用PLA2G2D拮抗剂治疗癌症或病毒感染的方法和组合物与流程

本发明涉及靶向pla2g2d信号传导途径的拮抗剂用于治疗疾病或病症的方法和组合物。

背景技术：

1、免疫系统对感染或疾病应答的机制取决于先天和适应性免疫元素之间的复杂相互作用。免疫应答的不需要的抑制仍然作为患者自身免疫系统或有希望的治疗比如免疫疗法对抗疾病或感染的主要障碍。例如，用免疫疗法治疗患者的努力中一个根本问题是，荷瘤状态与来源于肿瘤和宿主紊乱的免疫系统的免疫抑制机制有关，从而阻碍了疗法达到理想的功效。

2、本文提及的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开内容在此通过引用以其整体并入本文以用于所有目的。

技术实现思路

1、本技术提供了治疗疾病或病症(比如癌症或病毒感染)的方法。

2、在一方面中，本技术提供了治疗个体的癌症或病毒感染的方法，包括向个体施用有效量的靶向pla2g2d信号传导途径的拮抗剂。在一些实施方式中，拮抗剂是靶向pla2g2d的拮抗剂。在一些实施方式中，pla2g2d是人pla2g2d。在一些实施方式中，拮抗剂降低pla2g2d的酶活性水平。在一些实施方式中，靶向pla2g2d信号传导途径的拮抗剂阻断pla2g2d上的催化位点。在一些实施方式中，拮抗剂靶向根据seq id no:1或5的人pla2g2d上的h67催化位点。

3、在一些实施方式中，拮抗剂包括sirna、mirna、反义rna或基因编辑系统。

4、在一些实施方式中，拮抗剂包括抑制pla2g2d的试剂(比如阻断pla2g2d与免疫细胞结合的试剂或抑制pla2g2d活性的试剂)。在一些实施方式中，免疫细胞是t细胞。

5、在一些实施方式中，拮抗剂包括抗pla2g2d抗体。在一些实施方式中，抗pla2g2d抗体是单克隆抗体。在一些实施方式中，拮抗剂是包括抗pla2g2d抗体部分和第二部分的融合蛋白或免疫偶联物。在一些实施方式中，第二部分包括细胞因子。

6、在一些实施方式中，拮抗剂包括阻断pla2g2d与免疫细胞结合的抑制性pla2g2d多肽。

7、在一些实施方式中，抑制性pla2g2d多肽用比对pla2g2d更大的亲和力结合至免疫细胞。在一些实施方式中，免疫细胞是t细胞。在一些实施方式中，抑制性多肽进一步包括稳定结构域。在一些实施方式中，稳定结构域是fc结构域。在一些实施方式中，抑制性pla2g2d多肽具有约50至约200个氨基酸的长度。在一些实施方式中，抑制性pla2g2d多肽在对应于根据seq id no:1或5的位置67处组氨酸(h67)的位置处具有突变。在一些实施方式中，抑制性pla2g2d多肽包括seq id no:3、4、7或8的氨基酸序列。

8、在根据上述任何一种方法的一些实施方式中，疾病或病症是癌症。在一些实施方式中，癌症是实体瘤。在一些实施方式中，癌症是晚期或恶性肿瘤。在一些实施方式中，癌症具有增加的pla2g2d的表达水平。在一些实施方式中，癌症选自由以下组成的组中：肺癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、宫颈癌、子宫内膜癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、头颈癌、胰腺癌、肾癌、前列腺癌、尿路上皮癌、睾丸癌、卵巢癌和黑素瘤。在一些实施方式中，疾病或病症是病毒感染。在一些实施方式中，感染部位具有增加的pla2g2d的表达水平。

9、在根据以上任何一种方法的一些实施方式中，方法进一步包括施用第二试剂。在一些实施方式中，第二试剂选自由化疗剂、免疫调节剂、抗血管生成剂、生长抑制剂和抗肿瘤剂组成的组中。在一些实施方式中，第二试剂是免疫调节剂。在一些实施方式中，免疫调节剂是免疫检查点抑制剂。在一些实施方式中，免疫检查点抑制剂特异性靶向pd-l1、pd-l2、ctla4、pd-l2、pd-1、cd47、tigit、gitr、tim3、lag3、cd27、4-1bb或b7h4。在一些实施方式中，第二试剂包括包含特异性结合肿瘤抗原的嵌合抗原受体的细胞。在一些实施方式中，拮抗剂和第二试剂同时地(simultaneously)或同期地(concurrently)施用。在一些实施方式中，拮抗剂和第二试剂依次地施用。在一些实施方式中，拮抗剂和/或第二试剂胃肠外施用。在一些实施方式中，将拮抗剂直接施用于癌组织或感染部位。

10、在根据以上任何方法的一些实施方式中，拮抗剂以约0.001μg/kg至约100mg/kg的剂量施用。

11、在根据以上任何方法的一些实施方式中，在施用拮抗剂后个体在癌组织中或在感染部位处具有增加的免疫细胞数量。在一些实施方式中，免疫细胞是t细胞。在一些实施方式中，t细胞是活化的t细胞。在一些实施方式中，在施用拮抗剂后癌组织中或感染部位处的免疫细胞数量增加至少约5％(比如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、2倍、3倍、4倍或5倍)。

12、在根据以上任何方法的一些实施方式中，在施用拮抗剂后癌组织中或感染部位处的免疫细胞产生增加水平的细胞因子。在一些实施方式中，细胞因子是ifnγ和/或il-2。在一些实施方式中，在施用拮抗剂后细胞因子的水平增加至少约5％(比如至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1倍、2倍、3倍、4倍或5倍)。

13、序列表

14、<110> 阿昔单抗治疗有限公司

15、<120> 用pla2g2d拮抗剂治疗癌症或病毒感染的方法和组合物

16、<130> 19688-20001.40

17、<140> 尚未分配

18、<141> 同时以此

19、<150> us 62/968,060

20、<151> 2020-01-30

21、<160> 37

22、<170> windows版本 4.0的fastseq

23、<210> 1

24、<211> 145

25、<212> prt

26、<213> 智人

27、<400> 1

28、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

29、1               5                   10                  15

30、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

31、            20                  25                  30

32、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

33、        35                  40                  45

34、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

35、    50                  55                  60

36、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

37、65                  70                  75                  80

38、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

39、                85                  90                  95

40、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

41、            100                 105                 110

42、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

43、        115                 120                 125

44、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

45、    130                 135                 140

46、cys

47、145

48、<210> 2

49、<211> 125

50、<212> prt

51、<213> 智人

52、<400> 2

53、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

54、1               5                   10                  15

55、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

56、            20                  25                  30

57、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr his asp

58、        35                  40                  45

59、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile tyr lys asp

60、    50                  55                  60

61、tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his cys ser asp lys

62、65                  70                  75                  80

63、gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp lys glu val ala

64、                85                  90                  95

65、phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys arg leu arg phe

66、            100                 105                 110

67、tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly cys

68、        115                 120                 125

69、<210> 3

70、<211> 144

71、<212> prt

72、<213> 人工序列

73、<220>

74、<223> 合成构建体

75、<400> 3

76、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

77、1               5                   10                  15

78、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

79、            20                  25                  30

80、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

81、        35                  40                  45

82、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

83、    50                  55                  60

84、gln thr ala asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

85、65                  70                  75                  80

86、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

87、                85                  90                  95

88、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

89、            100                 105                 110

90、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

91、        115                 120                 125

92、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr gly cys

93、    130                 135                 140

94、<210> 4

95、<211> 124

96、<212> prt

97、<213> 人工序列

98、<220>

99、<223> 合成构建体

100、<400> 4

101、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

102、1               5                   10                  15

103、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

104、            20                  25                  30

105、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr ala asp

106、        35                  40                  45

107、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile tyr lys asp

108、    50                  55                  60

109、tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his cys ser asp lys

110、65                  70                  75                  80

111、gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp lys glu val ala

112、                85                  90                  95

113、phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys arg leu arg phe

114、            100                 105                 110

115、tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr gly cys

116、        115                 120

117、<210> 5

118、<211> 116

119、<212> prt

120、<213> 智人

121、<400> 5

122、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

123、1               5                   10                  15

124、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

125、            20                  25                  30

126、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

127、        35                  40                  45

128、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

129、    50                  55                  60

130、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly

131、65                  70                  75                  80

132、ile tyr lys asp asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser

133、                85                  90                  95

134、gln arg tyr cys leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn

135、            100                 105                 110

136、glu asp ser glu

137、        115

138、<210> 6

139、<211> 96

140、<212> prt

141、<213> 人工序列

142、<220>

143、<223> 合成构建体

144、<400> 6

145、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

146、1               5                   10                  15

147、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

148、            20                  25                  30

149、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr his asp

150、        35                  40                  45

151、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly ile tyr lys asp

152、    50                  55                  60

153、asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser gln arg tyr cys

154、65                  70                  75                  80

155、leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn glu asp ser glu

156、                85                  90                  95

157、<210> 7

158、<211> 116

159、<212> prt

160、<213> 人工序列

161、<220>

162、<223> 合成构建体

163、<400> 7

164、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

165、1               5                   10                  15

166、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

167、            20                  25                  30

168、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

169、        35                  40                  45

170、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

171、    50                  55                  60

172、gln thr ala asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly

173、65                  70                  75                  80

174、ile tyr lys asp asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser

175、                85                  90                  95

176、gln arg tyr cys leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn

177、            100                 105                 110

178、glu asp ser glu

179、        115

180、<210> 8

181、<211> 96

182、<212> prt

183、<213> 人工序列

184、<220>

185、<223> 合成构建体

186、<400> 8

187、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

188、1               5                   10                  15

189、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

190、            20                  25                  30

191、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr ala asp

192、        35                  40                  45

193、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly ile tyr lys asp

194、    50                  55                  60

195、asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser gln arg tyr cys

196、65                  70                  75                  80

197、leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn glu asp ser glu

198、                85                  90                  95

199、<210> 9

200、<211> 116

201、<212> prt

202、<213> 人工序列

203、<220>

204、<223> 合成构建体

205、<400> 9

206、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

207、1               5                   10                  15

208、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

209、            20                  25                  30

210、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

211、        35                  40                  45

212、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

213、    50                  55                  60

214、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

215、65                  70                  75                  80

216、ile tyr lys asp asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser

217、                85                  90                  95

218、gln arg tyr cys leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn

219、            100                 105                 110

220、glu asp ser glu

221、        115

222、<210> 10

223、<211> 96

224、<212> prt

225、<213> 人工序列

226、<220>

227、<223> 合成构建体

228、<400> 10

229、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

230、1               5                   10                  15

231、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

232、            20                  25                  30

233、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr his asp

234、        35                  40                  45

235、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly ile tyr lys asp

236、    50                  55                  60

237、asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser gln arg tyr cys

238、65                  70                  75                  80

239、leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn glu asp ser glu

240、                85                  90                  95

241、<210> 11

242、<211> 116

243、<212> prt

244、<213> 人工序列

245、<220>

246、<223> 合成构建体

247、<400> 11

248、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

249、1               5                   10                  15

250、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

251、            20                  25                  30

252、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

253、        35                  40                  45

254、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

255、    50                  55                  60

256、gln thr ala asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

257、65                  70                  75                  80

258、ile tyr lys asp asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser

259、                85                  90                  95

260、gln arg tyr cys leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn

261、            100                 105                 110

262、glu asp ser glu

263、        115

264、<210> 12

265、<211> 96

266、<212> prt

267、<213> 人工序列

268、<220>

269、<223> 合成构建体

270、<400> 12

271、gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met

272、1               5                   10                  15

273、pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly

274、            20                  25                  30

275、arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr ala asp

276、        35                  40                  45

277、cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile tyr lys asp

278、    50                  55                  60

279、asn asn lys ser ser ile his cys met asp leu ser gln arg tyr cys

280、65                  70                  75                  80

281、leu met ala val phe asn val ile tyr leu glu asn glu asp ser glu

282、                85                  90                  95

283、<210> 13

284、<211> 1

285、<212> prt

286、<213> 人工序列

287、<220>

288、<223> 合成构建体

289、<220>

290、<221> 变体

291、<222> 1

292、<223> 可以存在于任何整数的重复序列中

293、<400> 13

294、gly

295、1

296、<210> 14

297、<211> 2

298、<212> prt

299、<213> 人工序列

300、<220>

301、<223> 合成构建体

302、<220>

303、<221> 变体

304、<222> (1)..(2)

305、<223> 可以存在于1至20的任何整数的重复序列中

306、<400> 14

307、gly ser

308、1

309、<210> 15

310、<211> 5

311、<212> prt

312、<213> 人工序列

313、<220>

314、<223> 合成构建体

315、<220>

316、<221> 变体

317、<222> (1)..(5)

318、<223> 可以存在于1至8的任何整数的重复序列中

319、<400> 15

320、gly ser gly gly ser

321、1               5

322、<210> 16

323、<211> 5

324、<212> prt

325、<213> 人工序列

326、<220>

327、<223> 合成构建体

328、<220>

329、<221> 变体

330、<222> (1)..(5)

331、<223> 可以存在于1至8的任何整数的重复序列中

332、<400> 16

333、gly gly gly gly ser

334、1               5

335、<210> 17

336、<211> 4

337、<212> prt

338、<213> 人工序列

339、<220>

340、<223> 合成构建体

341、<220>

342、<221> 变体

343、<222> (1)..(4)

344、<223> 可以存在于1至8的任何整数的重复序列中

345、<400> 17

346、gly gly gly ser

347、1

348、<210> 18

349、<211> 15

350、<212> prt

351、<213> 人工序列

352、<220>

353、<223> 合成构建体

354、<400> 18

355、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

356、1               5                   10                  15

357、<210> 19

358、<211> 30

359、<212> prt

360、<213> 人工序列

361、<220>

362、<223> 合成构建体

363、<400> 19

364、gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly

365、1               5                   10                  15

366、gly gly gly ser gly gly gly gly ser gly gly gly gly ser

367、            20                  25                  30

368、<210> 20

369、<211> 15

370、<212> prt

371、<213> 人工序列

372、<220>

373、<223> 合成构建体

374、<220>

375、<221> 变体

376、<222> (1)..(15)

377、<223> 可以存在于1至3的任何整数的重复序列中

378、<400> 20

379、gly ser thr ser gly ser gly lys pro gly ser gly glu gly ser

380、1               5                   10                  15

381、<210> 21

382、<211> 22

383、<212> prt

384、<213> 人工序列

385、<220>

386、<223> 合成构建体

387、<400> 21

388、ala glu ala ala ala lys glu ala ala ala lys glu ala ala ala lys

389、1               5                   10                  15

390、glu ala ala ala lys ala

391、            20

392、<210> 22

393、<211> 145

394、<212> prt

395、<213> 智人

396、<400> 22

397、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

398、1               5                   10                  15

399、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

400、            20                  25                  30

401、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

402、        35                  40                  45

403、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

404、    50                  55                  60

405、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

406、65                  70                  75                  80

407、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

408、                85                  90                  95

409、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

410、            100                 105                 110

411、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

412、        115                 120                 125

413、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

414、    130                 135                 140

415、cys

416、145

417、<210> 23

418、<211> 100

419、<212> prt

420、<213> 人工序列

421、<220>

422、<223> 合成构建体

423、<400> 23

424、ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys met pro

425、1               5                   10                  15

426、ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly gly arg

427、            20                  25                  30

428、gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr his asp cys

429、        35                  40                  45

430、cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile tyr lys asp tyr

431、    50                  55                  60

432、tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his cys ser asp lys gly

433、65                  70                  75                  80

434、ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp lys glu val ala phe

435、                85                  90                  95

436、cys leu lys arg

437、            100

438、<210> 24

439、<211> 107

440、<212> prt

441、<213> 人工序列

442、<220>

443、<223> 合成构建体

444、<400> 24

445、val trp gln phe arg lys met ile lys cys val ile pro gly ser asp

446、1               5                   10                  15

447、pro phe leu glu tyr asn asn tyr gly cys tyr cys gly leu gly gly

448、            20                  25                  30

449、ser gly thr pro val asp glu leu asp lys cys cys gln thr his asp

450、        35                  40                  45

451、asn cys tyr asp gln ala lys lys leu asp ser cys lys phe leu leu

452、    50                  55                  60

453、asp asn pro tyr thr his thr tyr ser tyr ser cys ser gly ser ala

454、65                  70                  75                  80

455、ile thr cys ser ser lys asn lys glu cys glu ala phe ile cys asn

456、                85                  90                  95

457、cys asp arg asn ala ala ile cys phe ser lys

458、            100                 105

459、<210> 25

460、<211> 145

461、<212> prt

462、<213> 智人

463、<400> 25

464、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

465、1               5                   10                  15

466、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

467、            20                  25                  30

468、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

469、        35                  40                  45

470、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

471、    50                  55                  60

472、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

473、65                  70                  75                  80

474、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

475、                85                  90                  95

476、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

477、            100                 105                 110

478、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

479、        115                 120                 125

480、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

481、    130                 135                 140

482、cys

483、145

484、<210> 26

485、<211> 144

486、<212> prt

487、<213> 人工序列

488、<220>

489、<223> 合成构建体

490、<400> 26

491、met lys thr leu leu leu leu ala val ile met ile phe gly leu leu

492、1               5                   10                  15

493、gln ala his gly asn leu val asn phe his arg met ile lys leu thr

494、            20                  25                  30

495、thr gly lys glu ala ala leu ser tyr gly phe tyr gly cys his cys

496、        35                  40                  45

497、gly val gly gly arg gly ser pro lys asp ala thr asp arg cys cys

498、    50                  55                  60

499、val thr his asp cys cys tyr lys arg leu glu lys arg gly cys gly

500、65                  70                  75                  80

501、thr lys phe leu ser tyr lys phe ser asn ser gly ser arg ile thr

502、                85                  90                  95

503、cys ala lys gln asp ser cys arg ser gln leu cys glu cys asp lys

504、            100                 105                 110

505、ala ala ala thr cys phe ala arg asn lys thr thr tyr asn lys lys

506、        115                 120                 125

507、tyr gln tyr tyr ser asn lys his cys arg gly ser thr pro arg cys

508、    130                 135                 140

509、<210> 27

510、<211> 129

511、<212> prt

512、<213> 人工序列

513、<220>

514、<223> 合成构建体

515、<400> 27

516、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

517、1               5                   10                  15

518、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

519、            20                  25                  30

520、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

521、        35                  40                  45

522、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

523、    50                  55                  60

524、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

525、65                  70                  75                  80

526、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

527、                85                  90                  95

528、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

529、            100                 105                 110

530、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

531、        115                 120                 125

532、cys

533、<210> 28

534、<211> 135

535、<212> prt

536、<213> 人工序列

537、<220>

538、<223> 合成构建体

539、<400> 28

540、pro thr his ser ser phe trp gln phe gln arg arg val lys his ile

541、1               5                   10                  15

542、thr gly arg ser ala phe phe ser tyr tyr gly tyr gly cys tyr cys

543、            20                  25                  30

544、gly leu gly asp lys gly ile pro val asp asp thr asp arg his ser

545、        35                  40                  45

546、pro ser ser pro ser pro tyr glu lys leu lys glu phe ser cys gln

547、    50                  55                  60

548、pro val leu asn ser tyr gln phe his ile val asn gly ala val val

549、65                  70                  75                  80

550、cys gly cys thr leu gly pro gly ala ser cys his cys arg leu lys

551、                85                  90                  95

552、ala cys glu cys asp lys gln ser val his cys phe lys glu ser leu

553、            100                 105                 110

554、pro thr tyr glu lys asn phe lys gln phe ser ser gln pro arg cys

555、        115                 120                 125

556、gly arg his lys pro trp cys

557、    130                 135

558、<210> 29

559、<211> 128

560、<212> prt

561、<213> 人工序列

562、<220>

563、<223> 合成构建体

564、<400> 29

565、ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr

566、1               5                   10                  15

567、gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly

568、            20                  25                  30

569、leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln

570、        35                  40                  45

571、thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile

572、    50                  55                  60

573、tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his cys

574、65                  70                  75                  80

575、ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp lys

576、                85                  90                  95

577、glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys arg

578、            100                 105                 110

579、leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly cys

580、        115                 120                 125

581、<210> 30

582、<211> 126

583、<212> prt

584、<213> 人工序列

585、<220>

586、<223> 合成构建体

587、<400> 30

588、val thr gly asn leu val gln phe gly val met ile glu lys met thr

589、1               5                   10                  15

590、gly lys ser ala leu gln tyr asn asp tyr gly cys tyr cys gly ile

591、            20                  25                  30

592、gly gly ser his trp pro val asp gln thr asp trp cys cys his ala

593、        35                  40                  45

594、his asp cys cys tyr gly arg leu glu lys leu gly cys glu pro lys

595、    50                  55                  60

596、leu glu lys tyr leu phe ser val ser glu arg gly ile phe cys ala

597、65                  70                  75                  80

598、gly arg thr thr cys gln arg leu thr cys glu cys asp lys arg ala

599、                85                  90                  95

600、ala leu cys phe arg arg asn leu gly thr tyr asn arg lys tyr ala

601、            100                 105                 110

602、his tyr pro asn lys leu cys thr gly pro thr pro pro cys

603、        115                 120                 125

604、<210> 31

605、<211> 126

606、<212> prt

607、<213> 人工序列

608、<220>

609、<223> 合成构建体

610、<400> 31

611、gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val thr gly lys

612、1               5                   10                  15

613、met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly leu gly

614、            20                  25                  30

615、gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln thr his

616、        35                  40                  45

617、asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser ile tyr lys

618、    50                  55                  60

619、asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his cys ser asp

620、65                  70                  75                  80

621、lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp lys glu val

622、                85                  90                  95

623、ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys arg leu arg

624、            100                 105                 110

625、phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly cys

626、        115                 120                 125

627、<210> 32

628、<211> 126

629、<212> prt

630、<213> 人工序列

631、<220>

632、<223> 合成构建体

633、<400> 32

634、gly ser leu leu asn leu lys ala met val glu ala val thr gly arg

635、1               5                   10                  15

636、ser ala ile leu ser phe val gly tyr gly cys tyr cys gly leu gly

637、            20                  25                  30

638、gly arg gly gln pro lys asp glu val asp trp cys cys his ala his

639、        35                  40                  45

640、asp cys cys tyr gln glu leu phe asp gln gly cys his pro tyr val

641、    50                  55                  60

642、asp his tyr asp his thr ile glu asn asn thr glu ile val cys ser

643、65                  70                  75                  80

644、asp leu asn lys thr glu cys asp lys gln thr cys met cys asp lys

645、                85                  90                  95

646、asn met val leu cys leu met asn gln thr tyr arg glu glu tyr arg

647、            100                 105                 110

648、gly phe leu asn val tyr cys gln gly pro thr pro asn cys

649、        115                 120                 125

650、<210> 33

651、<211> 145

652、<212> prt

653、<213> 智人

654、<400> 33

655、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

656、1               5                   10                  15

657、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

658、            20                  25                  30

659、thr gly lys met pro ile leu ser tyr trp pro tyr gly cys his cys

660、        35                  40                  45

661、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

662、    50                  55                  60

663、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys ser

664、65                  70                  75                  80

665、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

666、                85                  90                  95

667、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

668、            100                 105                 110

669、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

670、        115                 120                 125

671、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

672、    130                 135                 140

673、cys

674、145

675、<210> 34

676、<211> 144

677、<212> prt

678、<213> 小家鼠(mus musculus)

679、<400> 34

680、met arg leu ala leu leu cys gly leu leu leu ala gly ile thr ala

681、1               5                   10                  15

682、thr gln gly gly leu leu asn leu asn lys met val thr his met thr

683、            20                  25                  30

684、gly lys lys ala phe phe ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly

685、        35                  40                  45

686、leu gly gly lys gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln

687、    50                  55                  60

688、lys his asp cys cys tyr ala his leu lys ile asp gly cys lys ser

689、65                  70                  75                  80

690、leu thr asp asn tyr lys tyr ser ile ser gln gly thr ile gln cys

691、                85                  90                  95

692、ser asp asn gly ser trp cys glu arg gln leu cys ala cys asp lys

693、            100                 105                 110

694、glu val ala leu cys leu lys gln asn leu asp ser tyr asn lys arg

695、        115                 120                 125

696、leu arg tyr tyr trp arg pro arg cys lys gly lys thr pro ala cys

697、    130                 135                 140

698、<210> 35

699、<211> 144

700、<212> prt

701、<213> 黑鼠(rattus rattus)

702、<400> 35

703、met arg leu ala leu leu cys gly leu leu leu ala gly ile thr ala

704、1               5                   10                  15

705、thr gln gly gly leu leu asn leu asn lys met val asn his met thr

706、            20                  25                  30

707、gly lys lys ala phe phe ser tyr trp pro tyr gly cys his cys gly

708、        35                  40                  45

709、phe gly gly lys gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys gln

710、    50                  55                  60

711、lys his asp cys cys tyr ala his leu lys ile asp gly cys lys ser

712、65                  70                  75                  80

713、leu thr asp asn tyr lys tyr ser ile ser glu gly val ile gln cys

714、                85                  90                  95

715、ser asp gln gly ser trp cys glu arg gln leu cys ala cys asp lys

716、            100                 105                 110

717、glu val ala leu cys leu lys gln asn leu glu ser tyr asn lys arg

718、        115                 120                 125

719、leu arg tyr tyr trp arg pro arg cys lys gly gln thr pro thr cys

720、    130                 135                 140

721、<210> 36

722、<211> 145

723、<212> prt

724、<213> 猕猴(macaca mulatta)

725、<400> 36

726、met gln leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

727、1               5                   10                  15

728、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

729、            20                  25                  30

730、thr gly lys met pro leu phe phe tyr trp pro tyr gly cys tyr cys

731、        35                  40                  45

732、gly pro gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

733、    50                  55                  60

734、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr his gly cys cys

735、65                  70                  75                  80

736、ile his thr asp his tyr arg tyr ser phe ser his gly asp ile his

737、                85                  90                  95

738、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

739、            100                 105                 110

740、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr lys lys

741、        115                 120                 125

742、arg leu arg phe tyr trp arg pro arg cys gln gly gln thr pro gly

743、    130                 135                 140

744、cys

745、145

746、<210> 37

747、<211> 145

748、<212> prt

749、<213> 黑猩猩(pan troglodytes)

750、<400> 37

751、met glu leu ala leu leu cys gly leu val val met ala gly val ile

752、1               5                   10                  15

753、pro ile gln gly gly ile leu asn leu asn lys met val lys gln val

754、            20                  25                  30

755、thr gly lys met pro ile leu phe tyr trp pro tyr gly cys his cys

756、        35                  40                  45

757、gly leu gly gly arg gly gln pro lys asp ala thr asp trp cys cys

758、    50                  55                  60

759、gln thr his asp cys cys tyr asp his leu lys thr gln gly cys gly

760、65                  70                  75                  80

761、ile tyr lys asp tyr tyr arg tyr asn phe ser gln gly asn ile his

762、                85                  90                  95

763、cys ser asp lys gly ser trp cys glu gln gln leu cys ala cys asp

764、            100                 105                 110

765、lys glu val ala phe cys leu lys arg asn leu asp thr tyr gln lys

766、        115                 120                 125

767、arg leu arg phe tyr trp arg pro his cys arg gly gln thr pro gly

768、    130                 135                 140

769、cys

770、145