用于治疗RNA病毒(特别是COVID-19)感染的抗病毒化合物及方法与流程

本发明涉及一种抗病毒化合物，其能治疗rna病毒感染，特别是治疗covid-19。

背景技术：

1、rna病毒为一以核糖核酸(rna)作为遗传物质的病毒。由rna病毒引起的人类疾病包括由冠状病毒科(coronaviridae)、黄病毒科(flaviviridae)、小核糖核酸病毒科(picornaviridae)、杯状病毒科(caliciviridae)、披膜病毒科(togaviridae)、动脉炎病毒科(arteriviridae)、星状病毒科(astroviridae)、或肝炎病毒科(hepeviridae)等rna病毒引起的感染。

2、人类冠状病毒(coronaviruses)在1960年代首次发现，为大多数人在一生中有时会感染的常见病毒，通常引起轻度至中度的上呼吸道与胃肠道疾病，其亦指“中东呼吸症候群冠状病毒”(mers-cov或mers)，其2012年在沙特阿拉伯首次报导。

3、冠状病毒中，新型冠状病毒疾病2019(又称新冠肺炎，covid-19)为严重急性呼吸症候群冠状病毒2(sars-cov-2)造成的新型传染病，且全球蔓延。依据世界卫生组织(who)的公告，截至2021年3月7日，全球已有超过1.1亿个确诊病例，以及超过250万人死于冠状病毒covid-19爆发。支持性照护为当前的照护标准方式。尽管据报导有些化合物或分子可治疗冠状病毒科病毒感染的可能性，但尚无治疗人类covid-19的有前景疗法。

4、据此，仍需开发有效之治疗冠状病毒科病毒感染的方法，特别是covid-19。

技术实现思路

1、据此，本发明提供用于治疗rna病毒感染之方法与化合物。

2、在一方面，本发明提供一用于治疗人类或动物之rna病毒感染的方法，其包含投予该人类或动物一治疗上有效量之式(i)化合物：

3、

4、其中：

5、为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

6、-----代表单键或双键；

7、当-----代表单键时，z1与z2独立地为n或c，其前提为z1与z2非皆为n；及

8、当-----代表双键时，z1与z2为c；

9、l为选自于一键、nr3、o、s、cr4r5、cr4r5-nr3、cr4r5-o-、及cr4r5-s的连接子；每一r1、r2、r3、r4、及r5独立地为h，或可选地经取代之选自于由c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c12杂芳基、c7-c12芳基烷基、及c6-c12杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、or、nr2、nror、nrnr2、sr、sor、so2r、so2nr2、nrso2r、nrconr2、nrcsnr2、nrc(＝nr)nr2、nrcoor、nrcor、cn、coor、conr2、oocr、cor、或no2，

10、其中每一r独立地为h或c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-c12芳基烷基、或c6-c12杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的二个r可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个n、o或s；

11、且每一r基团，及由连接二个r基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝o、＝n-cn、＝n-or’、＝nr’、or’、nr’2、sr’、so2r’、so2nr’2、nr’so2r’、nr’conr’2、nr’csnr’2、nr’c(＝nr’)nr’2、nr’coor’、nr’cor’、cn、coor’、conr’2、oocr’、cor’、及no2之取代基取代，

12、其中每一r’独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6酰基、c2-c6杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-12芳基烷基、或c6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c1-c6酰基、c1-c6杂酰基、羟基、胺基、及＝o之基团取代；

13、且r1可为＝o，或相同原子上或相邻连接原子上的二个r1基团，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；且r4与r5，当位于相同原子上或相邻连接原子上时，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；

14、w为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、或杂芳基烷基，其之每一者可选地经取代；

15、x为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

16、或其医药上可接受的盐类或酯类。

17、在本发明之一具体实施例中，该化合物为式(ii)化合物：

18、

19、其中：

20、a为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

21、-----代表单键或双键；

22、当-----代表单键时，z1与z2独立地为n或c，其前提为z1与z2非皆为n；及

23、当-----代表双键时，z1与z2为c；r1与r2之每一者独立地为h，或可选地经取代之选自于由c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c12杂芳基、c7-c12芳基烷基、及c6-c12杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、or、nr2、nror、nrnr2、sr、sor、so2r、so2nr2、nrso2r、nrconr2、nrcsnr2、nrc(＝nr)nr2、nrcoor、nrcor、cn、coor、conr2、oocr、cor、或no2，其中每一r独立地为h或c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-c12芳基烷基、或c6-c12杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的二个r可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个n、o或s；且每一r基团，及由连接二个r基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝o、＝n-cn、＝n-or’、＝nr’、or’、nr’2、sr’、so2r’、so2nr’2、nr’so2r’、nr’conr’2、nr’csnr’2、nr’c(＝nr’)nr’2、nr’coor’、nr’cor’、cn、coor’、conr’2、oocr’、cor’、及no2之取代基取代，其中每一r’独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6酰基、c2-c6杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-12芳基烷基、或c6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c1-c6酰基、c1-c6杂酰基、羟基、胺基、及＝o之基团取代；及其中相同原子上或相邻原子上的二个r’可连接以形成3至7元环，可选地含有至多三个选自于n、o、及s之杂原子；

24、且r1可为＝o，或相同原子上或相邻连接原子上的二个r1基团，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；

25、w为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、或杂芳基烷基，其之每一者可选地经取代；

26、x为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

27、或其医药上可接受的盐类或酯类。

28、在本发明之一具体实施例中，该化合物为式(ii)化合物：

29、

30、(r2)m(ii)

31、其中：

32、a为饱和或部分饱和之可选地经取代之5、6、或7元环；

33、-----代表单键或双键；

34、当-----代表单键时，z1与z2独立地为n或c，其前提为z1与z2非皆为n；及

35、当-----代表双键时，z1与z2为c；r1与r2之每一者独立地为h，或可选地经取代之选自于由c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c12杂芳基、c7-c12芳基烷基、及c6-c12杂芳基烷基所组成群组之成员，或卤、or、nr2、nror、nrnr2、sr、sor、so2r、so2nr2、nrso2r、nrconr2、nrcsnr2、nrc(＝nr)nr2、nrcoor、nrcor、cn、coor、conr2、oocr、cor、或no2，其中每一r独立地为h或c1-c8烷基、c2-c8杂烷基、c2-c8烯基、c2-c8杂烯基、c2-c8炔基、c2-c8杂炔基、c1-c8酰基、c2-c8杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-c12芳基烷基、或c6-c12杂芳基烷基，且其中相同原子上或相邻原子上的二个r可连接以形成3至8元环，可选地含有一或多个n、o或s；且每一r基团，及由连接二个r基团在一起所形成之每一环，可选地以一或多个选自于卤、＝o、＝n-cn、＝n-or’、＝nr’、or’、nr’2、sr’、so2r’、so2nr’2、nr’so2r’、nr’conr’2、nr’csnr’2、nr’c(＝nr’)nr’2、nr’coor’、nr’cor’、cn、coor’、conr’2、oocr’、cor’、及no2之取代基取代，其中每一r’独立地为h、c1-c6烷基、c2-c6杂烷基、c1-c6酰基、c2-c6杂酰基、c6-c10芳基、c5-c10杂芳基、c7-12芳基烷基、或c6-12杂芳基烷基，其之每一者可选地以一或多个选自于卤、c1-c4烷基、c1-c4杂烷基、c1-c6酰基、c1-c6杂酰基、羟基、胺基、及＝o之基团取代；及其中相同原子上或相邻原子上的二个r’可连接以形成3至7元环，可选地含有至多三个选自于n、o、及s之杂原子；

36、且r1可为＝o，或相同原子上或相邻连接原子上的二个r1基团，可选地连接在一起以形成3至8元环烷基或杂环烷基，其可选地经取代；

37、w为烷基、杂烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、芳基烷基、或杂芳基烷基，其之每一者可选地经取代；

38、x为极性取代基；且每一m独立地为0至3；

39、或其医药上可接受盐类或酯类。

40、在式(i)之一些具体实施例中，该化合物具有式(i-a)或(i-b)之结构：

41、

42、或其医药上可接受之盐类或酯类，其中a、z1、z2、l、w、x、r1、r2、及m如式(i)之定义。

43、在式(ii)之一些具体实施例中，该化合物具有下列式(ii-a)或(ii-b)之结构：

44、

45、其中a、z1、z2、w、x、r1、r2、及m如式(ii)之定义。

46、在本发明之较佳具体实施例中，该化合物选自于由下列化合物组成之群组，

47、化合物a；

48、化合物b；及

49、化合物c。

50、在其他方面，本发明提供人类或动物中之抗rna病毒医药组合物，其包含如前述之彼等化合物。

51、在本发明中，本发明之医药组合物包含如本文所述之化学式的化合物及至少一医药上可接受载体或赋形剂，或一或多个医药上可接受载体及/或赋形剂。

52、在又另一方面中，本发明提供彼等化合物之一或多者的用途，以制造用于治疗rna病毒感染(特别是covid-19)的药剂。

53、在本发明之一具体实施例中，该病毒为sars-cov-2。

54、在本发明之另一具体实施例中，该病毒感染为sars。

55、在本发明之一特别具体实施例中，病毒感染由sars-cov-2造成的covid-19。

56、亦提供的是，包含上述分子结合其他试剂的组合物，以及以此类分子结合一或多个其他抗病毒试剂的方法。

57、应理解的是，前面的一般描述与下面的详细说明皆仅为示例性与解释性，且不局限本发明。