi
+
):m/z＝192[m+h]
+
。
[0883]
中间物41-1以类似于中间物41来制备：
[0884][0885][0886]
中间物反应备注41-1反应在室温下在thf/etoh 1:1中进行8小时。
[0887][0888]
中间物42
[0889]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}哒嗪-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0890][0891]
向(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}哒嗪-3-基)甲醇(105mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(81mg)及三苯基膦(166mg)于thf(2ml)中的溶液中添加dbad(139mg)。搅拌混合物1.5小时，用dmf稀释且通过反相hplc(acn、水)纯化混合物，得到标题化合物。
[0892]
lc(方法2):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝314[m+h]
+
。
[0893]
中间物42-1至42-2以类似于中间物42来制备：
[0894]
[0895][0896][0897]
中间物43
[0898]
1-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0899][0900]
在室温下搅拌5-溴-2-(溴甲基)嘧啶(1.5g)、k2co3(2.4g)及1h-吡唑-4-甲酸乙酯(814mg)于dmf(20ml)中的混合物1.5小时。用thf稀释混合物且经由硅藻土过滤。用thf洗涤滤饼两次。浓缩合并的过滤物且在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。
[0901]
lc(方法1):tr＝0.85分钟；质谱(esi
+
):m/z＝311[m+h]
+
。
[0902]
中间物44
[0903]
1-[(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}嘧啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0904][0905]
在微波小瓶中，用氩气吹扫1-[(5-溴嘧啶-2-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(500mg)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(384mg)、cs2co3(1.6g)、参(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)(pd2dba3,74mg)及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃(xantphos，93mg)于dmf(1.3ml)及甲苯(3.8ml)中的混合物10分钟。密封小瓶且将混合物加热至90℃持续2小时。接着将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 90:10
→
20:80)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.91分钟；质谱(esi
+
):m/z＝314[m+h]
+
。
[0906]
中间物45
[0907]
(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲醇
[0908]
[0909]
在60℃下搅拌6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-甲酸甲酯(8g)及libh4(2m thf溶液，20ml)于thf(60ml)及meoh(3ml)中的混合物12小时。添加libh4(2m thf溶液，5ml)且在60℃下搅拌混合物2小时。接着将混合物冷却至0℃且谨慎地用水处理。浓缩混合物且将残余物分配于水与etoac之间。有机相经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(dcm/meoh 0:100
→
90:10)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.79分钟；质谱(esi
+
):m/z＝191[m+h]
+
。
[0910]
中间物45-1至45-3以类似于中间物45来制备：
[0911][0912]
中间物反应备注45-2反应在室温下在1,4-二噁烷/meoh 15:1中进行3小时。45-3反应在50℃下进行12小时。
[0913][0914]
中间物46
[0915]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸三氟乙酸盐
[0916][0917]
向(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-基)甲醇(170mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(130mg)及三丁基膦(450μl)于thf(5ml)中的冰冷溶液中逐滴添加dbad(338mg)。搅拌混合物48小时。接着在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于meoh(10ml)及naoh水溶液(1m，5ml)
中，且在室温下搅拌2小时。在用三氟乙酸中和之后，通过反相hplc(acn、水)纯化粗产物，得到标题化合物。
[0918]
lc(方法1):tr＝0.65分钟；质谱(esi
+
):m/z＝285[m+h]
+
。
[0919]
中间物47
[0920]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸三氟乙酸盐
[0921][0922]
在微波小瓶中，将(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}吡啶-3-基)甲醇(85mg)、1h-咪唑-4-甲酸乙酯(76mg)及对甲苯磺酸(90mg)于acn(4ml)中的混合物加热至75℃持续48小时，至90℃持续3小时，至100℃持续3小时且至80℃持续12小时。在冷却至室温之后，用acn稀释混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化。将由此获得的产物溶解于meoh(2ml)及naoh水溶液(1m，500μl)中。在于室温下搅拌2小时之后，用三氟乙酸中和混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.40分钟；质谱(esi
+
):m/z＝285[m+h]
+
。
[0923]
中间物48
[0924]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
[0925][0926]
在室温下搅拌1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(19mg)及1,1,1-参(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂环戊-3-(1h)-酮(戴斯-马丁高碘烷(dess-martin periodinane)，26mg)于dcm(2ml)中的混合物3小时。将混合物分配于nahco3饱和水溶液与dcm之间。用dcm萃取水相三次。合并的有机相经干燥(na2so4)且在真空中浓缩，得到标题化合物。
[0927]
lc(方法1):tr＝0.89分钟；质谱(esi
+
):m/z＝469[m+h]
+
。
[0928]
中间物48-1以类似于中间物48来制备：
[0929][0930]
中间物反应备注48-1在硅胶(石油醚/etoac 95:5
→
70:30)上层析粗产物，得到标题化合物。
[0931][0932]
中间物49
[0933]
6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-3-{[4-(乙氧羰基)-1h-咪唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酸乙酯
[0934][0935]
在10巴的一氧化碳氛围下将1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(860mg)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(pd(pph3)2cl2,200mg)及三乙胺(1.1ml)于etoh(60ml)中的混合物至130℃持续5小时。在真空中蒸发溶剂且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[0936]
lc(方法2):tr＝0.89分钟；质谱(esi
+
):m/z＝385[m+h]
+
。
[0937]
中间物49-1至49-4以类似于中间物49来制备：
[0938][0939][0940]
中间物反应备注49-3反应在5巴的一氧化碳氛围下在90℃下进行。
49-4反应在4巴的一氧化碳氛围下在100℃下进行14小时。
[0941][0942]
中间物50
[0943]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸酯双三氟乙酸乙酯
[0944][0945]
将libh4(150mg)逐份添加至6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-3-{[4-(乙氧羰基)-1h-咪唑-1-基]甲基}吡啶-2-甲酸乙酯(705mg)于thf(15ml)中的混合物中。在室温下搅拌混合物2小时，冷却至0℃，用hcl水溶液(4m，2ml)处理且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。
[0946]
lc(方法1):tr＝0.91分钟；质谱(esi
+
):m/z＝343[m+h]
+
。
[0947]
中间物50-1至50-2以类似于中间物50来制备：
[0948]
[0949][0950]
中间物51
[0951]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸三氟乙酸盐
[0952][0953]
向(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲醇(158mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg)及三丁基膦(210μl)于thf(2ml)的冰冷溶液中逐滴添加dbad(190mg)。搅拌混合物30分钟且接着用naoh水溶液(4m，750μl)处理。在于室温下搅拌12小时之后，添加hcl水溶液(4m，750μl)且通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.63分钟；质谱(esi
+
):m/z＝321[m+h]
+
。
[0954]
中间物52
[0955]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0956][0957]
在-40℃下将ch3mgbr(3m于二乙醚中，1.22ml)逐滴添加至1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]-己-3-基}-2-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1g)于thf(20ml)中的混合物中。在升温至-25℃时搅拌混合物25分钟。添加hcl水溶液(1m，4ml)。在搅拌5分钟之后，将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)且在真空中浓缩，得到标题化合物。
[0958]
lc(方法2):tr＝0.73分钟；质谱(esi
+
):m/z＝357[m+h]
+
。
[0959]
中间物52-1以类似于中间物52来制备：
[0960][0961]
中间物反应备注
52-1反应在-10℃下进行。
[0962][0963]
中间物53
[0964]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-[(1r)-1-羟基乙基]吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0965][0966]
将三乙胺(246μl)溶解于dcm(3ml)中，冷却至0℃且连续用甲酸(75μl)、1-[(2-乙酰基-6-[3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(200mg)及氯[(1r,2r)-(-)-2-胺基-1,2-二苯基乙基](4-甲苯磺酰基)酰胺基}(草米)钌(ii)(rucl[(r,r)-tsdpen(草米)，23mg]处理。在升温至室温时搅拌混合物24小时。混合物经浓缩，溶解于thf(5ml)中，用nh3于meoh(7m，1ml)及水(1ml)中的溶液处理。接着通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。
[0967]
lc(方法1):tr＝1.03分钟；质谱(esi
+
):m/z＝357[m+h]
+
。
[0968]
中间物53-1以类似于中间物53来制备：
[0969][0970]
中间物反应备注53-1使用rucl[(s,s)-tsdpen(草米)代替rucl[(r,r)-tsdpen(草米)。
[0971][0972]
中间物54
[0973]
(5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氯吡嗪-2-基)甲醇
[0974][0975]
将libh4(744mg)逐份添加至5-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氯吡嗪-2-甲酸
甲酯(4.33g)于thf(80ml)中的冰冷混合物中。在室温下搅拌混合物2小时。在冷却至0℃之后，添加hcl水溶液(4m，10ml)且搅拌混合物10分钟。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.85分钟；质谱(esi
+
):m/z＝226[m+h]
+
。
[0976]
中间物55
[0977]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[0978][0979]
在氩气氛围下，用ch3so2cl(7.2ml)逐滴处理(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(20g)及dipea(32ml)于dcm(400ml)中的冰冷混合物。搅拌混合物15分钟，且接着用1h-吡唑-4-甲酸乙酯(12g)处理。在于室温下搅拌4小时之后，将混合物分配于水与dcm之间。有机相经干燥(mgso4)且在真空中蒸发浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[0980]
lc(方法2):tr＝0.76分钟；质谱(esi
+
):m/z＝363[m+h]
+
。
[0981]
中间物55-1以类似于中间物55来制备：
[0982][0983]
中间物反应备注55-1在添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯之后，在室温下搅拌反应混合物12小时。
[0984][0985]
中间物56
[0986]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸
[0987][0988]
在0℃下向1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(86mg)于dmf(2ml)中的溶液中添加nah(60％，于矿物油中，25mg)。在室温下搅拌混合物30分钟，用ch3i(16μl)处理且搅拌12小时。谨慎地添加水。在真空中浓缩混合物且使残余物溶解于dcm/异丙醇1:1中。接着过滤混合物且在真空中浓缩过滤物，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[0989]
lc(方法2):tr＝0.58分钟；质谱(esi
+
):m/z＝330[m+h]
+
。
[0990]
中间物56-1至56-2以类似于中间物56来制备：
[0991][0992][0993][0994]
中间物57
[0995]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[0996]
4-甲酸乙酯：
[1011]
lc(方法1):tr＝0.94分钟；质谱(esi
+
):m/z＝343[m+h]
+
。
[1012]
中间物59
[1013]
2-羟基-5-碘-4-甲基吡啶-3-甲腈
[1014][1015]
在氩气氛围下，用三氟乙酸(5ml)处理2-羟基-4-甲基吡啶-3-甲腈(3g)于dcm(100ml)中的冰冷混合物。接着逐份添加n-碘代丁二酰亚胺(7.55g)。在升温至室温时搅拌混合物3小时。在真空中浓缩混合物，添加na2s2o3半饱和水溶液且搅拌混合物10分钟。通过过滤收集沉淀物，用水及二乙醚洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.72分钟；质谱(esi
+
):m/z＝261[m+h]
+
。
[1016]
中间物60
[1017]
2-氯-5-碘-4-甲基吡啶-3-甲腈
[1018][1019]
在100℃下搅拌2-羟基-5-碘-4-甲基吡啶-3-甲腈(6.27g)于pocl3中的混合物5小时。在真空中浓缩混合物。将残余物溶解于dcm(200ml)中且用水处理。接着通过谨慎地添加nahco3饱和水溶液中和混合物。分离各相且用dcm萃取水相两次。合并的有机相用nahco3饱和水溶液洗涤，干燥(mgso4)且在真空中浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[1020]
lc(方法1):tr＝1.02分钟；质谱(esi
+
):m/z＝278[m+h]
+
。
[1021]
中间物61
[1022]
2-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-甲酰基-4-甲基吡啶-3-甲腈
[1023][1024]
将2-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-碘-4-甲基吡啶-3-甲腈(2.3g)于thf(30ml)中的混合物冷却至-78℃，用氯化异丙基镁(iprmgcl，2m thf溶液，3.82ml)逐滴处理且搅拌30分钟。接着使混合物升温至0℃，用dmf(2.47ml)逐滴处理且搅拌40分钟。谨慎地添加水且将混合物分配于nh4cl半饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相且合并的有机相在真空中浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[1025]
lc(方法2):tr＝0.96分钟；质谱(esi
+
):m/z＝264[m+h]
+
。
[1026]
中间物61-1以类似于中间物61来制备：
[1027][1028][1029]
中间物62
[1030]
n'-[(e)-(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)亚甲基]乙酰肼
[1031][1032]
使6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(5.8g)与乙酰肼(2.36g)于meoh(100ml)中的混合物回流12小时。在真空中浓缩混合物，溶解于甲苯中，用对甲苯磺酸(100mg)处理且在迪恩-斯塔克装备(dean-stark apparatus)中回流16小时。通过过滤收集沉淀物，用三级丁基-甲基-醚洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.64分钟；质谱(esi
+
):m/z＝295[m+h]
+
。
[1033]
中间物62-1以类似于中间物62来制备：
[1034][1035][1036]
中间物63
[1037]
n'-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]乙酰肼
[1038][1039]
在室温下在氢气氛围(3巴)下摇晃n'-[(e)-(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)亚甲基]乙酰肼(5.6g)及10％钯/碳(300mg)于meoh(80ml)及thf(20ml)中的混合物3.5小时。过滤混合物，浓缩过滤物且将残余物溶解于三级丁基-甲基-醚(100ml)及etoac(10ml)中。在搅拌3小时之后，通过过滤收集沉淀物，用三级丁基-甲基-醚洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。
[1040]
lc(方法2):tr＝0.58分钟；质谱(esi
+
):m/z＝297[m+h]
+
。
[1041]
中间物63-1以类似于中间物63来制备：
[1042][1043][1044]
中间物64
[1045]
3-(氯甲基))-1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1046][1047]
在室温下搅拌n'-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]乙酰肼(1.9g)及4-氯-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代基丁酸乙酯(1.68g)于etoh(30ml)中的混合物12小时。浓缩混合物且接着分配于dcm与na2co3饱和水溶液之间。用dcm萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)且在真空中浓缩，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.82分钟；质谱(esi
+
):m/z＝411[m+h]
+
。
[1048]
中间物64-1以类似于中间物64来制备：
[1049][1050][1051]
中间物65
[1052]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氰基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1053][1054]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氯甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(700mg)及kcn(250mg)于dmso(5ml)及水(2ml)中的混合物加热至85℃持续2小时。将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相4次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)且在真空中浓缩，得到标题化合物。
[1055]
lc(方法2):tr＝0.74分钟；质谱(esi
+
):m/z＝366[m+h]
+
。
[1056]
中间物66
[1057]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氰基甲基)-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1058][1059]
搅拌1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氰基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸(230mg)、dipea(466μl)及o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲-六氟磷酸盐(hatu，272mg)于dmf(4ml)中的混合物5分钟。添加(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-胺二盐酸盐(143mg)且搅拌混合物2小时。将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(dcm/(于meoh中的dcm/meoh/7n nh
3 50:48:2)90:10
→
60:40)，得到标题化合物。
[1060]
lc(方法2):tr＝0.63分钟；质谱(esi
+
):m/z＝457[m+h]
+
。
[1061]
中间物66-1至66-4以类似于中间物66来制备：
[1062][1063][1064]
中间物反应备注66-3获得作为异构体的混合物的产物。66-4获得作为异构体的混合物的产物。
[1065][1066][1067]
中间物67
[1068]
2-{1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-{[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]胺甲酰基}-1h-吡唑-3-基}乙酸酯
[1069]
[1070]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氰基甲基)-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺(330mg)于ch3cooh(2ml)及浓缩hcl水溶液(2ml)中的混合物加热至110℃持续1小时。将混合物冷却至室温，用naoh水溶液(4m，15ml)处理且搅拌10分钟。接着添加hcl水溶液(4m，15ml)且用etoac洗涤混合物两次。在真空中浓缩水相且将残余物添加至氯化乙酰基(50μl)于meoh(10ml)中的混合物中。将混合物加热至90℃维持90分钟。在冷却至室温之后，用naoh水溶液(1m)中和混合物，在真空中浓缩且在硅胶上(环己烷/etoac 90:10
→
70:30)层析残余物，得到标题化合物。
[1071]
lc(方法2):tr＝0.63分钟；质谱(esi
+
):m/z＝490[m+h]
+
。
[1072]
中间物68
[1073]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1074][1075]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(200mg)及三水合氟化四丁铵(269mg)于dmf(2ml)中的混合物加热至80℃持续12小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于nahco3饱水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相4次。合并的有机相在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.96分钟。
[1076]
中间物69
[1077]
2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴吡啶-3-甲腈
[1078][1079]
在氩气氛围下，将5-溴-2-氯吡啶-3-甲腈(1.0g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(605mg)及dipea(2ml)于dmf(10ml)中的混合物加热至80℃持续2小时。冷却混合物，浓缩，分配于水与etoac之间且分离各相。用etoac萃取水性物质两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 98:2
→
95:5)上层析残余物，得到标题化合物。
[1080]
lc(方法2):tr＝1.13分钟；质谱(esi
+
):m/z＝264[m+h]
+
。
[1081]
中间物69-1以类似于中间物69来制备：
[1082][1083]
中间物反应备注
69-1反应在80℃下进行12小时。
[1084][1085]
中间物70
[1086]
6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基吡啶-3-甲酸甲酯
[1087][1088]
在氩气氛围下，在10巴的co氛围下将2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴吡啶-3-甲腈(773mg)及三乙胺(489μl)及(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯(ii)(119mg)于dmf(15ml)及meoh(15ml)中的混合物加热至80℃持续22小时。冷却混合物，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1089]
lc(方法1):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝244[m+h]
+
。
[1090]
中间物70-1至70-3以类似于中间物70来制备：
[1091][1092]
[1093][1094][1095]
中间物71
[1096]
2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)吡啶-3-甲腈
[1097][1098]
将6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基吡啶-3-甲酸甲酯(300mg)于thf(5ml)中的混合物冷却至-50℃且用lialh4(1m thf溶液，1.4ml)逐滴处理。在-20℃下搅拌混合物3小时且接着谨慎地用水(1ml)处理。在用dcm稀释之后，搅拌混合物30分钟。过滤沉淀物且用dcm洗涤滤饼。用水稀释合并的过滤物。分离各相。用dcm萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。
[1099]
lc(方法1):tr＝0.81分钟；质谱(esi
+
):m/z＝216[m+h]
+
。
[1100]
中间物71-1至71-2以类似于中间物71来制备：
[1101][1102]
[1103][1104][1105]
中间物72
[1106]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(甲氧基甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1107][1108]
在微波小瓶中，在氩气氛围下在90℃下加热1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(氯甲基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(100mg)及nai(10mg)于meoh(4ml)中的混合物12小时。接着用meoh稀释混合物且通过反相hplc(acn、水)纯化，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝1.07分钟；质谱(esi
+
):m/z＝371[m+h]
+
。
[1109]
中间物72-1以类似于中间物72来制备：
[1110][1111]
中间物反应备注72-1反应在100℃下进行。
[1112][1113]
中间物73
[1114]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1115][1116]
在微波小瓶中，将n,n,n',n'-四甲基乙二胺(196μl)添加至1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(530mg)、nacn
(77mg)、cucn(25mg)及ki(43mg)于甲苯(15ml)中的混合物中。密封小瓶且将混合物加热至130℃持续18小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1117]
lc(方法1):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝352[m+h]
+
。
[1118]
中间物73-1以类似于中间物73来制备：
[1119][1120][1121]
中间物74
[1122]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(2-羟基丙烯-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸盐酸盐
[1123][1124]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(丙-1-烯-2-基)-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(66mg)于hcl水溶液(4m，5ml)中的混合物加热至60℃持续12小时。在真空中浓缩混合物，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[1125]
lc(方法2):tr＝0.67分钟；质谱(esi
+
):m/z＝357[m+h]
+
。
[1126]
中间物75
[1127]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸甲酯
[1128][1129]
将1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸(920mg)及浓缩h2so4水溶液(182μl)于meoh(10ml)中的混合物加热至40℃持续12小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于etoac与nahco3饱和水溶液之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1130]
lc(方法1):tr＝1.17分钟；质谱(esi
+
):m/z＝391[m+h]
+
。
[1131]
中间物75-1以类似于中间物75来制备：
[1132][1133]
中间物反应备注75-1反应在70℃下进行12小时。
[1134][1135]
中间物76
[1136]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2,5-二甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸甲酯
[1137][1138]
在微波小瓶中，用氩气吹扫1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-溴-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸甲酯(120mg)、三甲基环三硼氧烷(77mg)及k2co3(127mg)于dmf(4ml)中的混合物5分钟。添加肆(三苯基膦)钯(0)(pd(pph3)4，71mg)，密封小瓶且将混合物加热至110℃持续12小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于nacl半饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1139]
lc(方法2):tr＝0.63分钟；质谱(esi
+
):m/z＝327[m+h]
+
。
[1140]
中间物76-1以类似于中间物76来制备：
[1141][1142][1143]
中间物77
[1144]
1-[(6-氯-2-氰基-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1145][1146]
在室温下搅拌6-氯-3-(氯甲基)吡啶-2-甲腈(37mg)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(30mg)及cs2co3(100mg)于thf(2ml)中的混合物8小时。接着通过添加三氟乙酸中和混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。
[1147]
lc(方法1):tr＝0.94分钟；质谱(esi
+
):m/z＝291[m+h]
+
。
[1148]
中间物78
[1149]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氰基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1150][1151]
在140℃下搅拌1-[(6-氯-2-氰基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(1g)、3-氮杂双环[3.1.0]-己烷盐酸盐(411mg)及dipea(1.8ml)于nmp(20ml)中的混合物12小时。在冷却至室温之后，将混合物分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝1.04分钟；质谱(esi
+
):m/z＝338[m+h]
+
。
[1152]
中间物79
[1153]
2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸
[1154][1155]
在40℃下搅拌2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(25g)及naoh(6.5g)于水(200ml)中的混合物3小时。在冷却至室温之后，用hcl水溶液(4m)处理混合物直至ph值达到2。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤且在真空中干燥，得到标题化合物。
[1156]
lc(方法2):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝173[m+h]
+
。
[1157]
中间物80
[1158]
(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇
[1159][1160]
将2-氯-4-甲基嘧啶-5-甲酸(8.5g)与n-甲基啉(5.14ml)于1,2-二甲氧基乙烷(200ml)中的混合物冷却至-10℃且用氯甲酸异丁酯(6.2ml)逐滴处理。搅拌混合物30分钟且接着用nabh4(1.81g)于水(20ml)中的溶液逐滴处理。在升温至室温时搅拌混合物30分钟，且接着将其分配于水与etoac之间。用etoac萃取水相3次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/(etoac/meoh 8:2)70:30)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.51分钟；质谱(esi
+
):m/z＝159[m+h]
+
。
[1161]
中间物81
[1162]
(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲醇
[1163][1164]
在-10℃下将二异丁基氢化铝(1m于thf中，80ml)逐滴添加至2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(8.7g)于thf(70ml)中的混合物中。在升温至0℃时搅拌混合物1小时。接着在冰冷冷却下将此混合物逐滴添加至naoh水溶液(4m，6ml)于水(150ml)中的混合物中。在搅拌1小时之后，经硅藻土过滤混合物。用etoac/meoh9:1洗涤滤饼。合并的过滤物经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(etoac/meoh 95:5
→
95:5)上层析残余物，得到标题化合物。
[1165]
lc(方法2):tr＝0.59分钟；质谱(esi
+
):m/z＝206[m+h]
+
。
[1166]
中间物82
[1167]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯
[1168]
及
[1169]
中间物83
[1170]
5-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯
[1171][1172]
在氩气氛围下，用ch3so2cl(513μl)逐滴处理(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲醇(1.2g)、dipea(1.8ml)于dcm(5ml)中的混合物。搅拌混合物15分钟且接着逐滴添加至通过用kotbu(893mg)处理1h-吡咯-3-甲酸甲酯(863mg)于dmf(15ml)中的溶液获得的混合物中。由此获得的混合物在室温下搅拌5天。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。
[1173]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(中间物82)：lc(方法2):tr＝0.71分钟；质谱(esi+):m/z＝334[m+h]
+
。
[1174]
5-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(中间物83)：lc(方法2):tr＝0.70分钟；质谱(esi+):m/z＝334[m+h]
+
。
[1175]
中间物84
[1176]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯
[1177]
及
[1178]
中间物85
[1179]
5-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯
[1180][1181]
在氩气氛围下，用ch3so2cl(656μl)逐滴处理(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.1g)、dipea(1.2ml)于dcm(15ml)中的混合物。搅拌混合物15分钟且接着逐滴添加至通过用kotbu(771mg)处理1h-吡咯-3-甲酸甲酯(745mg)于dmf(30ml)中的溶液获得的混合物中。由此获得的混合物在室温下搅拌1小时。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与dcm之间。用dcm萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 90:10
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[1182]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(中间物84)：lc(方法2):tr＝0.74分钟；质谱(esi+):m/z＝348[m+h]
+
。
[1183]
5-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯(中间物85)：lc(方法2):tr＝0.73分钟；质谱(esi+):m/z＝348[m+h]
+
。
[1184]
中间物86
[1185]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酸乙酯
[1186][1187]
在23℃下搅拌3-[6-氯-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.58g)、boc2o(4.42g)、丙炔酸乙酯(3.03ml)、dmap(176mg)及acn(60ml)的混合物搅拌18小时。通过反相hplc(acn，水)纯化，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝1.15分钟；质谱(esi
+
):m/z＝348[m+h]
+
。
[1188]
中间物86-1至86-2以类似于中间物86而制备：
[1189][1190][1191]
中间物87
[1192]
3-[6-氯-5-(2-硝基乙基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[1193][1194]
在0℃下搅拌3-{6-氯-5-[(1e)-2-硝基乙烯基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(4.0g)、nabh4(726mg)、乙酸(5ml)及dmso(30ml)的混合物30分钟，且在室温下搅拌1小时。用水及etoac稀释混合物且分离各相。用etoac萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(环己烷/etoac 100:0
→
30:70)上层析残余物，得到标题化合物。
[1195]
lc(方法2):tr＝1.10分钟。质谱(esi
+
):m/z＝268[m+h]
+
。
[1196]
中间物87-1至87-2以类似于中间物87来制备：
[1197][1198][1199][1200]
中间物88
[1201]
3-{6-氯5-[(1e)-2-硝基乙烯基]吡啶-2-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[1202][1203]
在100℃下搅拌6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-甲醛(500mg)、硝基甲烷(1.6ml)、乙酸铵(346mg)及乙酸(10ml)的混合物18小时。将混合物冷却至室温且逐滴添加至etoac、水及nahco3饱和水溶液的冷混合物中。分离各相且用etoac萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)且浓缩，得到粗标题化合物。
[1204]
lc(方法2):tr＝1.14分钟。质谱(esi
+
):m/z＝266[m+h]
+
。
[1205]
中间物88-1至88-2以类似于中间物88来制备：
[1206][1207][1208][1209]
中间物89
[1210]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酸乙酯
[1211][1212]
在室温下搅拌(e,z)-n-[2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)亚乙基]羟胺(2.45g)、乙基丙-2-炔酸(2.0ml)、naocl 15％水溶液(34ml)及thf(20ml)的混合物3小时。用etoac及水稀释混合物，且用etoac萃取水相三次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 99:1
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。
[1213]
lc(方法2):tr＝0.79分钟。质谱(esi
+
):m/z＝342[m+h]
+
。
[1214]
中间物89-1至89-2以类似于中间物89来制备：
[1215][1216]
中间物反应备注89-1反应在dcm而非thf中进行。
[1217][1218]
中间物90
[1219]
(e,z)-n-[2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)亚乙基]羟胺
[1220][1221]
在室温下搅拌2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)乙醛(2.22g)、羟胺盐酸盐(1.35g)、na2co3(1.23g)水(8.0ml)及meoh(40ml)的混合物2小时。浓缩混合物，且用水处理残余物，搅拌15分钟且过滤。用水洗涤沉淀物且在干燥器中干燥，得到作为异构体的混合物的标题化合物。
[1222]
lc(方法2):tr＝0.62分钟及0.64分钟。质谱(esi
+
):m/z＝246[m+h]
+
。
[1223]
中间物90-1至90-3以类似于中间物90来制备：
[1224]
[1225][1226][1227]
中间物91
[1228]
2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)乙醛
[1229][1230]
在室温下搅拌3-[6-乙基-5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.36g)、浓缩hcl(4.0ml)及1,4-二噁烷(24ml)的混合物1小时。用nahco3饱和水溶液谨慎地中和混合物，且用etoac萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)且浓缩，得到标题化合物。
[1231]
lc(方法2):tr＝0.58分钟。质谱(esi
+
):m/z＝231[m+h]
+
。
[1232]
中间物91-1至91-3以类似于中间物91来制备：
[1233]
[1234][1235][1236]
中间物92
[1237]
3-[6-乙基-5-(2-甲氧基乙烯基)吡啶-2-基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[1238][1239]
在氩气氛围下，在-40℃下用nahmds(2m于thf中，14.6ml)逐滴处理(甲氧基甲基)三苯基氯化膦(10.0g)于thf(80ml)中的混合物，且在此温度下搅拌15分钟。在-40℃下用6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-甲醛(2.09g)于thf(20ml)中的混合物逐滴处理此混合物。接着混合物经4小时升温至室温。用etoac稀释混合物，并用盐水及水洗涤有机层，干燥(mgso4)且浓缩。在二异丙基醚中搅拌残余物且过滤沉淀物。浓缩过滤物，且在硅胶(石油醚/etoac 99:1
→
70:30)上层析残余物，得到作为异构体的混合物的标题化合物。
[1240]
lc(方法2):tr＝0.74及0.76分钟(异构体的混合物)。质谱(esi+):m/z＝245[m+h]
+
。
[1241]
中间物92-1至92-3以类似于中间物92来制备：
[1242]
[1243][1244][1245]
中间物93
[1246]
2-[1-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)-2-甲氧基-2-氧代基乙基]-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
[1247][1248]
在氩气氛围下，在-78℃下用nahmds(2m于thf中，1.1ml)逐滴处理甲基2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯(460mg)于thf(5ml)中的混合物且在此温度下搅拌15分钟。在-78℃下用2-氯-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯(305mg)于thf(3ml)中的混合物逐滴处理此混合物且接着经18小时升温至室温。用nh4cl饱和水溶液淬灭混合物且用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
20:80)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.72分钟。质谱(esi
+
):m/z＝372[m+h]
+
。
[1249]
中间物93-1至93-2以类似于中间物93来制备：
[1250][1251][1252]
中间物94
[1253]
2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)乙酸甲酯
[1254][1255]
在用nahco3饱和水溶液处理之前，在室温下用socl2(575μl)处理2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)乙腈(473mg)于meoh(5ml)中的混合物，且搅拌混合物6小时。用dcm萃取水相两次，且合并的有机层用盐水洗涤，干燥(mgso4)且浓缩，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.64分钟。质谱(esi
+
):m/z＝247[m+h]
+
。
[1256]
中间物94-1至94-2以类似于中间物94来制备：
[1257]
[1258][1259]
中间物反应备注94-1反应在50℃下进行18小时。94-2反应进行24小时。
[1260][1261]
中间物95
[1262]
2-(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)乙腈
[1263][1264]
在0℃下用2-羟基-2-甲基丙腈(895mg)、三苯基膦(pph3，3.80g)及diad(2.36g)处理(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(1.96g)于thf(15ml)中的混合物。在室温下搅拌混合物66小时且用nahco3饱和水溶液淬灭。用etoac萃取水相。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 90:10
→
80:20)上层析残余物，得到标题化合物。
[1265]
lc(方法1):tr＝0.97分钟。质谱(esi
+
):m/z＝214[m+h]
+
。
[1266]
中间物95-1至95-2以类似于中间物95而制备：
[1267]
[1268][1269]
中间物反应备注95-1反应在室温下进行18小时。95-2反应在室温下进行12小时。
[1270][1271]
中间物96
[1272]
3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1,2-噁唑-5-甲酸乙酯
[1273][1274]
在室温下搅拌n-[2-(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)亚乙基]羟胺(100mg)、乙基丙-2-炔酸(47μl)、过硫酸氢钾(328mg)、na2co3(57mg)、nacl(23mg)、meoh(2ml)及水(100μl)的混合物5小时并浓缩。将残余物分配于水与etoac之间。有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 99:01
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[1275]
lc(方法2):tr＝0.81分钟。质谱(esi
+
):m/z＝378[m+h]
+
。
[1276]
中间物97
[1277]
5-[(2-氯-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-吡咯-3-甲酸甲酯
[1278][1279]
在氩气氛围下，用ch3so2cl(222μl)逐滴处理(2-氯-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲醇(300mg)、dipea(782μl)于dcm(1.5ml)中的混合物。搅拌混合物15分钟且接着逐滴添加至通过用kotbu(194mg)处理1h-吡咯-3-甲酸甲酯(187mg)于
dmf(4ml)中的溶液获得的混合物中。由此获得的混合物在40℃下搅拌12小时。接着将混合物分配于nahco3饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1280]
lc(方法2):tr＝1.05分钟；质谱(esi
+
):m/z＝368[m+h]
+
。
[1281]
中间物98
[1282]
5-碘-1h-吡唑-3-甲酸乙酯
[1283][1284]
在0℃下将5-胺基-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(10g)逐份添加至水(240ml)与浓缩h2so4水溶液(120ml)的混合物中。向此混合物中逐滴添加nano2(4.65g)于水(10ml)中的溶液。搅拌混合物2小时且接着用ki(12.0g)于水(10ml)中的溶液逐滴处理。在升温至室温时搅拌混合物3小时。接着通过谨慎地添加k2co3饱和水溶液将混合物冷却至0℃并中和混合物。用etoac萃取混合物两次。合并的有机相用na2s2o
3 20％水溶液洗涤，干燥(mgso4)，浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 95:5
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。
[1285]
lc(方法2):tr＝0.86分钟。质谱(esi
+
):m/z＝267[m+h]
+
。
[1286]
中间物98-1以类似于中间物98来制备：
[1287][1288][1289]
中间物99
[1290]
3-碘-1-(丙烯-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1291][1292]
在0℃下将nah(60％于矿物油中，180mg)逐份添加至5-碘-1-吡唑-3-甲酸乙酯(1.0g)于dmf(15ml)中的混合物中。搅拌混合物30分钟且接着用2-碘丙烷(451μl)处理。在升温至室温时搅拌混合物4小时。接着将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相两次。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1293]
lc(方法2):tr＝1.08分钟。质谱(esi
+
):m/z＝309[m+h]
+
。
[1294]
中间物99-1至99-2以类似于中间物99来制备：
[1295][1296]
中间物反应备注99-1使用碘乙烷代替2-碘丙烷。99-2使用(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(sem-cl)代替2-碘丙烷。
[1297][1298]
中间物100
[1299]
3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-(丙烯-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1300][1301]
在氩气氛围下，在-40℃下用iprmgclxlicl(1.3m于thf中，300μl)逐滴处理3-碘-1-(丙烯-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(100mg)于thf(2ml)中的混合物。搅拌混合物30分钟且接着用6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-甲醛(90mg)于thf(2ml)中的混合物逐滴处理。在于-40℃下搅拌3小时之后，将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)且在真空中蒸发浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[1302]
lc(方法2):tr＝0.85分钟。质谱(esi
+
):m/z＝435[m+h]
+
。
[1303]
中间物100-1至100-8以类似于中间物100来制备：
[1304]
[1305][1306][1307]
[1308][1309]
中间物101
[1310]
3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1-(丙烯-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1311][1312]
在氩气氛围下，在室温下搅拌3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-(丙烯-2-基)-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(141mg)、三乙基硅烷(492μl)及三氟乙酸(594μl)于1,2-二氯乙烷(1.18ml)中的混合物30分钟。在真空中浓缩混合物，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。
[1313]
lc(方法2):tr＝0.90分钟。质谱(esi
+
):m/z＝419[m+h]
+
。
[1314]
中间物101-1至101-12以类似于中间物101来制备：
[1315]
[1316]
[1317][1318][1319]
[1320][1321]
中间物102
[1322]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1323][1324]
在氩气氛围下，在室温下搅拌3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(848mg)、三乙基硅烷(1.38ml)、三氟乙酸(663μl)及三氟化硼-二乙基醚合物(bf3xoet2，2.3ml)于dcm(8ml)中的混合物12小时。使混合物分配于水与dcm之间。用dcm萃取水相两次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 80:20
→
0:100)上层析残余物，得到标题化合物。
[1325]
lc(方法2):tr＝1.05分钟。质谱(esi
+
):m/z＝347[m+h]
+
。
[1326]
中间物102-1至102-3以类似于中间物102来制备：
[1327][1328]
中间物反应备注102-3反应在0℃下进行。在升温至室温时搅拌混合物1.5小时。
[1329][1330]
中间物103
[1331]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1332]
及
[1333]
5-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1-({[2-(三甲基硅烷基)乙基]胺基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-3-甲酸乙酯(异构体的混合物)
[1334][1335]
在氩气氛围下，在0℃下将nah(60％，于矿物油中，73mg)添加至3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(500mg)于dmf(3ml)中的混合物中。搅拌混合物30分钟且接着用(2-氯甲氧基-乙基)-三甲基-硅烷(sem-cl，313μl)逐滴处理。在升温至室温时搅拌混合物2小时。接着将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 99:1
→
70:30)上层析残余物，得到作为异构体的混合物的标题化合物。
[1336]
lc(方法2):tr＝1.05分钟。质谱(esi
+
):m/z＝347[m+h]
+
。
[1337]
中间物104
[1338]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙基吡啶-3-基)甲基]-1-乙基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯
[1339][1340]
在氢气氛围(3巴)下，在室温下摇晃3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基吡啶-3-基)甲基]-1-乙基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(40mg)、10％钯/碳(5mg)于meoh(3ml)中的混合物4.5小时。过滤混合物且在真空中浓缩过滤物，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。lc(方法2):tr＝0.84分钟；质谱(esi
+
):m/z＝369[m+h]
+
。
[1341]
中间物104-1以类似于中间物104来制备：
[1342][1343]
[1344][1345]
中间物105
[1346]
3-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-甲基-1-吡唑-5-甲酸乙酯
[1347][1348]
在氩气氛围下，在-50℃下用iprmgclxlicl(1.3m于thf中，2.2ml)逐滴处理6-氟-3-碘-2-甲基吡啶(550mg)于thf(25ml)中的混合物。搅拌混合物1小时且接着用3-甲酰基-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸乙酯(300mg)于thf(1ml)中的混合物逐滴处理。在于-50℃下搅拌1小时之后，将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 90:10
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[1349]
lc(方法2):tr＝0.89分钟。质谱(esi
+
):m/z＝294[m+h]
+
。
[1350]
中间物106
[1351]
3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸
[1352][1353]
将3-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-甲基-1-吡唑-5-甲酸乙酯(430mg)、6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.36g)及k2co3(2.4g)于dmso(10ml)中的混合物加热至150℃持续48小时。在冷却至室温之后，用acn稀释混合物且通过反相hplc(acn、水)纯化，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.63分钟；质谱(esi
+
):m/z＝365[m+h]
+
。
[1354]
中间物107
[1355]
3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸
[1356][1357]
在氩气氛围中，在室温下搅拌3-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基]-1-甲基-1h-吡唑-5-甲酸(173mg)、三乙基硅烷(380μl)、三氟乙酸(185μl)及三氟化硼-二乙基醚合物(bf3xoet2，293μl)于dcm(3ml)及thf(1ml)中的混合
物12小时。用水稀释混合物且通过反相hplc(acn、水)纯化，得到标题化合物。
[1358]
lc(方法2):tr＝0.69分钟。质谱(esi
+
):m/z＝349[m+h]
+
。
[1359]
中间物108
[1360]
1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1361][1362]
步骤1：1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1363]
将(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(4.12g)溶解于thf(50ml)中且冷却至-10℃。添加1h-吡唑-4-甲酸乙酯(4.43g)及三丁基膦(9ml)。缓慢逐份添加二-三级丁基-偶氮二羧酸酯(dbad，7.4g)，在室温下搅拌混合物45分钟且在真空中浓缩。在硅胶(环己烷/etoac)上层析残余物，得到标题化合物。
[1364]
lc(方法2):tr＝0.88分钟；质谱(esi
+
):m/z＝264[m+h]
+
。
[1365]
步骤2：1-[(6-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1366]
将1-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(0.5g)溶解于dmso(2ml)中。添加5-氮杂螺[2.3]己烷三氟乙酸盐(1.2g)及dipea(2ml)且在100℃下搅拌混合物16小时且再在120℃下搅拌5小时。在冷却至室温之后，移除n,n-二异丙基-乙胺相，添加4m naoh(4ml)且在60℃下搅拌2小时。添加hcl水溶液(4m，4ml)且通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝299[m+h]
+
。
[1367]
中间物109
[1368]
5-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)(羟基)甲基]呋喃-2-甲酸甲酯
[1369][1370]
在-50℃下用iprmgclxlicl(1.3m于thf中，1.95ml)逐滴处理5-溴呋喃-2-甲酸甲酯(500mg)于thf(15ml)中的混合物。在-50℃下搅拌混合物30分钟且接着冷却至-78℃。添加于thf(8ml)中的6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-甲醛(592mg)且在-78℃下搅拌混合物1小时且接着在0℃下搅拌30分钟。用nh4cl饱和水溶液及水淬灭反应。用etoac萃取混合物。合并的有机相经干燥(mgso4)，在真空中浓缩且在硅胶(石油醚/etoac 85:15
→
50:50)上层析残余物，得到标题化合物。
[1371]
lc(方法2):tr＝0.70分钟。质谱(esi
+
):m/z＝329[m+h]
+
。
[1372]
中间物109-1至109-7以类似于中间物109来制备：
[1373][1374]
[1375][1376][1377][1378]
中间物110
[1379]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1380][1381]
步骤1：4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯甲酸甲酯
[1382]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自3-氰基-4-氟苯甲酸甲酯及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物。
[1383]
步骤2：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)苯甲腈
[1384]
遵循类似于中间物118的步骤4中所描述的程序，自4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯甲酸甲酯制备标题化合物。
[1385]
lc(方法2):tr＝0.92分钟；质谱(esi
+
):m/z＝215[m+h]
+
。
[1386]
步骤3：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1387]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)苯甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1388]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1389]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1390]
中间物111
[1391]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1392][1393]
步骤1：4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯甲醛
[1394]
在70℃下搅拌3,4,5-三氟苯甲醛(1.50g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.23g)、ipr2net(4ml)及dmf(15ml)的混合物隔夜。在冷却至室温之后，添加水且用乙酸乙酯萃取所得混合物(3次)。干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(石油醚/etoac 98:2
→
95:5)上层析残余物，得到标题化合物。
[1395]
lc(方法2):tr＝1.13分钟；质谱(esi
+
):m/z＝224[m+h]
+
。
[1396]
步骤2：(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲醇
[1397]
在0℃下将nabh4(0.18g)逐份添加至含4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯甲醛(0.97g)的thf(10ml)及甲醇(10ml)中。在冷却浴中搅拌混合物1小时且在室温下再搅拌30分钟，随后添加hcl水溶液(1mol/l)。搅拌混合物30分钟，随后用nahco3水溶液中和混合物。用乙酸乙酯萃取混合物(2次)，且干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(石油醚/etoac 95:5
→
85:15)上层析残余物，得到标题化合物。
[1398]
lc(方法2):tr＝1.04分钟；质谱(esi
+
):m/z＝226[m+h]
+
。
[1399]
步骤3：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1400]
在70℃下搅拌4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲醇(0.62g)、1h-吡唑-4-甲酸乙酯(0.48g)、对甲苯磺酸(0.28g)及mecn(5ml)的混合物1.5小时(若反应不完成且视转化程度而定，提高温度及/或延长反应时间)。在冷却至室温之后，浓缩混合物，添加水且用nahco3水溶液中和所得混合物。用乙酸乙酯萃取所得混合物(3次)，且干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。层析(hplc；acn/水/氨)残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.20分钟；质谱(esi
+
):m/z＝348[m+h]
+
。
[1401]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1402]
在70℃下搅拌1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯(0.10g)、naoh水溶液(4mol/l；0.5ml)、thf(2ml)及etoh(2ml)的混合物1.5小时。在冷却至室温之后，浓缩混合物。添加水(2ml)及hcl水溶液(4mol/l；0.5ml)，且用naoh水溶液将所得混合物调节至ph值为大约5。所形成的沉淀物经分离且干燥且按原样用于下一反应步骤中；或者，若未形成沉淀物，则将水相浓缩且剩余部分按原样用于下一反应
步骤中。
[1403]
lc(方法2):tr＝1.04分钟；质谱(esi
+
):m/z＝320[m+h]
+
。
[1404]
中间物112
[1405]
2-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-咪唑-5-甲酸
[1406][1407]
步骤1：3-[4-(氯甲基)-2,6-二氟苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
[1408]
在室温下搅拌(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲醇(60mg)、socl2(0.04ml)及二氯甲烷(1ml)的混合物30分钟。将混合物浓缩，溶解于甲苯中，再次浓缩，且按原样用于下一反应步骤中。
[1409]
步骤2：2-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-咪唑-5-甲酸乙酯
[1410]
将lio
t
bu(21mg)添加至1h-咪唑-4-甲酸乙酯(37mg)、
t
buoh(0.4ml)及dcm(1.6ml)的混合物中，该混合物在冰浴中冷藏。搅拌混合物5分钟，随后添加于dcm(0.4ml)中的3-[4-(氯甲基)-2,6-二氟苯基]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(65mg，来自步骤1的粗产物)。移除冷却浴并在40℃下搅拌混合物隔夜。在冷却至室温之后，添加水及dcm。分离有机相，且用dcm萃取水相(2次)。浓缩合并的有机萃取物，且层析(hplc；acn/水/氨)残余物，得到标题化合物。
[1411]
lc(方法2):tr＝0.89分钟；质谱(esi
+
):m/z＝348[m+h]
+
。
[1412]
步骤3：2-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-咪唑-5-甲酸
[1413]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自2-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氟苯基)甲基]-1h-咪唑-5-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1414]
lc(方法2):tr＝0.82分钟；质谱(esi
+
):m/z＝320[m+h]
+
。
[1415]
中间物113
[1416]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1417][1418]
步骤1：6-氟-3-甲酰基-2-甲基苯甲腈
[1419]
在-20℃下将iprmgcl*licl(turbo grignard；1.3mol/l于thf中，3.8ml)逐滴添加至含3-溴-6-氟-2-甲基苯甲腈(1.0g)的thf(25ml)中。混合物经1.3小时的时段升温至0℃，随后添加另一部分iprmgcl*licl(turbo grignard；1.3mol/l于thf中，1.0ml)。移除冷却浴，且再搅拌混合物45分钟。将混合物冷却至-20℃，且添加dmf(0.8ml)。在搅拌50分钟之后，移除冷却浴，且通过在室温下添加nh4cl水溶液淬灭反应。用etoac萃取混合物(3次)，且干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(环己烷/etoac 24:1
→
3:1)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.87分钟。
[1420]
步骤2：6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-甲酰基-2-甲基苯甲腈
[1421]
在70℃下搅拌6-氟-3-甲酰基-2-甲苯甲腈(515mg)、khco3(0.79g)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(453mg)及dmso(10ml)的混合物1.3小时。在冷却至室温之后，添加水，且搅拌混合物30分钟。通过过滤分离沉淀物，用水洗涤(2次)且在65℃下干燥，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.97分钟；质谱(esi
+
):m/z＝227[m+h]
+
。
[1422]
步骤3：6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲氧基]甲基}-2-甲基苯甲腈
[1423]
在室温下将nabh4(0.21g)逐份添加至含6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-甲酰基-2-甲基苯甲腈(0.63g)的thf(10ml)及meoh(5ml)中。搅拌混合物1小时，随后添加hcl水溶液(1mol/l)。搅拌混合物1小时，随后用nahco3水溶液中和混合物。用etoac萃取混合物(2次)，且干燥(na2so4)及浓缩合并的萃取物以提供标题化合物及6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯甲腈的混合物，该混合物按原样用于下一反应步骤中(两种组分为用于下一步骤的胜任起始材料)。
[1424]
lc(方法1):tr＝1.27分钟；质谱(esi
+
):m/z＝439[m+h]
+
。
[1425]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡
唑-4-甲酸乙酯
[1426]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自中间物113的步骤3中获得的6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲氧基]甲基}-2-甲基苯甲腈及6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯的混合物制备标题化合物。
[1427]
lc(方法1):tr＝1.08分钟；质谱(esi
+
):m/z＝351[m+h]
+
。
[1428]
步骤5：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1429]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1430]
lc(方法2):tr＝0.96分钟；质谱(esi
+
):m/z＝323[m+h]
+
。
[1431]
中间物114
[1432]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1433][1434]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1435]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自中间物113的步骤3中获得的6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲氧基]甲基}-2-甲基苯甲腈及6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-(甲氧基甲基)-2-甲基苯甲腈及1h-咪唑-4-甲酸乙酯的混合物制备标题化合物。
[1436]
lc(方法1):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝351[m+h]
+
。
[1437]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1438]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1439]
lc(方法2):tr＝0.80分钟；质谱(esi
+
):m/z＝323[m+h]
+
。
[1440]
中间物115
[1441]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-5-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1442][1443]
步骤1：2,3-二氟-5-甲酰基苯甲腈
[1444]
遵循类似于中间物113的步骤1中所描述的程序，自5-溴-2,3-二氟苯甲腈制备标题化合物。lc(方法2):tr＝0.84分钟。
[1445]
步骤2：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氟基-5-甲酰基苯甲腈
[1446]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2,3-二氟-5-甲酰基苯甲腈及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物。
[1447]
lc(方法2):tr＝1.03分钟；质谱(esi
+
):m/z＝231[m+h]
+
。
[1448]
步骤3：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氟基-5-(羟基甲基)苯甲腈
[1449]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氟基-5-甲酰基苯甲腈制备标题化合物。
[1450]
lc(方法2):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝233[m+h]
+
。
[1451]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-5-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1452]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氟基-5-(羟基甲基)苯甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1453]
lc(方法2):tr＝1.10分钟；质谱(esi
+
):m/z＝355[m+h]
+
。
[1454]
步骤5：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-5-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1455]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-5-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1456]
lc(方法2):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝327[m+h]
+
。
[1457]
中间物116
[1458]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1459][1460]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1461]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)苯甲腈及1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1462]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1463]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1464]
中间物117
[1465]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1466][1467]
步骤1：2-氟-5-甲酰基苯-1,3-二甲腈
[1468]
在120℃下搅拌4-氟3,5-二碘苯甲醛(2.00g)、氰化铜(i)(1.05g)及dmf(25ml)的混合物24小时。在冷却至室温之后，添加水，且用乙酸乙酯萃取所得混合物(3次)。干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(石油醚/etoac 95:51
→
70:30)上层析残余物，得到标题化合物。
[1469]
步骤2：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-甲酰基苯-1,3-二甲腈
[1470]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2-氟-5-甲酰基苯-1,3-二甲腈及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物。
[1471]
lc(方法2):tr＝0.95分钟；质谱(esi
+
):m/z＝238[m+h]
+
。
[1472]
步骤3：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)苯-1,3-二甲腈
[1473]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-甲酰基苯-1,3-二甲腈制备标题化合物。
[1474]
lc(方法2):tr＝0.92分钟；质谱(esi
+
):m/z＝240[m+h]
+
。
[1475]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1476]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)苯-1,3-二甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1477]
lc(方法2):tr＝1.07分钟；质谱(esi
+
):m/z＝362[m+h]
+
。
[1478]
步骤5：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1479]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3,5-二氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1480]
lc(方法2):tr＝0.92分钟；质谱(esi
+
):m/z＝334[m+h]
+
。
[1481]
中间物118
[1482]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1483][1484]
步骤1：3-溴-2,6-二氟苯甲腈
[1485]
在65℃下将溶解于acn(45ml)的3-胺基2,6-二氟苯甲腈(2.50g)逐滴添加至溴化铜(ii)(4.49g)、亚硝酸叔丁酯(3.8ml)及acn(45ml)的混合物中。在65℃下搅拌反应混合物1小时且接着冷却至室温。添加20％hcl水溶液，且用二乙醚萃取所得混合物。干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(环己烷/etoac 7:3)上层析残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝1.01分钟。
[1486]
步骤2：6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-溴-2-氟苯甲腈
[1487]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自3-溴-2,6-二氟苯甲腈及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物。
[1488]
lc(方法2):tr＝1.17分钟；质谱(esi
+
):m/z＝281/283(br)[m+h]
+
。
[1489]
步骤3：4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯甲酸甲酯
[1490]
在一氧化碳氛围(10巴)下，在80℃下搅拌6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-溴-2-氟苯甲腈(500mg)、pdcl2(dppf)(72mg)、net3(0.3ml)及meoh(6ml)的混合物隔夜。在冷却至室温之后，过滤混合物，且浓缩过滤物。在硅胶(环己烷/etoac 6:4)上层析残余物，得到标题化合物。
[1491]
lc(方法2):tr＝1.05分钟；质谱(esi
+
):m/z＝261[m+h]
+
。
[1492]
步骤4：6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲氧基]-甲基}-2-氟苯甲腈
[1493]
在-50℃下将溶解于thf(5ml)的4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯甲酸酯(0.42g)逐滴添加至于thf(2.3mol/l；0.70ml)中的lialh4。在升温至-20℃时搅拌混合物1.5小时，且随后通过添加hcl水溶液(1mol/l)淬灭。用etoac萃取所得混合物(3次)，且干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(环己烷/etoac 1:0
→
1:1)上层析残余物，得到标题化合物。视处理程序而定，亦或仅获得6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟基-3-(羟基甲基)苯甲腈；后者可类似地用于下一反应步骤。质谱(esi
+
)：m/z＝447[m+h]
+
。
[1494]
步骤5：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1495]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲氧基]甲基}-2-氟苯甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1496]
lc(方法1):tr＝1.06分钟；质谱(esi
+
):m/z＝355[m+h]
+
。
[1497]
步骤6：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1498]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1499]
lc(方法2):tr＝0.94分钟；质谱(esi
+
):m/z＝349[m+h]
+
。
[1500]
中间物119
[1501]
1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1502][1503]
步骤1：4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯甲醛
[1504]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自4-氟-2-甲基苯甲醛及6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷制备标题化合物；在130℃下使用k2co3代替休尼格氏碱(h
ü
nig's base)。lc(方法2):tr＝1.01分钟；质谱(esi
+
):m/z＝238[m+h]
+
。
[1505]
步骤2：(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲醇
[1506]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯甲醛制备标题化合物。
[1507]
步骤3：1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1508]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲醇及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1509]
lc(方法2):tr＝1.13分钟；质谱(esi
+
):m/z＝362[m+h]
+
。
[1510]
步骤4：1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1511]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1512]
lc(方法2):tr＝0.98分钟；质谱(esi
+
):m/z＝334[m+h]
+
。
[1513]
中间物120
[1514]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1515][1516]
步骤1：5-溴基-2-氯-4-甲基苯甲腈
[1517]
在室温下，将n-溴代丁二酰亚胺(3.50g)及三氟乙酸(25ml)添加至含2-氯-4-甲基苯甲腈(2.50g)的浓硫酸中。在室温下搅拌混合物24小时。将混合物冷却至0℃且接着缓慢倾入naoh水溶液(4mol/l；125ml)的冰冷溶液中。通过过滤分离沉淀物且通过硅胶层析(环己烷/etoac)纯化，得到标题化合物。
[1518]
lc(方法1):tr＝1.07分钟。
[1519]
步骤2：2-氯-5-甲酰基-4-甲基苯甲腈
[1520]
遵循类似于中间物113的步骤1中所描述的程序，自5-溴-2-氯-4甲基苯甲腈制备标题化合物。lc(方法1)：tr＝0.90分钟；质谱(esi-)：m/z＝178[m-h]-。
[1521]
步骤3：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-甲酰基-4-甲基苯甲腈
[1522]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2-氯-5-甲酰基-4-甲基苯甲腈及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物。
[1523]
lc(方法2):tr＝1.02分钟；质谱(esi
+
):m/z＝227[m+h]
+
。
[1524]
步骤4：2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)-4-甲基苯甲腈
[1525]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-甲酰基-4-甲基苯甲腈制备标题化合物。
[1526]
lc(方法2):tr＝0.96分钟；质谱(esi
+
):m/z＝229[m+h]
+
。
[1527]
步骤5：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1528]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-(羟基甲基)-4-甲基苯甲腈及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1529]
lc(方法1):tr＝1.08分钟；质谱(esi
+
):m/z＝351[m+h]
+
。
[1530]
步骤6：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-5-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1531]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]
己-3-基}-5-氰基-2-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1532]
lc(方法1):tr＝0.68分钟；质谱(esi
+
):m/z＝323[m+h]
+
。
[1533]
中间物121
[1534]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1535][1536]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1537]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自在中间物118的步骤4的处理后获得的6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-{[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲氧基]甲基}-2-氟苯甲腈及6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟基-3-(羟基甲基)苯甲腈以及1h-咪唑-4-甲酸乙酯的混合物制备标题化合物；在微波烤箱中在140℃下进行反应。lc(方法1):tr＝0.90分钟；质谱(esi
+
):m/z＝355[m+h]
+
。
[1538]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1539]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-3-氰基-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1540]
lc(方法2):tr＝0.78分钟；质谱(esi
+
):m/z＝327[m+h]
+
。
[1541]
中间物122
[1542]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
4-甲酸
[1560]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基-6-甲基苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。lc(方法2):tr＝0.96分钟。
[1561]
中间物123
[1562]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1563][1564]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1565]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-(羟基甲基)苯甲腈及1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物；在100℃下进行反应。lc(方法1):tr＝0.98分钟；质谱(esi
+
):m/z＝371[m+h]
+
。
[1566]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1567]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氯-3-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1568]
lc(方法2):tr＝0.80分钟；质谱(esi
+
):m/z＝343[m+h]
+
。
[1569]
中间物124
[1570]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1571][1572]
步骤1：4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯甲醛
[1573]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2-溴-4-氟苯甲醛及3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物；在120℃下使用k2co3代替休尼格氏碱及使用nmp代替dmf。
[1574]
lc(方法2):tr＝1.08分钟；质谱(esi
+
):m/z＝266/268(br)[m+h]
+
。
[1575]
步骤2：(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲醇
[1576]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯甲醛制备标题化合物。
[1577]
lc(方法2):tr＝1.01分钟；质谱(esi
+
):m/z＝268/270(br)[m+h]
+
。
[1578]
步骤3：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1579]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲醇及1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1580]
lc(方法2):tr＝0.96分钟；质谱(esi
+
):m/z＝390/392(br)[m+h]
+
。
[1581]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1582]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1583]
lc(方法2):tr＝0.85分钟。
[1584]
中间物125
[1585]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1586][1587]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1588]
用ar冲洗装有搅拌棒、1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg)、甲基硼酸(23mg)、cs2co3(0.25g)及1,4-二噁烷(1.5ml)的烧瓶10分钟。添加pdcl2(dppf)(21mg)，密封烧瓶，且在110℃下搅拌混合物1.5小时。在冷却至室温之后，用meoh稀释混合物且层析(hplc；acn/水/氨)，得到标题化合物。
[1589]
lc(方法2):tr＝0.91分钟。
[1590]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1591]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1592]
lc(方法2):tr＝0.81分钟。
[1593]
中间物126
[1594]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1595][1596]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1597]
用ar冲洗装有搅拌棒、1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(100mg)、zn(cn)2(60mg)、锌(8mg)、pd2(dba)3(23mg)及
t
bu3p*hbf4(15mg)的烧瓶10分钟。添加nmp(1ml)，密封烧瓶，且在80℃下搅拌混合物2小时。在冷却至室温之后，用dmf稀释混合物且层析(hplc；acn/水/氨)，得到标题化合物。
[1598]
lc(方法2):tr＝0.90分钟；质谱(esi
+
):m/z＝337[m+h]
+
。
[1599]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1600]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1601]
lc(方法2):tr＝0.79分钟；质谱(esi
+
):m/z＝309[m+h]
+
。
[1602]
中间物127
[1603]
1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1604][1605]
步骤1：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1606]
用ar冲洗装有搅拌棒、1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-溴苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(500mg)、乙烯基硼酸(0.25ml)、na2co3水溶液(1mol/l；3.2ml)及1,4-二噁烷(9ml)的烧瓶10分钟。添加pdcl2(dppf)(53mg)，密封烧瓶，且在100℃下搅拌混合物2.5小时。在冷却至室温之后，用盐水稀释混合物且用etoac萃取所得混合物(3次)。干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(环己烷/etoac 4:1
→
0:1)上层析残余物，得到标题
化合物。lc(方法2):tr＝0.93分钟。
[1607]
步骤2：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1608]
在室温下将oso4(4％于水中；0.14ml)添加至1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-乙烯基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(300mg)、水(4ml)及1,4-二噁烷(4ml)的混合物中。在搅拌混合物10分钟之后，添加naio4(0.57g)。搅拌混合物2.5小时，且接着添加乙酸乙酯/甲醇(9:1；20ml)及水(20ml)。用乙酸乙酯萃取混合物(3次)，且干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。在硅胶(环己烷/乙酸乙酯70:30-》0:1)上层析残余物，得到标题化合物。
[1609]
lc(方法1):tr＝0.99分钟；质谱(esi
+
):m/z＝340[m+h]
+
。
[1610]
步骤3：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1611]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1612]
lc(方法1):tr＝0.81分钟。
[1613]
步骤4：1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1614]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(羟基甲基)苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1615]
lc(方法2):tr＝0.72分钟。
[1616]
中间物128
[1617]
1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1618][1619]
步骤1：1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1620]
遵循类似于中间物126的步骤1中所描述的程序，自1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1621]
lc(方法1):tr＝1.03分钟。
[1622]
步骤2：1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1623]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1624]
lc(方法1):tr＝0.63分钟。
[1625]
中间物129
[1626]
1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲
酸
[1627][1628]
步骤1：2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯甲醛
[1629]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2-溴-4-氟苯甲醛及6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物；在120℃下使用k2co3代替休尼格氏碱及使用nmp代替dmf。
[1630]
lc(方法2):tr＝1.02分钟；质谱(esi
+
):m/z＝302/304(br)[m+h]
+
。
[1631]
步骤2：(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲醇
[1632]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯甲醛制备标题化合物。
[1633]
lc(方法2):tr＝0.96分钟；质谱(esi
+
):m/z＝304/306(br)[m+h]
+
。
[1634]
步骤3：1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸酯
[1635]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲醇及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1636]
lc(方法2):tr＝1.09分钟；质谱(esi
+
):m/z＝426/428(br)[m+h]
+
。
[1637]
步骤4：1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1638]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1639]
lc(方法1):tr＝0.68分钟。
[1640]
中间物130
[1641]
1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1642][1643]
步骤1：1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1644]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲醇及1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1645]
lc(方法2):tr＝0.91分钟。
[1646]
步骤2：1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1647]
遵循类似于中间物126的步骤1中所描述的程序，自1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯及氰化锌(ii)制备标题化合物。lc(方法1):tr＝0.95分钟；质谱(esi
+
):m/z＝373[m+h]
+
。
[1648]
步骤3：1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1649]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(2-氰基-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1650]
lc(方法1):tr＝0.64分钟；质谱(esi
+
):m/z＝345[m+h]
+
。
[1651]
中间物131
[1652]
1-[(2-氯-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1653][1654]
步骤1：1-[(2-氯-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪
唑-4-甲酸乙酯
[1655]
在160℃下搅拌1-[(2-溴-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯(200mg)、氯化铜(i)(92mg)及nmp的混合物2.5小时。在冷却至室温之后，用水稀释混合物且用etoac萃取(3次)。干燥(na2so4)并浓缩合并的萃取物。层析(hplc；acn/水/氨)残余物，得到标题化合物。
[1656]
lc(方法2):tr＝0.92分钟；质谱(esi
+
):m/z＝382[m+h]
+
。
[1657]
步骤2：1-[(2-氯-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1658]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(2-氯-4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1659]
lc(方法1)：tr＝0.67分钟；质谱(esi-)：m/z＝352[m-h]-。
[1660]
中间物132
[1661]
1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1662][1663]
步骤1：4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯甲醛
[1664]
遵循类似于中间物111的步骤1中所描述的程序，自2,4-二氟苯甲醛及6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐制备标题化合物；使用k2co3代替休尼格氏碱及使用nmp代替dmf。质谱(esi
+
)：m/z＝242[m+h]
+
。
[1665]
步骤2：(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲醇
[1666]
遵循类似于中间物111的步骤2中所描述的程序，自4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯甲醛制备标题化合物。
[1667]
lc(方法2):tr＝0.93分钟；质谱(esi
+
):m/z＝244[m+h]
+
。
[1668]
步骤3：1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯
[1669]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲醇及1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1670]
步骤4：1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸
[1671]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-咪唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1672]
lc(方法2):tr＝0.79分钟。
[1673]
中间物133
[1674]
1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1675][1676]
步骤1：1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯
[1677]
遵循类似于中间物111的步骤3中所描述的程序，自(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲醇及1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1678]
lc(方法2):tr＝1.10分钟；质谱(esi
+
):m/z＝366[m+h]
+
。
[1679]
步骤2：1-[[4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸
[1680]
遵循类似于中间物111的步骤4中所描述的程序，自1-[(4-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-氟苯基)甲基]-1h-吡唑-4-甲酸乙酯制备标题化合物。
[1681]
合成实施例：
[1682]
实施例1
[1683]
1-[(2-氯-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
[1684][1685]
搅拌1-[(2-氯-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酸(46mg)、dipea(111μl)及o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲-六氟磷酸(hatu,57mg)于dmf(1ml)中的混合物5分钟。添加(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-胺二盐酸盐(33mg)且搅拌混合物1小时。通过通过反相hplc(acn，水)纯化混合物。得到标题化合物。
[1686]
lc(方法1):tr＝0.91分钟；质谱(esi
+
):m/z＝475[m+h]
+
。
[1687]
实施例2至213以类似于实施例1而制备：
[1688]
[1689]
[1690]
[1691]
[1692]
[1693]
[1694]
[1695]
[1696]
[1697]
[1698]
[1699]
[1700]
[1701]
[1702]
[1703]
[1704]
[1705]
[1706]
[1707]
[1708]
[1709]
[1710]
[1711]
[1712]
[1713]
[1714]
[1715]
[1716][1717]
[1718]
[1719]
[1720]
[1721]
[1722]
[1723]
[1724]
[1725]
[1726]
[1727]
[1728]
[1729]
[1730]
[1731]
[1732][1733]
实施例214
[1734]
1-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-(羟甲基)嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺
[1735][1736]
向1-[(2-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲酰基嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-咪唑-4-甲酰胺(24mg)于thf(2ml)中的混合物添加nabh4。在室温下搅拌混合物12小时，且接着用hcl水溶液(1m，500μl)处理。在搅拌10分钟之后，添加naoh水溶液(1m，500μl)。用meoh稀释混合物且通过反相(acn、水)hplc纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.78分钟；质谱(esi
+
):m/z＝435[m+h]
+
。
[1737]
实施例215
[1738]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(1-羟基乙基)吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺
[1739][1740]
在氩气氛围下将ch3mgbr(3m于thf中，92μl)逐滴添加至含1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲酰基吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-1,2,3-三唑-4-甲酰胺(13mg)的thf(5ml)的冰冷混合物中。在升温至室温时搅拌混合物12小时。接着将混合物分配于nh4cl饱和水溶液与etoac之间。用etoac萃取水相。合并的有机相经干燥(na2so4)，在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1741]
lc(方法1):tr＝0.88分钟；质谱(esi
+
):m/z＝485[m+h]
+
。
[1742]
实施例216
[1743]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(2-羟基乙基n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1744][1745]
在氩气氛围下将lialh4(1m于thf中，200μl)逐滴添加至2-{1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-{[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]胺甲酰基}-1h-吡唑-3-基}乙酸甲酯(90mg)于thf(1ml)的-78℃冷混合物中。在升温至室温时搅拌混合物12小时。向混合物中连续添加水(14μl)、naoh水溶液(4m，14μl)及额外的水(14μl)。在剧烈搅拌15分钟之后，经硅藻土过滤混合物，且用thf洗涤滤饼。合并的过滤物在真空中浓缩且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.66分钟；质谱(esi
+
):m/z＝462[m+h]
+
。
[1746]
实施例217
[1747]
1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-3-(羟基甲基)-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1748][1749]
在氩气氛围下将lialh4(1m于thf中，200μl)逐滴添加至1-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲基吡啶-3-基)甲基]-4-{[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]胺甲酰基}-1h-吡唑-3-甲酸甲酯(25mg)于thf(2ml)的冰冷混合物中。搅拌混合物30分钟。向混合物连续添加水(50μl)及naoh水溶液(4m，25μl)。在剧烈搅拌15分钟之后，经硅藻土过滤混合物，且用thf洗涤滤饼。合并的过滤物在真空中浓缩且通过反相hplc
(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。lc(方法1):tr＝0.89分钟；质谱(esi
+
):m/z＝448[m+h]
+
。
[1750]
实施例218
[1751]
1-[(2-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1752][1753]
在60℃下搅拌1-[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺(33mg)、6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(27mg)及dipea(75μl)于dmso(1ml)中的混合物8小时。在冷却至室温之后，用dmso稀释混合物且通过反相hplc(acn、水)纯化混合物，得到标题化合物。
[1754]
lc(方法1):tr＝0.86分钟；质谱(esi
+
):m/z＝454[m+h]
+
。
[1755]
实施例219
[1756]
3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-5-甲酰胺
[1757][1758]
将3-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-5-甲酰胺及5-[(6-{3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1-{[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲基}-1h-吡唑-3-甲酰胺(异构体的混合物)(20mg)溶解于dcm(3ml)中。添加三氟乙酸(1ml)且在室温下搅拌混合物12小时。接在真空中浓缩混合物，溶解于meoh(1ml)中且用nh3(7m于meoh中，3ml)处理。在密封微波小瓶中加热混合物至80℃持续12小时。在冷却至室温之后，在真空中浓缩混合物且通过反相hplc(acn，水)纯化残余物，得到标题化合物。
[1759]
lc(方法1):tr＝0.91分钟；质谱(esi
+
):m/z＝448[m+h]
+
。
[1760]
实施例220以类似于中间物219来制备：
[1761][1762][1763][1764]
实施例221
[1765]
1-[(6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1766][1767]
在密封微波小瓶中将1-[(2-氯-6-{6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基}吡啶-3-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺(50mg)及naoch3(1m于meoh中，2ml)的混合物加热至165℃持续6小时。在冷却至室温之后，通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法2):tr＝0.86分钟；质谱(esi
+
):m/z＝470[m+h]
+
。
[1768]
实施例222
[1769]
1-[(2-{5-氮杂螺[2.3]己-5-基}-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺
[1770][1771]
在60℃下搅拌1-[(2-氯-4-甲基嘧啶-5-基)甲基]-n-[(4r)-1-甲基-1h,4h,5h,6h-环戊二烯并[d]咪唑-4-基]-1h-吡唑-4-甲酰胺(40mg)、dipea(100μl)及5-氮杂螺[2.3]
己烷；三氟乙酸盐(32mg)于dmso(2ml)中的混合物16小时。通过反相hplc(acn，水)纯化混合物，得到标题化合物。lc(方法5):tr＝0.56分钟；质谱(esi
+
):m/z＝419[m+h]
+
。
[1772]
实施例223至240以类似于实施例222来制备：
[1773]
[1774]
[1775][1776]
[1777]
[1778]