用作抗癌剂的奎宁环酮类似物的制作方法

背景技术：

1、据报道，apr-246和prima-1具有抗癌活性[bykov vj,et al,naturemedicine.2002mar；8(3):282-8,lambert jm,et al,cancer cell.2009may 5,15(5),376-88；perdrix a,et al,cancers(basel).2017dec 16,9(12)；zhang q,cell deathdis.2018may 1,9(5),439；omar si,et al,oncotarget.2018dec 14；9(98):37137-37156]正在进行apr-246针对癌症患者的iii期试验。apr-246的一个主要缺点是它是一种静脉注射药物。注射必须在诊所进行，这限制了许多偏远地区患者的使用，给患者及其护理人员带来压力，并增加了医疗保健系统的成本。

2、尽管apr-246和prima-1对本领域做出了重大贡献，但仍非常需要在本领域继续寻找具有可接受的口服生物利用度的改良药物。

技术实现思路

0、
技术实现要素：
概述

1、本发明涉及3-奎宁环酮的一类衍生物。因此，本发明的化合物可用于治疗癌症患者。本发明的化合物可用于治疗患有诸如自身免疫性疾病或炎症性疾病的患者。

2、一方面，本发明涉及式(i)化合物或其n-氧化物，或所述式(i)化合物或其n-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：

3、

4、其中，

5、k为0、1、2、3、4、5或6；

6、r1代表h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

7、r2代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、烷基-ora、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc、-s(o)(＝n(rb))rc、-n＝s(o)rbrc、＝nrb、-so2n(rb)rc、-n(rb)so2rc，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

8、r3代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc、-s(o)(＝n(rb))rc、-n＝s(o)rbrc、＝nrb、-so2n(rb)r、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc、-s(o)(＝n(rb))rc、-n＝s(o)rbrc、＝nrb、-so2n(rb)rc、-n(rb)so2rc，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

9、z0代表不存在、o、n(ra)或s；

10、r4代表烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh-(chrb)coorc、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

11、r4代表烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh-(chrb)coorc、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

12、ra、rb、rc和rd各自独立代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝o、c(o)nhoh、c(o)oh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、c(o)nh2、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代-烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个re选择性取代；

13、re代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝o、c(o)nhoh、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

14、两个r1基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述r1的环烷基或杂环烷基可被一个或多个rd选择性取代；

15、r2和r3基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述的环烷基或杂环烷基可被一个或多个rd选择性取代；

16、m、n、k和p各自独立代表0、1、2或3。

17、在某些实施方案中，该化合物由式(ii)表示：

18、

19、在某些实施方案中，该化合物由式(iii)表示：

20、

21、在某些实施方案中，该化合物由式(iv)表示：

22、

23、在某些实施方案中，该化合物由式(v)表示：

24、

25、另一方面，本发明涉及式(a)化合物或其n-氧化物，或所述式(a)化合物或其n-氧化物的药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药：

26、

27、其中，

28、k为0、1、2、3、4、5或6；

29、r 1代表h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-

30、nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrb rc、-

31、c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

32、r2代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、烷基-ora、-ora、-sra、-烷基-ra、-nh(ch2)pra、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nrbrc、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc、-s(o)(＝n(rb))rc、-n＝s(o)rbrc、＝nrb、-so2n(rb)rc、-n(rb)so2rc，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

33、l代表-l1-l2-l3-l4-l5；

34、l1、l2、l3、l4和l5各自独立代表不存在、-o-、-c(o)-、-s(o2)-、-oc(o)-、-c(o)o-、-oso2-、-s(o2)o-、-c(o)s-、-sc(o)-、-c(o)c(o)-、-c(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)-、-s(o2)n(ra)-、-n(ra)s(o2)-、-oc(o)o-、-oc(o)s-、-oc(o)n(ra)-、-n(ra)c(o)o-、-n(ra)c(o)s-、-n(ra)c(o)n(ra)-、二取代烷基、二取代烯基、二取代炔基、二取代环烷基、二取代杂环烷基、二取代芳基、二取代杂芳基，其中所述二取代基团可被一个或多个rd选择性取代，

35、z代表不存在、o或n(ra)；

36、r6代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、氰基、-ora、-sra、-烷基-ra、-(chrb)coorc、-c(o)ra、-s(o)ra、-so2ra、-c(o)ora、-oc(o)ra、-nhrb、-c(o)n(rb)rc、-n(rb)c(o)rc，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个rd选择性取代；

37、ra、rb、rc和rd各自独立代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝o、c(o)nhoh、c(o)oh、-c(o)o-烷基、-oc(o)-烷基、-c(o)o-芳基、c(o)nh2、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基可被一个或多个re选择性取代；

38、re代表h、d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝o、c(o)nhoh、-oc(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基；

39、两个rd基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述rd的环烷基或杂环烷基可被一个或多个re选择性取代；

40、两个re基团，与它们所连接的原子一起，可选择形成一个环烷基或杂环烷基，其中所述re的环烷基或杂环烷基可被d、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝o、c(o)nhoh、-oc(o)-烷基、-c(o)o-烷基、-c(o)o-芳基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基中的一个或多个基团选择性取代；

41、m、n、k和p各自独立代表0、1、2或3。

42、在某些实施方案中，该化合物由式(b)表示：

43、

44、本发明的化合物可以含有一个或多个不对称碳原子。因此，这些化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或它们的混合物存在。每个不对称碳原子可以是r或s构型，这两种构型都在本发明的范围内。

45、任何一种此类化合物的修饰化合物，包括与未修饰的化合物相比，具有改善的(例如，提高、更大的)药物溶解度、稳定性、生物利用度和/或治疗指数。示例性修饰化合物包括(但不限于)适用的前药衍生物和富氘化合物。

46、应该认识到，本发明的化合物可以盐或溶剂化物的形式存在和选择性施用。本发明包括任何一种上述化合物及其修饰物的任何药学上可接受的盐和溶剂化物。

47、本发明的范围还包括一种或多种上述化合物、修饰物和/或盐的药物组合物，其用于治疗肿瘤性疾病、自身免疫性疾病和炎症性疾病(治疗性用途)，而所述化合物可用于生产治疗所述疾病/障碍的药物。

48、本发明还涉及一种治疗肿瘤性疾病的方法，该方法通过向有需要的受试者施用有效量的一种或多种上述化合物、修饰物和/或盐以及它们的组合物来实现。

49、在某些示例中，肿瘤性疾病的特征在于p53突变。在某些示例中，其中所述式(i)或(b)的化合物及其n-氧化物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药可恢复突变体p53的生物学功能。在其他示例中，肿瘤性疾病的特征在于p53失活。

50、可以使用根据本发明的化合物和组合物影响的自身免疫性和/或炎症性疾病包括但不限于：银屑病、过敏、克罗恩病、肠易激综合征、泪腺涎腺萎缩病、组织移植排斥和移植器官超急性排斥、哮喘、系统性红斑狼疮(及相关肾小球肾炎)、皮肌炎、多发性硬化症、硬皮病、血管炎(anca相关和其他血管炎)、自身免疫性溶血和血小板减少状态、肾炎综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)、爱迪生氏症、帕金森病、阿尔茨海默病、糖尿病、感染性休克和重症肌无力。

51、在以下描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。将在这些描述及权利要求中阐明本发明的其他特征、目的和优点。应当理解，本文描述的本发明的所有实施方案/特征(化合物、药物组合物、制备/使用方法等)，包括实施例和原始权利要求中描述的任何具体特征，可以相互组合，除非不适用或明确否认。

52、本发明的详细说明

53、本发明所述示例化合物包括但不限于以下化合物:

54、列表1

55、(1s,4s)-2,2-双(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

56、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

57、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

58、(1s,2s,4s)-4-氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

59、(1r,2r,4r)-4-氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

60、(1s,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

61、(1r,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

62、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

63、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

64、(1r,2s,4r)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

65、(1s,2r,4s)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

66、(1r,2s,4r)-4-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

67、(1s,2r,4s)-4-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

68、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(1,1,1-三氟-2-异丁烷-2-基)奎宁环-3-酮,

69、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(1,1,1-三氟-2-异丁烷-2-基)奎宁环-3-酮,

70、(1r,2s,4r)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

71、(1s,2r,4s)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

72、(1r,2s,4r)-4-环丁基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

73、(1s,2r,4s)-4-环丁基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

74、(1r,2s,4r)-4-环戊基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

75、(1s,2r,4s)-4-环戊基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

76、(1r,2s,4r)-4-环己基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

77、(1s,2r,4s)-4-环己基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

78、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-苯基奎宁环-3-酮,

79、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-苯基奎宁环-3-酮,

80、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

81、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

82、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-2-基)奎宁环-3-酮,

83、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-3-基)奎宁环-3-酮,

84、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-2-基)奎宁环-3-酮,

85、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(吡啶-3-基)奎宁环-3-酮,

86、(1r,2s,4r)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

87、(1s,2s,4s)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

88、(1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

89、(1s,2r,4s)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

90、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5,5-三甲基奎宁环-3-酮,

91、(1s,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5,5-三甲基奎宁环-3-酮,

92、(1r,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5,5-三甲基奎宁环-3-酮,

93、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5,5-三甲基奎宁环-3-酮,

94、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6,6-三甲基奎宁环-3-酮,

95、(1s,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6,6-三甲基奎宁环-3-酮,

96、(1r,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6,6-三甲基奎宁环-3-酮,

97、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6,6-三甲基奎宁环-3-酮,

98、(1r,2s,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

99、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

100、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

101、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

102、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

103、(1s,2s,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

104、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

105、(1s,2r,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,6-二甲基奎宁环-3-酮,

106、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

107、(1s,2s,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

108、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

109、(1s,2r,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

110、(1r,2s,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

111、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

112、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

113、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

114、(1r,2s,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

115、(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

116、(1r,2r,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

117、(1s,2r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

118、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

119、(1s,2s,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

120、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

121、(1s,2r,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5-二甲基奎宁环-3-酮,

122、(1r,2s,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

123、(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

124、(1r,2r,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

125、(1s,2r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

126、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

127、(1s,2s,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

128、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

129、(1s,2r,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

130、(1s,2r,4s)-5,5,8,8-四氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

131、(1r,2s,4r)-5,5,8,8-四氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

132、(1r,2r,4s,5r,8s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4,5,8-三甲基奎宁环-3-酮,

133、(1r,2s,4r)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

134、(1s,2r,4s)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

135、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(异丙氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

136、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(异丙氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

137、(1r,2s,4r)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

138、(1s,2r,4s)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

139、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(异丁氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

140、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(异丁氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

141、(1r,2s,4r)-2-(环丙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

142、(1s,2r,4s)-2-(环丙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

143、(1s,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-3-氧代奎宁环n-氧化物,

144、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-4-甲基-2-((甲氨基)甲基)奎宁环-3-酮,

145、2-((1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-4-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)乙腈,

146、(1s,2r,4s)-2-(丁-2-炔-1-基)-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

147、(1s,2r,4s)-2-烯丙基-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

148、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-4-甲基-2-((甲巯基)甲基)奎宁环-3-酮,

149、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-4-甲基-2-((甲巯基)甲基)奎宁环-3-酮,

150、(1r,2s,4r)-2-(巯甲基)-4-甲基-2-((甲巯基)甲基)奎宁环-3-酮,

151、(1s,2r,4s)-2-(巯甲基)-4-甲基-2-((甲巯基)甲基)奎宁环-3-酮,

152、(1r,2s,4r)-2-(乙氧基甲基)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

153、(1r,2s,4r)-2-(环丙氧基甲基)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

154、(1r,2s,4r)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(异丙氧甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮,

155、((1r,2r,4r)-2-(乙氧基甲基)-5,5-二氟-4-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基乙酸酯,

156、((1r,2r,4r)-2-(乙氧基甲基)-5,5-二氟-4-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异丁酸酯,

157、((1r,2r,4r)-2-(乙氧基甲基)-5,5-二氟-4-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异戊酸酯,

158、((((1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

159、(((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

160、(((3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

161、(((3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

162、(((3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

163、(((3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

164、((((r)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

165、((((r)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

166、((((r)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

167、((((r)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

168、((((s)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

169、((((s)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

170、((((s)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

171、((((s)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

172、(((3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

173、(((3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

174、(((3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

175、(((3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

176、((((1s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

177、((((1s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

178、((((1s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

179、((((1s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

180、((((1r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

181、((((1r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

182、((((1r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

183、((((1r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

184、((((2r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

185、((((2r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

186、((((2r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

187、((((2r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

188、((((1s,2r,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

189、((((1s,2r,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

190、((((1s,2r,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

191、((((1s,2r,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

192、((((1r,2r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

193、((((1r,2r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

194、((((1r,2r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

195、((((1r,2r,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

196、((((2s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

197、((((2s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

198、((((2s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

199、((((2s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

200、((((1s,2s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

201、((((1s,2s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

202、((((1s,2s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

203、((((1s,2s,4r)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

204、((((1r,2s,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

205、((((1r,2s,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸新戊酯,

206、((((1r,2s,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

207、((((1r,2s,4s)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸2-乙基丁酯,

208、(1r,2s,4r)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

209、(1s,2s,4s)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

210、(1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

211、(1s,2r,4s)-5,5-二氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮.

212、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5,5-二甲基奎宁环-3-酮,

213、(1s,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5,5-二甲基奎宁环-3-酮,

214、(1r,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5,5-二甲基奎宁环-3-酮,

215、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5,5-二甲基奎宁环-3-酮,

216、(1r,2s,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

217、(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

218、(1r,2r,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

219、(1s,2r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

220、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

221、(1s,2s,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

222、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

223、(1s,2r,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

224、(1r,2s,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

225、(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

226、(1r,2r,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

227、(1s,2r,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

228、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

229、(1s,2s,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

230、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

231、(1s,2r,4r,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

232、(1s,4r,5s)-5-(羟甲基)-5-(甲氧基甲基)-4-氮杂螺[双环[2.2.2]辛烷-2,1'-环丙烷]-6-酮,

233、(1r,3s,4s,6s)-6-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-5-氧代奎宁环-3-氰,

234、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-5-甲氧基-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

235、(1r,2s,4s)-5-羟基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮,

236、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-苯基奎宁环-3-酮,

237、(1r,2s,4s,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(吡啶-2-基)奎宁环-3-酮,

238、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(吡啶-3-基)奎宁环-3-酮,

239、(1r,2s,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

240、((1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异丁酸酯,

241、((1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(异丙氧甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异丁酸酯,

242、((r)-(((1r,2r,4r)-5,5-二氟-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

243、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)碳酸酯,

244、(1s,1's,2s,2's,4s,4's)-2,2'-(氧基双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮),

245、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)哌嗪-1,4-二碳酸酯,

246、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)二胺基甲酸酯,

247、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)富马酸酯

248、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)对苯二甲酸酯,

249、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)胺基磷酸酯,

250、(双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

251、(双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

252、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苯基磷酰胺酯,

253、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苄基磷酰胺酯,

254、(双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

255、(双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-缬氨酸异丙酯,

256、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯,

257、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苯基磷酸酯,

258、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)萘-1-基磷酸酯,

259、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)对甲苯基磷酸酯

260、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苄基磷酸酯,

261、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)异丙基磷酸酯,

262、((双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)氧基)甲基异戊酸酯,

263、三((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯,

264、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基磷酸酯,

265、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)异丙基磷酸酯,

266、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苯基磷酸酯,

267、((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基((((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)-l-缬氨酸酯,

268、((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基((((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)-l-苯丙氨酸酯,

269、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)(s)-吡咯烷-1,2-二碳酸酯,

270、((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基((((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)甘氨酸酯,

271、(1s,1's,2s,2's,4s,4's)-2,2'-((亚甲基双(氧基))双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮),

272、(1s,1's,2s,2's,4s,4's)-2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮),

273、(1r,2r,4r)-2-(氨甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

274、((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((1r,2r,4r)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯,

275、((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((1r,2r,4r)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)氨基甲酸酯,

276、((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基乙基(((1r,2r,4r)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)氨基甲酸酯,

277、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)乙烷-1,2-二基双(甲基氨基碳酸酯),

278、((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(4-((((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)甲基)苯基)氨基甲酸酯,

279、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)(3as,6as)-四氢吡咯并

280、[3,4-c]吡咯-2,5(1h,3h)-二碳酸酯,

281、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷-3,9-二碳酸酯,

282、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2,7-二碳酸酯,

283、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)((1r,2s)-环己烷-1,2-二基)二氨基碳酸酯,

284、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)((1s,4s)-环己烷-1,4-二

285、基)二氨基碳酸酯,

286、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)1,4-氮杂环庚烷-1,4-二碳酸酯,

287、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)硫酸酯,

288、双(((1s,2s,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)硫代亚胺酯,

289、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)吡啶-2,6-二碳酸酯,

290、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)吡啶-2,5-二碳酸酯,

291、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)环己烷-1,4-二碳酸酯,

292、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)丙二酸酯,

293、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)琥珀酸酯,

294、双(((1s,2r,4s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)琥珀酸酯,

295、(1s,1's,2r,2'r,4s,4's)-2,2'-((亚甲基双(氧基))双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮),

296、(1s,1's,2s,2's,4s,4's)-2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮),

297、(1s,1's,2s,2's,4s,4's)-2,2'-((乙烷-1,2-二基双(氧基))双(亚甲基))双(2-(甲氧基甲基)

298、奎宁环-3-酮),

299、列表2

300、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,6-二甲基奎宁环-3-酮,

301、(1s,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,6-二甲基奎宁环-3-酮,

302、(1r,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,6-二甲基奎宁环-3-酮,

303、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,6-二甲基奎宁环-3-酮,

304、(1r,2s,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

305、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

306、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

307、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

308、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

309、(1s,2s,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

310、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

311、(1s,2r,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

312、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

313、(1s,2s,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

314、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

315、(1s,2r,4r,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

316、(1r,2s,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

317、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

318、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

319、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

320、(1r,2s,4s,6s)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

321、(1s,2s,4r,6s)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

322、(1r,2r,4s,6s)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

323、(1s,2r,4r,6s)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

324、(1r,2s,4s,6r)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

325、(1s,2s,4r,6r)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

326、(1r,2r,4s,6r)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

327、(1s,2r,4r,6r)-6-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

328、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

329、(1s,2s,4r,6r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

330、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

331、(1s,2r,4r,6r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

332、(1r,2s,4s,6s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

333、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

334、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

335、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

336、(1r,2s,4s,6r)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

337、(1s,2s,4r,6r)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

338、(1r,2r,4s,6r)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

339、(1s,2r,4r,6r)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

340、(1r,2s,4s,6s)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

341、(1s,2s,4r,6s)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

342、(1r,2r,4s,6s)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮

343、(1s,2r,4r,6s)-6-(叔丁基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

344、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(1,1,1-三氟-2-异丁烷-2-基)奎宁环-3-酮,

345、(1r,2r,4s,6s)-6-环己基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

346、(1r,2r,4s,6s)-6-环丁基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

347、(1r,2r,4s,6s)-6-环丙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

348、(1r,2r,4s,6s)-6-环戊基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

349、(1r,2r,4s,6s)-2-(羟甲基)-6-(2-羟丙烷-2-基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

350、(1r,2r,4s,6s)-6-(2-氨丙烷-2-基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

351、2-((1r,2s,4s,6r)-6-(羟甲基)-6-(甲氧基甲基)-5-氧代奎宁环-2-基)-2-甲基丙腈,

352、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-苯基奎宁环-3-酮,

353、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-苯基奎宁环-3-酮,

354、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-苯基奎宁环-3-酮,

355、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-苯基奎宁环-3-酮,

356、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)奎宁环-3-酮,

357、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)奎宁环-3-酮,

358、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)奎宁环-3-酮,

359、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(4-(三氟甲基)苯基)奎宁环-3-酮,

360、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(对甲苯基)奎宁环-3-酮,

361、(6s)-6-(4-氯-2-氟苯)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

362、(6s)-6-(2-氯-4-异丙基苯基)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

363、(6s)-2-(羟甲基)-6-(4-异丙基-2-甲氧基苯基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

364、(6s)-2-(羟甲基)-6-(4-(异丙基磺酰基)苯基)-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

365、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

366、(6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

367、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

368、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮,

369、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-2-基)奎宁环-3-酮,

370、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-3-基)奎宁环-3-酮,

371、(6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(吡啶-4-基)奎宁环-3-酮

372、(1s,2s,4r,6r,7s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基奎宁环-3-酮,

373、(1s,2s,4r,6r,7s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6,7-二甲基奎宁环-3-酮,

374、(1r,2s,4s,6r,7s)-2-(羟甲基)-6,7-二异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

375、(1r,2s,4s,6r,7s)-2-(羟甲基)-6,7-二异丙基-2-(甲氧基甲基)奎宁环-3-酮,

376、(1r,2s,4s,6r,7s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

377、(1r,2s,4s,6r,7s)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

378、(1s,2s,4r,6s,7r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

379、(1s,2s,4r,6s,7r)-2-(羟甲基)-6-异丙基-2-(甲氧基甲基)-7-(三氟甲基)奎宁环-3-酮,

380、((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基乙酸酯,

381、((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异丁酸酯,

382、((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异戊酸酯,

383、((((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙二酸酯),

384、二异丙基(((((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基))双(碳酸酯),

385、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

386、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-缬氨酸异丙酯,

387、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

388、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-缬氨酸苄酯,

389、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

390、(异丙氧基(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

391、(异丙氧基(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-缬氨酸苄酯,

392、((((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)((s)-2-甲基-1-(丙酰基氧基)丙氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

393、双(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基磷酸酯,

394、双(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苯基磷酸酯,

395、(双(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

396、(双(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

397、三(((1s,2r,4r,6s)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯,

398、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-((甲氧基-d3)甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮,

399、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-6-甲基-2-((三氟甲氧基)甲基)奎宁环-3-酮,

400、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基乙酸酯,

401、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异丁酯,

402、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基异戊酯,

403、((((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基)双(2,2-二甲基丙二酸酯),

404、(((((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)甲基)磷酰基)双(氧基))双(亚甲基))二异丙基双(碳酸酯),

405、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸异丙酯,

406、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-缬氨酸异丙酯,

407、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

408、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-缬氨酸苄酯,

409、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(酚羟基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

410、(异丙氧基(((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

411、(异丙氧基(((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-缬氨酸苄酯,

412、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)((s)-2-甲基-1-(丙酰基氧基)丙氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

413、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((2s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基磷酸酯,

414、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((2s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)苯基磷酸酯,

415、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(((2s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-丙氨酸苄酯,

416、((((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)(((2s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)磷酰基)-l-苯丙氨酸异丙酯,

417、((1r,2s,4s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((1s,2s,4r,6r)-

418、2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)(((2s,6r)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯,

419、(1r,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.1.1]己烷-3-酮,

420、(1s,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.1.1]己烷-3-酮,

421、(1s,2s,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮,

422、(1r,2s,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮,

423、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮,

424、(1r,2r,4s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮,

425、(1s,5r,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-酮,

426、(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-酮,

427、(1s,5r,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-酮,

428、(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-酮,

429、(1s,5r,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮,

430、(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮,

431、(1s,5r,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮,

432、(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮,

433、(1r,5r,9s)-9-(羟甲基)-9-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.3.2]十烷-10-酮,

434、(1s,5s,9r)-9-(羟甲基)-9-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.3.2]十烷-10-酮,

435、本发明的化合物可以含有一个或多个不对称取代的碳原子。因此，这些化合物可以作为非对映异构体、对映异构体或它们的混合物存在。可使用外消旋体、非对映体或对映体作为化合物合成的起始材料或中间体。非对映体化合物可以通过任何已知方法分离，例如色谱法或结晶法。类似地，可以使用相同的技术或本领域已知的其他技术来分离对映异构体混合物。每个不对称碳原子可以是r或s构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。

436、任何一种此类化合物的修饰化合物，包括与未修饰的化合物相比，具有改善的(例如，提高、更大的)药物溶解度、稳定性、生物利用度和/或治疗指数。修饰物的示例包括但不限于前药衍生物和富氘化合物。例如：

437、富氘化合物：氘(d或2h)是氢的稳定、非放射性同位素，原子量为2.0144。氢自然地以同位素xh(氢或氕)、d(2h或氘)和t(3h或氚)的混合物形式存在。氘的天然丰度为0.015％。本领域普通技术人员认识到，在所有具有h原子的化合物中，h原子实际上代表h和d的混合物，其中约0.015％是d。

438、因此，具有富集至大于其天然丰度0.015％的一定水平的氘的化合物应当被认为是非自然的，并且因此，比它们的非富集对应物更加新颖。

439、应该认识到，本发明的化合物可以盐和溶剂化物的形式存在和选择性地施用。例如，按照本领域公知的程序，将本发明的化合物转化为且以衍生自各种有机和无机酸和碱的药学上可接受的盐的形式使用，在本发明的范围内。

440、当本发明的化合物具有游离碱形式时，可以通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸进行反应，将化合物制备成药学上可接受的酸加成盐，例如，氢卤化物，如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；其他无机酸盐，例如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等；以及烷基和单芳基磺酸盐，例如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他有机酸及其相应的盐，例如醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的其他酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、藻酸盐、精氨酸盐、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐(来自粘酸)、半乳糖醛酸盐、葡糖庚酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、膦酸盐和邻苯二甲酸盐。应该认识到，游离碱形式通常与它们各自的盐形式在物理性质上有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是就本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离碱形式是等价的。

441、当本发明的化合物具有游离酸形式时，可通过将化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备药学上可接受的碱加成盐。此类碱的示例有碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如，乙醇钾和丙醇钠；以及氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺、n-甲基谷氨酰胺等各种有机碱。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的其他碱加成盐包括但不限于：铜、铁、亚铁、锂、镁、三价锰、二价锰、钾、钠和锌盐。有机碱加成盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺的盐，取代的胺包括天然存在的取代胺、环状胺和碱性离子交换树脂，例如，精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、n,n'-二苄基乙二胺(苄星青霉素)、二环己胺、二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、n-乙基吗啉、n-乙基哌啶、还原葡糖胺、葡糖胺、组氨酸、海巴明、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、葡甲胺、n-甲基-d-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三-(羟甲基)-甲胺(氨丁三醇)。应该认识到，游离酸形式通常与它们各自的盐形式在物理性质上有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但是就本发明的目的而言，这些盐与它们各自的游离酸形式是等价的。

442、在一方面，药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、乙酸盐、富马酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、磷酸盐、马来酸盐、硝酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、碳酸盐、氢氧化钠盐、氢氧化钙盐、氢氧化钾盐、氨丁三醇盐或它们的混合物。

443、具有含叔氮基团的本发明化合物可以用诸如(c1-4)烷基卤化物等试剂季铵化，例如，甲基、乙基、异丙基和叔丁基氯化物、溴化物和碘化物；二-(c1-4)烷基硫酸盐，例如，二甲基、二乙基和二戊基硫酸盐；烷基卤化物，例如，癸基、十二烷基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；和芳基(c1-4)烷基卤化物，例如，苄基氯和苯乙基溴。此类盐允许制备本发明的水溶性和油溶性化合物。

444、氧化胺是具有叔氮原子的抗癌剂，也称为胺-n-氧化物和n-氧化物，已被开发为前药[mol cancer therapy.2004mar；3(3):233-44]。本发明化合物中包含叔氮原子的化合物，可被诸如过氧化氢(h2o2)、卡罗酸或过酸(如间氯过氧苯甲酸(mcpba))等试剂氧化成氧化胺。

445、本发明包括药物组合物，其包含本发明的化合物和药物赋形剂，以及其他常规的药物非活性物质。通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂都可用于本发明的组合物中，例如糖、多元醇、可溶性聚合物、盐和脂质。可以使用的糖和多元醇包括但不限于乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇。可以使用的可溶性聚合物有聚氧乙烯、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮和葡聚糖等。有用的盐包括但不限于氯化钠、氯化镁和氯化钙。可以使用的脂质包括但不限于脂肪酸、甘油脂肪酸酯、糖脂和磷脂。

446、此外，药物组合物还可包含黏合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔豆胶、羟基乙酸淀粉钠、羧甲淀粉钠)、各种ph值和离子强度的缓冲液(例如，三(羟甲基)氨基甲烷盐酸盐、醋酸盐、磷酸盐)、添加剂(例如，白蛋白或明胶，以防止吸附至表面)、洗涤剂(例如，吐温20、吐温80、嵌段式聚醚f-68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇、环糊精)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增黏剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔豆胶)、甜味剂(例如，蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、调味剂(例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙子调味剂)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如、卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或泊洛沙胺)、涂层和成膜剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。

447、在一个实施方案中，药物组合物与保护化合物免于从体内快速消除的载体一起制备，例如控释制剂，包括埋植剂和微囊化递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，例如乙烯醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、聚原酸酯和聚乳酸。制备此类制剂的方法对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些材料也可以从alza corporation和nova pharmaceuticals,inc购得。脂质体混悬液(包括以病毒抗原的单克隆抗体靶向感染细胞的脂质体)也可以用作药学上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利第4,522,811号中所述。

448、此外，本发明包括包含本发明化合物的任何固体或液体物理形态的药物组合物。例如，化合物可以是结晶形式、无定形形式，并且具有任何粒度。颗粒可以是微粉化的，或者可以是团块、微粒、粉末、油、油性混悬液或任何其他形式的固体或液体物理形态。

449、当根据本发明，化合物的溶解度不充分时，可使用使化合物溶解的方法。此类方法是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于：调节ph和成盐；使用共溶剂，例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇(peg)300、peg 400、dma(10-30％)、dmso(10-20％)、nmp(10-20％)；使用表面活性剂，例如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20(1-10％)、cremophor el、cremophor rh40、cremophor rh60(5-10％)、pluronic f68/poloxamer 188(20-50％)、solutol hs15(20-50％)、维生素e tpgs和d-α-生育酚peg 1000琥珀酸酯(20-50％)；使用复合物，例如hpβcd和sbeβcd(10-40％)；并使用先进的方法，例如形成胶束、添加聚合物、制备纳米颗粒混悬液和形成脂质体。

450、多种给药方法可以与本发明的化合物结合使用。本发明的化合物可以口服、非肠道、腹膜内、静脉内、动脉内、经皮、舌下、肌内、直肠、经颊、鼻内、脂质体、吸入、阴道、眼内、局部递送(例如通过导管或支架)、皮下、脂肪内、关节内或鞘内给药或共同给药。本发明的化合物也可以缓释制剂给药或共同给药。化合物可以是气体、液体、半液体或固体形式，以适于所用给药途径的方式配制。对于口服给药，合适的固体口服制剂包括片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂、微丸、香包和泡腾剂、散剂等。合适的液体口服制剂包括溶液剂、混悬剂、分散剂、乳剂、油剂等。对于注射给药，通常对冻干粉末复溶后进行。

451、如本文所用，“酰基”是指由式-c(o)-r表示的含羰基的取代基，其中r是h、烷基、碳环、杂环、碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基、烷氧基、碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)、芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。

452、“脂肪族”是指特征在于组成的碳原子以直链或支链排列并且可以是饱和或部分不饱和的具有一个或多个双键或三键的部分。

453、术语“烷基”是指含有1-20个碳原子的直链或支链烃(例如，c1-c10)。烷基的示例包括但不限于：甲基、亚甲基、乙基、次乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。优选地，烷基具有1至10个碳原子。更优选地，烷基具有1至4个碳原子。

454、术语“烯基”是指含有2-20个碳原子和一个或多个双键的直链或支链烃(例如，c2-c10)和一个或多个双键。烯基的示例包括但不限于乙烯基、丙烯基和烯丙基。优选地，烯烃基具有2至10个碳原子。更优选地，烯烃基具有2至4个碳原子。

455、术语“炔基”是指含有2-20个碳原子和一个或多个三键的直链或支链烃(例如，c2-c10)和一个或多个三键。炔基的示例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-和2-丁炔基以及1-甲基-2-丁炔基。优选地，炔基具有2至10个碳原子。更优选地，炔基具有2至4个碳原子。

456、术语“烷基氨基”是指-n(r)-烷基，其中r可以是h、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。

457、“烷氧基”是指烷基与氧原子连结后生成的基团。

458、“烷氧基羰基”是指与羰基连接的烷氧基。

459、“氧代烷基”是指进一步被羰基取代的烷基。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或酰氯。

460、术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子的饱和烃环系统(例如，c3-c12、c3-c8、c3-c6)。环烷基的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。术语“环烯基”是指具有3至30个碳原子的非芳烃环系统(例如，c3-c12)和一个或多个双键。示例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。

461、术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(例如o、n、s、p或se)的非芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统。杂环烷基的示例包括但不限于哌嗪基、吡咯烷基、二氧杂环基、吗啉基和四氢呋喃基。

462、“杂环烯基”是指具有一个或多个杂原子(例如o、n、s、p或se)和一个或多个双键的5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环的非芳族环体系。

463、术语“芳基”是指6-碳单环、10-碳双环、14-碳三环芳环系统。芳基的示例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子(例如o、n、s、p或se)的芳族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环系统。杂芳基的示例包括吡啶基、呋喃基、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基、喹啉基、吲哚基和噻唑基。

464、上述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、烷基氨基、芳基和杂芳基包括取代和未取代的部分。烷基氨基、环烷基、杂环烷基、环烯基、杂环烯基、芳基和杂芳基上可能的取代基包括但不限于：c1-c10烷基、c2-c10烯基、c2-c10炔基、c3-c20环烷基、c3-c20环烯基、c1-c20杂环烷基、c1-c20杂环烯基、c1-c10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、c1-c10烷基氨基、芳基氨基、羟基、卤素、氧代(o＝)、硫酮基(s＝)、硫代、甲硅烷基、c1-c10烷硫基、芳硫基、c1-c10烷磺酰基、芳基磺酰基、酰氨基、氨基酰基、氨基硫代酰基、脒基、巯基、酰氨基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、胍、脲基、氰基、硝基、酰基、硫代酰基、酰氧基、碳酰胺基、氨基甲酰基、羧基和羧酸酯。另一方面，烷基、烯基或炔基上可能的取代基包括除c1-c10烷基之外的所有上述取代基。环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基也可以相互稠合。

465、“氨基”是指具有两个另外的取代基的氮部分，其中每个取代基具有与在氮的α位键合的氢或碳原子。除非另有说明，本发明的含有氨基的化合物可以包括其受保护的衍生物。适用于氨基的保护基团包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。

466、“芳族”是指其中组成原子构成不饱和环系的部分，环系中的所有原子都是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2。芳环可以使环原子仅为碳原子或可以包括碳原子和非碳原子(参见杂芳基)。

467、“氨基甲酰基”是指自由基-oc(o)nrarb，其中ra和rb各自独立代表另外两个取代基，其中氢或碳原子在氮的α位。注意氨基甲酰基可以包括其受保护的衍生物。适用于氨基甲酰基的保护基团的示例包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基等。注意，未保护的和受保护的衍生物都属于本发明范围内。

468、“羰基”是指自由基-c(o)-。需要指出的是，羰基可以进一步被多种取代基取代以形成不同的羰基，包括酸、酰卤、酰胺、酯和酮。

469、“羧基”是指自由基-c(o)o-。需要指出的是，含有羧基的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物，即其中氧被保护基团取代。适用于羧基的保护基团包括苄基、叔丁基等。

470、“氰基”是指子自由基-cn。

471、“甲酰基”是指自由基-ch＝o。

472、“亚胺甲基”是指自由基-hc＝nh。

473、“卤素”是指氟、氯、溴或碘。

474、“卤代烷基”作为一个独立的基团或较大基团的一部分，是指被一个或多个“卤素”原子取代的“烷基”，如本技术中所定义的这些术语。卤代烷基包括卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等。

475、“羟基”是指自由基-oh。

476、“亚胺衍生物”是指包含部分-c(＝nr)-的衍生物，其中r包含在氮的α位的氢或碳原子。

477、“异构体”是指具有相同的分子式，但在其原子键合性质或顺序或其原子在空间的排列上有所不同的任何化合物。原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为"非对映体"，而非叠加镜像的立体异构体称为"对映体"或有时称为"光学异构体"。与四个不同取代基键合的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种手性相反的对映体形式。两种对映体形式的混合物称为“外消旋混合物”。

478、“硝基”是指自由基-no2。

479、"受保护的衍生物"是指化合物的衍生物，其中的反应部位被保护基团阻断。受保护的衍生物可用于制备药物，或者它们本身具有活性而可作为抑制剂。可在t.w.greene,protecting groups in organic synthesis,3rd edition,wiley&sons,1999中找到合适的保护基团的完整列表。

480、术语"已取代"是指一个原子或原子团取代了氢，成为连接到另一个基团的取代物。对于芳基和杂芳基，术语“已取代”是指任何水平的取代，即单-、二-、三-、四-或五-取代，只要此类取代被允许。取代基是独立选择的，并且可在任何化学上可接近的位置进行取代。术语“未取代”是指给定部分可以仅由通过可用化合价的氢取代基组成(未取代)。

481、如果官能团被描述为“可被选择性取代”，则该官能团可以是(1)未取代，或(2)已取代。如果官能团的碳被描述为可被一系列取代基中的一个或多个选择性取代，则碳上的一个或多个氢原子(在有的情况下)可以分别和/或一起被独立选择的可选取代物取代。

482、“硫化物”是指-s-r，其中r是h、烷基、碳环、杂环、碳环烷基或杂环烷基。具体的硫醚基团是巯基、烷基硫醚，例如甲基硫醚(-s-me)；芳基硫醚，例如，苯硫醚；芳烷基硫醚，例如，苄硫醚。

483、“亚磺酰基”是指自由基-s(o)-。需要指出的是，亚磺酰基可以进一步被多种取代基取代以形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸、亚磺酰胺、亚磺酰基酯和亚砜。

484、“磺酰基”是指自由基-s(o)(o)-。需要指出的是，磺酰基可以进一步被多种取代基取代以形成不同的磺酰基，包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。

485、“硫代羰基”是指自由基-c(s)-。需要指出的是，硫代羰基可以进一步被多种取代基取代以形成不同的硫代羰基，包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酯和硫代酮。

486、“动物”包括人类、非人类哺乳动物(例如，非人类灵长类动物、啮齿动物、小鼠、大鼠、仓鼠、狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如、鸟类等)。

487、本文所用的“生物利用度”是指，完整地到达全身循环的药物或药物组合物占给药剂量的分数或百分比。一般来说，静脉注射药物时，其生物利用度为100％。然而，当药物通过其他途径给药时(例如，口服)，其生物利用度降低(例如，由于不完全吸收和首过代谢)。提高生物利用度的方法包括制备前药、合成盐、减小粒度、络合、改变物理形态、制备固体分散体、喷雾干燥和热熔挤出。

488、“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况，并包括可能由施用于该动物的医学或兽医疗法引起或偶然发生的不健康状况，即这种疗法的“副作用”。

489、“药学上可接受”是指可用于制备通常安全、无毒且在生物学上或其他方面均无不良影响的药物组合物，并且包括可用于兽用以及人用药物的组合物。

490、“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机盐或无机盐，如上所定义，它们是药学上可接受的，并且具有所需的药理学活性。这样的盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐。药学上可接受的盐还包括碱加成盐，当存在的酸质子能够与无机或有机碱反应时形成碱加成盐。示例性的盐包括但不限于：硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸性柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲基磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐))、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，例如乙酸根离子、或其他抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物上的电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的情况可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一种或多种带电原子和/或一种或多种抗衡离子。

491、“药学上可接受的载体”是指与本发明的化合物混合以形成药物组合物的无毒溶剂、分散剂、赋形剂、佐剂或其他材料，即一种能够向患者给药的剂型。药学上可接受的载体的示例包括合适的聚乙二醇(例如，peg400)、表面活性剂(例如，cremophor)或环多糖(例如，羟丙基-β-环糊精或磺丁基醚β-环糊精)、聚合物、脂质体、胶束、纳米球等。

492、国际纯粹与应用化学联合会定义的“药效团”是空间和电子特征的集合，是确保与特定生物靶标的最佳超分子相互作用并触发(或阻断)其生物反应所必需的。例如，喜树碱是众所周知的药物拓扑替康和伊立替康的药效团。氮芥是一系列广泛使用的氮芥类药物(如美法仑、环磷酰胺、苯达莫司汀等)的药效团。

493、“前药”是指可在体内代谢转化为根据本发明的活性药物的化合物。例如，包含羟基的抑制剂可以作为酯给药，该酯通过体内水解转化为羟基化合物。

494、“稳定性”通常是指药物保持其特性而不丧失效力的时间长度。有时称为货架期。影响药物稳定性的因素包括药物的化学结构、制剂中的杂质、ph、水分含量以及环境因素，如温度、氧化、光照和相对湿度等。可以通过提供合适的化学和/或晶体修饰(例如，可以改变水合动力学的表面修饰；具有不同性质的不同晶体)、赋形剂(例如，制剂中活性物质以外的任何物质)、包装条件、储存条件等来改善稳定性。

495、本文所述的组合物的“治疗有效量”是指组合物的量，其以适用于任何医学治疗的合理获益/风险比对接受治疗的受试者产生治疗效果。治疗效果可能是客观的(即可以通过一些试验或标记物来测量)或主观的(即受试者表明有效或感觉有效)。上述组合物的有效量可以为约0.1mg/kg至约500mg/kg，优选约0.2mg/kg至约50mg/kg。有效剂量也将根据给药途径以及与其他药物共同使用的可能性而有所不同。然而，应当理解，本发明组合物的总日剂量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和疾病的严重程度；所用特定化合物的活性；采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定化合物的给药时间、给药途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。

496、如本文所用，术语“治疗”是指将化合物施用于患有肿瘤性或免疫性疾病或具有其症状或倾向的受试者，目的是治疗、治愈、减轻、缓解、改变、补救、改良、改善或影响疾病、疾病的症状或对疾病的易感性。术语“有效量”是指在受试者中产生预期治疗效果所需的活性物质的量。如本领域技术人员所知，有效量可以根据给药途径、赋形剂使用和与其他药剂共同使用的可能性而变化。

497、“受试者”是指人类和非人类动物。非人类动物的示例包括所有脊椎动物，例如，哺乳动物，例如非人灵长类动物(尤其是高等灵长类动物)、犬、啮齿动物(例如，小鼠或大鼠)、豚鼠、猫和非哺乳动物，如鸟类、两栖动物、爬行动物等。在某些实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是实验动物或适合作为疾病模型的动物。

498、“组合疗法”包括将本发明的化合物与其他生物活性成分(诸如但不限于第二种且不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(诸如但不限于手术或放射治疗)进一步组合施用。举例来说，本发明的化合物可以与其他药物活性化合物或非药物疗法组合使用，优选与能够增强本发明组合物效果的化合物组合施用。本发明的化合物可以与其他疗法同时(作为单一制剂或单独制剂)或依次施用。一般而言，组合疗法设想在单个周期或疗程期间施用两种或更多种药物/治疗。

499、在一个实施方案中，本发明的化合物与一种或多种传统化学治疗剂组合施用。传统的化学治疗剂包括肿瘤学领域的广泛治疗处理。为了缩小肿瘤、杀死手术后残留的癌细胞、诱导缓解、维持缓解和/或减轻与癌症或其治疗相关的症状，这些药剂在疾病的不同阶段施用。此类药剂的示例包括但不限于：烷化剂，诸如氮芥(例如，苯达莫司汀、环磷酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥、异环磷酰胺(isofosfamide))、亚硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀和链脲佐菌素)、乙烯亚胺(例如，噻替派、六甲蜜胺)、烷基磺酸盐(例如，白消安)、肼和三嗪(例如，阿曲他明、丙卡巴肼、达卡巴嗪和替莫唑胺)和铂类药物(例如，卡铂、顺铂和奥沙利铂)；植物生物碱，如鬼臼毒素(例如，依托泊苷和替尼泊苷)、紫杉烷类(例如，紫杉醇和多西他赛)、长春碱类(例如，长春新碱、长春碱和长春瑞滨)；抗肿瘤抗生素，例如色霉素(例如，放线菌素和普卡霉素)、蒽环类(例如，多柔比星、柔红霉素、表柔比星、米托蒽醌和伊达比星)，以及其他抗生素，诸如丝裂霉素和博来霉素；抗代谢物，诸如叶酸拮抗剂(例如，甲氨蝶呤)、嘧啶拮抗剂(例如，5-氟尿嘧啶、福尿苷、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(例如，6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(例如，克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨和喷司他丁)；拓扑异构酶抑制剂，诸如拓扑异构酶i抑制剂(托扑替康、伊立替康)，拓扑异构酶ii抑制剂(例如，安吖啶、依托泊苷、磷酸依托泊苷、替尼泊苷)，以及其他抗肿瘤药，诸如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)、肾上腺皮质类固醇抑制剂(米托坦)、抗微管剂(雌莫司汀)和类维生素a(贝沙罗汀、异维甲酸、维甲酸(atra)。

500、在本发明的一个方面，本化合物可与一种或多种调节参与各种疾病状态的蛋白激酶的靶向抗癌剂联合施用。此类激酶的示例可以包括但不限于：abl1、abl2/arg、ack1、akt1、akt2、akt3、alk、alk1/acvrl1、alk2/acvr1、alk4/acvr1b、alk5/tgfbr1、alk6/bmpr1b、ampk(a1/b1/g1)、ampk(a1/b1/g2)、ampk(a1/b1/g3)、ampk(a1/b2/g1)、ampk(a2/b1/g1)、ampk(a2/b2/g1)、ampk(a2/b2/g2)、araf、ark5/nuak1、ask1/map3k5、atm、auroraa、aurora b、aurora c、axl、blk、bmpr2、bmx/etk、braf、brk、brsk1、brsk2、btk、camk1a、camk1b、camk1d、camk1g、camkiia、camkiib、camkiid、camkiig、camk4、camkk1、camkk2、cdc7-dbf4、cdk1-细胞周期素a、cdk1-细胞周期素b、cdk1-细胞周期素e、cdk2-细胞周期素a、cdk2-细胞周期素a1、cdk2-细胞周期素e、cdk3-细胞周期素e、cdk4-细胞周期素d1、cdk4-细胞周期素d3、cdk5-p25、cdk5-p35、cdk6-细胞周期素d1、cdk6-细胞周期素d3、cdk7-细胞周期素h、cdk9-细胞周期素k、cdk9-细胞周期素t1、chk1、chk2、ck1a1、ck1d、ck1ε、ck1g1、ck1g2、ck1g3、ck2a、ck2a2、c-kit、clk1、clk2、clk3、clk4、c-mer、c-met、cot1/map3k8、csk、c-src、ctk/matk、dapk1、dapk2、dcamkl1、dcamkl2、ddr1、ddr2、dlk/map3k12、dmpk、dmpk2/cdc42bpg、dna-pk、drak1/stk17a、dyrk1/dyrk1a、dyrk1b、dyrk2、dyrk3、dyrk4、eef2k、egfr、eif2ak1、eif2ak2、eif2ak3、eif2ak4/gcn2、epha1、epha2、epha3、epha4、epha5、epha6、epha7、epha8、ephb1、ephb2、ephb3、ephb4、erbb2/her2、erbb4/her4、erk1/mapk3、erk2/mapk1、erk5/mapk7、fak/ptk2、fer、fes/fps、fgfr1、fgfr2、fgfr3、fgfr4、fgr、flt1/vegfr1、flt3、flt4/vegfr3、fms、frk/ptk5、fyn、gck/map4k2、grk1、grk2、grk3、grk4、grk5、grk6、grk7、gsk3a、gsk3b、haspin、hck、hgk/map4k4、hipk1、hipk2、hipk3、hipk4、hpk1/map4k1、igf1r、ikka/chuk、ikkb/ikbkb、ikke/ikbke、ir、irak1、irak4、irr/insrr、itk、jak1、jak2、jak3、jnk1、jnk2、jnk3、kdr/vegfr2、khs/map4k5、lats1、lats2、lck、lck2/ick、lkb1、limk1、lok/stk10、lrrk2、lyn、lynb、mapkapk2、mapkapk3、mapkapk5/prak、mark1、mark2/par-1ba、mark3、mark4、mek1、mek2、mekk1、mekk2、mekk3、melk、mink/mink1、mkk4、mkk6、mlck/mylk、mlck2/mylk2、mlk1/map3k9、mlk2/map3k10、mlk3/map3k11、mnk1、mnk2、mrcka/、cdc42bpa、mrckb/、cdc42bpb、msk1/rps6ka5、msk2/rps6ka4、mssk1/stk23、mst1/stk4、mst2/stk3、mst3/stk24、mst4、mtor/frap1、musk、mylk3、myo3b、nek1、nek2、nek3、nek4、nek6、nek7、nek9、nek11、nik/map3k14、nlk、osr1/oxsr1、p38a/mapk14、p38b/mapk11、p38d/mapk13、p38g/mapk12、p70s6k/rps6kb1、p70s6kb/、rps6kb2、pak1、pak2、pak3、pak4、pak5、pak6、pask、pbk/topk、pdgfra、pdgfrb、pdk1/pdpk1、pdk1/pdhk1、pdk2/pdhk2、pdk3/pdhk3、pdk4/pdhk4、phkg1、phkg2、pi3ka、(p110a/p85a)、pi3kb、(p110b/p85a)、pi3kd、(p110d/p85a)、pi3kg(p120g)、pim1、pim2、pim3、pka、pkacb、pkacg、pkca、pkcb1、pkcb2、pkcd、pkcε、pkcη、pkcg、pkcι、pkcmu/prkd1、pkcnu/prkd3、pkcθ、pkcζ、pkd2/prkd2、pkg1a、pkg1b、pkg2/prkg2、pkn1/prk1、pkn2/prk2、pkn3/prk3、plk1、plk2、plk3、plk4/sak、prkx、pyk2、raf1、ret、ripk2、ripk3、ripk5、rock1、rock2、ron/mst1r、ros/ros1、rsk1、rsk2、rsk3、rsk4、sgk1、sgk2、sgk3/sgkl、sik1、sik2、slk/stk2、snark/nuak2、srms、sstk/tssk6、stk16、stk22d/tssk1、stk25/ysk1、stk32b/yank2、stk32c/yank3、stk33、stk38/ndr1、stk38l/ndr2、stk39/stlk3、srpk1、srpk2、syk、tak1、taok1、taok2/tao1、taok3/jik、tbk1、tec、tesk1、tgfbr2、tie2/tek、tlk1、tlk2、tnik、tnk1、trka、trkb、trkc、trpm7/chak1、tssk2、tssk3/stk22c、ttbk1、ttbk2、ttk、txk、tyk1/ltk、tyk2、tyro3/sky、ulk1、ulk2、ulk3、vrk1、vrk2、wee1、wnk1、wnk2、wnk3、yes/yes1、zak/mltk、zap70、zipk/dapk3、kinase、mutants、abl1(e255k)、abl1(f317i)、abl1(g250e)、abl1(h396p)、abl1(m351t)、abl1(q252h)、abl1(t315i)、abl1(y253f)、alk(c1156y)、alk(l1196m)、alk(f1174l)、alk(r1275q)、braf(v599e)、btk(e41k)、chk2(i157t)、c-kit(a829p)、c-kit(d816h)、c-kit(d816v)、c-kit(d820e)、c-kit(n822k)、c-kit(t670i)、c-kit(v559d)、c-kit(v559d/v654a)、c-kit(v559d/t670i)、c-kit(v560g)、c-kit(v654a)、c-met(d1228h)、c-met(d1228n)、c-met(f1200i)、c-met(m1250t)、c-met(y1230a)、c-met(y1230c)、c-met(y1230d)、c-met(y1230h)、c-src(t341m)、egfr(g719c)、egfr(g719s)、egfr(l858r)、egfr(l861q)、egfr(t790m)、egfr、(l858r,t790m)、egfr(d746-750/t790m)、egfr(d746-750)、egfr(d747-749/a750p)、egfr(d747-752/p753s)、egfr(d752-759)、fgfr1(v561m)、fgfr2(n549h)、fgfr3(g697c)、fgfr3(k650e)、fgfr3(k650m)、fgfr4(n535k)、fgfr4(v550e)、fgfr4(v550l)、flt3(d835y)、flt3(itd)、jak2(v617f)、lrrk2(g2019s)、lrrk2(i2020t)、lrrk2(r1441c)、p38a(t106m)、pdgfra(d842v)、pdgfra(t674i)、pdgfra(v561d)、ret(e762q)、ret(g691s)、ret(m918t)、ret(r749t)、ret(r813q)、ret(v804l)、ret(v804m)、ret(y791f)、tif2(r849w)、tif2(y897s)、和tif2(y1108f)。

501、在本发明的另一个方面，本发明的化合物可以与一种或多种调节非激酶生物靶、途径或过程的靶向抗癌剂组合施用。此类靶途径、或过程包括但不限于：热休克蛋白(例如，hsp90)、聚adp(二磷酸腺苷)-核糖聚合酶(parp)、缺氧诱导因子(hif)、蛋白酶体、wnt/hedgehog/notch信号蛋白、tnf-α、基质金属蛋白酶、法呢基转移酶、细胞凋亡途径(例如，bcl-xl、bcl-2、bcl-w)、组蛋白去乙酰化酶(hdac)、组蛋白乙酰转移酶(hat)和甲基转移酶(例如，组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、dna甲基转移酶等)。

502、在本发明的另一个方面，本发明的化合物与一种或多种其他抗癌剂组合施用，其他抗癌剂包括但不限于：基因疗法、rnai癌症疗法、化学保护剂(例如，氨磷汀、美司钠和右雷佐生)、药物抗体缀合物(例如，本妥昔单抗、替伊莫单抗)、诸如白介素2等癌症免疫疗法、癌症疫苗(例如，普罗文奇(sipuleucel-t))或单克隆抗体(例如，贝伐单抗、阿仑单抗、利妥昔单抗、曲妥单抗等)。

503、在本发明的另一个方面，本发明的化合物与放射疗法或手术组合施用。放射通常在内部(在癌症部位附近植入放射性物质)递送或从使用光子(x射线或伽马射线)或粒子辐射的机器外部递送。如果组合疗法还包括放射治疗，只要治疗剂的组合和放射治疗的共同作用达到有益的效果，放射治疗可以在任何合适的时间进行。例如，在适当的情况下，当从治疗剂的施用中暂时移除放射治疗时，可能是数天或者甚至数周，仍然可达到有益效果。

504、在某些实施方案中，本发明的化合物与放射疗法、手术或抗癌剂中的一种或多种组合施用，该抗癌剂包括但不限于：dna损伤剂、抗代谢物、拓扑异构酶抑制剂、抗微管剂、激酶抑制剂、表观遗传抑制剂、hsp90抑制剂、parp抑制剂、bcl-2抑制剂、药物-抗体缀合物以及靶向vegf、her2、egfr、cd50、cd20、cd30、cd33等的抗体。

505、在某些实施方案中，本发明的化合物与以下各项中的一种或多种组合施用：阿巴瑞克、醋酸阿比特龙、阿地白介素、阿仑单抗、六甲蜜胺、阿那曲唑、天冬酰胺酶、苯达莫司汀、贝伐单抗、贝沙罗汀、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米(bortezombi)、本妥昔单抗、白消安、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯法拉滨、克罗米芬、克唑替尼、环磷酰胺、达沙替尼、柔红霉素脂质体、地西他滨、地加瑞克、地尼白介素、地尼白介素、地诺单抗、多西紫杉醇、多柔比星、多柔比星脂质体、表柔比星、甲磺酸艾日布林、厄洛替尼、雌莫司汀、磷酸依托泊苷、依维莫司、依西美坦、氟达拉滨、氟尿嘧啶、福莫司汀、氟维司群、吉非替尼、吉西他滨、吉妥珠单抗奥佐米星、醋酸戈舍瑞林、醋酸组胺瑞林、羟基脲、替伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、甲磺酸伊马替尼、干扰素α-2a、伊匹单抗、伊沙匹隆、二甲苯磺酸拉帕替尼、来那度胺、来曲唑、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、美法仑、甲氨蝶呤、丝裂霉素c、米托蒽醌、奈拉滨、尼罗替尼、奥沙利铂、紫杉醇、紫杉醇蛋白结合颗粒、帕米膦酸盐、帕尼单抗、培门冬酶、聚乙二醇干扰素α-2b、培美曲二钠、喷司他丁、雷洛昔芬、利妥昔单抗、索拉非尼、链佐星、马来酸舒尼替尼、他莫昔芬、替西罗莫司、替尼泊苷、沙利度胺、托瑞米芬、托西木单抗、曲妥单抗、维甲酸、尿喃唳氮芥、凡德他尼、威罗非尼、长春瑞滨、唑来膦酸盐、放射疗法或手术。

506、在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种抗炎剂组合施用。抗炎剂包括但不限于：非甾体类抗炎药、非特异性和cox-2特异性环氧化酶抑制剂、金化合物、皮质类固醇、甲氨蝶呤、肿瘤坏死因子(tnf)受体拮抗剂、免疫抑制剂和甲氨蝶呤。非甾体类抗炎药的示例包括但不限于：布洛芬、氟比洛芬、萘普生和萘普生钠、双氯芬酸、双氯芬酸钠和米索前列醇的组合、舒林酸、恶丙秦、二氟尼柳、吡罗昔康、吲哚美辛、依托度酸、非诺洛芬钙、酮洛芬、萘丁美酮钠、柳氮磺胺吡啶、托美汀钠和羟氯喹。nsaid的示例还包括cox-2特异性抑制剂，例如塞来昔布、伐地昔布、鲁米昔布和/或依托昔布。

507、在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸盐包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱和水杨酸镁。抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松、地塞米松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。

508、在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸钠金或金诺芬。

509、本发明还包括一些实施方案，其中抗炎剂是代谢抑制剂，例如二氢叶酸还原酶抑制剂(例如甲氨蝶呤)或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(例如来氟米特)。

510、本发明的其他实施方案涉及组合施用，其中至少一种抗炎化合物是抗c5单克隆抗体(例如依库珠单抗或派克珠单抗)、tnf拮抗剂(例如依那西普，或英夫利昔单抗(为抗tnfα单克隆抗体))。

511、在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种免疫抑制剂组合施用。

512、在某些实施方案中，免疫抑制剂是糖皮质激素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯基嘌呤、来氟米特、环孢菌素、他克莫司、吗替麦考酚酯、放线菌素、蒽环类药物、丝裂霉素c、博来霉素或光神霉素或芬戈莫德。

513、本发明进一步提供了用于预防或治疗肿瘤性疾病、自身免疫性和/或炎症性疾病的方法。在一个实施方案中，本发明涉及一种在需要治疗的受试者中治疗肿瘤性疾病、自身免疫性和/或炎症性疾病的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于停止或减少肿瘤性疾病、自身免疫性和/或炎症性疾病的药物中的用途。

514、在一个实施方案中，肿瘤性疾病是b细胞恶性肿瘤，包括但不限于：b细胞淋巴瘤、淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、毛细胞淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、多发性骨髓瘤、慢性和急性髓细胞性白血病以及慢性和急性淋巴细胞性白血病。

515、使用根据本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫性和/或炎症性疾病包括但不限于：过敏、阿尔茨海默病、急性播散性脑脊髓炎、爱迪生氏症、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、哮喘、动脉粥样硬化、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性溶血和血小板减少状态、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、乳糜泻、南美锥虫病、慢性阻塞性肺病、慢性特发性血小板减少性紫癜(itp)、变应性肉芽肿性血管炎、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、肾炎综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)、格雷夫斯病、格林巴利综合征、桥本病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、肠易激综合征、红斑狼疮、硬斑病、多发性硬化症、重症肌无力、发作性嗜睡病、神经肌强直、帕金森病、寻常型天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、银屑病、银屑病关节炎、类风湿性关节炎、精神分裂症、感染性休克、硬皮病、泪腺涎腺萎缩病、系统性红斑狼疮(及相关肾小球肾炎)、颞动脉炎、组织移植排斥和移植器官超急性排斥、血管炎(anca相关和其他血管炎)、白癜风和韦格纳肉芽肿病。

516、应当理解，本发明并不局限于本文中所示和所述的特定施例，而是可以在不背离由权利要求限定的本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。

517、本发明的化合物可以根据多种反应方案合成。必要的起始物料可以通过有机化学的标准程序获得。结合以下代表性合成方案和示例将更好地理解本发明的化合物和过程，这些示例仅用于说明而非限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，对所公开的实施方案进行各种改变和修改是显而易见的，且这些改变和修改包括但不限于：与本发明的化学结构、取代基、衍生物和/或方法相关的改变和修改，可在不背离本发明的精神和所附权利要求范围的情况下进行。

518、方案1中描述了一种合成化合物的方法。总体方案1中的r1、r5、ra、rb和rc与上面概述部分中描述的相同。

519、

520、方案1中，通过标准有机反应制备的起始物料1-1可以与合适的氯化磷酸酯试剂反应生成目标化合物。氯化磷酸酯试剂可以通过氯化磷酸酯试剂与氨基酸类似物反应来制备。

521、式(iv)化合物可以通过类似于方案1的方法，通过使用不同的起始物料、中间体和试剂制得。

522、在下面的方案2中对化合物进行了描述。总体方案2中的r1、k、m和n与上面概述部分中描述的相同。

523、

524、在方案2中，起始物料2-1经n-烷基化产生双酯2-2，其经碱处理形成稠环化合物2-3。接下来，在脱羧条件生成酮2-4，其与甲醛反应得到2-5。最后，经手性拆分获得光学纯化合物，例如异构体2-6和2-7。

525、式(ii)化合物可以通过类似于方案2的方法，通过使用不同的起始物料、中间体和试剂制得。

526、式(i)化合物可以通过类似于方案2的方法，通过使用不同的起始物料、中间体和试剂制得。

527、在下面的方案a中对化合物进行了描述。总体方案a中的r1、r6和ra与上面概述部分中描述的相同。

528、

529、方案a中，采用与方案2类似的方法制备的起始物料a-1，a-1与合适的二氯磷酸酯试剂反应生成目标化合物。

530、化合物可以通过类似于方案a的方法，通过使用不同的起始物料、中间体和试剂来制备。

531、结合以下示例将更好地理解本发明的化合物和过程，这些示例仅用于说明而非限制本发明的范围。对于本领域技术人员来说，对所公开的实施方案进行各种改变和修改是显而易见的，且这些改变和修改包括但不限于：与本发明的化学结构、取代基、衍生物、处方和/或方法相关的改变和修改，可在不背离本发明的精神和所附权利要求范围的情况下进行。

532、一维核磁氢谱数据，是在xl400(400mhz)仪器上采集的，并以me4si的磁场位移(ppm)为内标，同时报告氢数、裂分和耦合系数(赫兹)。hplc的分析数据，使用agilent 1100系统获取。lc/ms分析数据，使用applied biosystems api-100质谱仪和shimadzu scl-10alc色谱柱获取：

533、例1:(2s)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基(苯氧基)磷酰基]氨基)丙酸异丙酯的合成

534、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往干燥的1000毫升圆底烧瓶中，加入奎宁环-3-酮(50.0克，399.5毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(300毫升)，碳酸钾(55.2克，399.5毫摩尔，1.0当量)，反应液在75度搅拌5小时。待反应液降温后，用二氯甲烷(3×500毫升)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝0:1-1:1)纯化得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。

535、1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

536、(2s)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸异丙酯的合成:往干燥的250毫升三口圆底烧瓶中，加入(2s)-2-氨基丙酸盐酸盐(11.9克，71.1毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(150毫升)，三乙胺(18.0克，177.7毫摩尔，2.5当量)。随后在-78度下，搅拌下将二氯磷酸苯酯(15.0克，71.1毫摩尔，1.0当量)缓慢滴加至反应液中，保持反应液在-78度下继续搅拌3小时。将反应液在较低温度下浓缩，得到的粗品用100毫升乙醚溶解，过滤除去不溶固体。母液在较低温度下浓缩，粗产品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:20-1:4)纯化得到无色油状产物，(2s)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸异丙酯(3.9克，收率：17.9％)。lc-ms(es,m/z)m+1:306。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.51-7.34(m,2h),7.28(ddd,j＝8.8,4.6,2.2hz,3h),5.20-4.99(m,j＝6.2hz,1h),4.34(dt,j＝21.9,10.7hz,1h),4.15(m,1h),1.52(dd,j＝7.0,1.7hz,3h),1.30(dt,j＝6.4,4.1hz,6h)。

537、(2s)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基(苯氧基)磷酰基]氨基)丙酸异丙酯的合成:往干燥的50毫升三口圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(100毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(5毫升)，n-甲基咪唑(82毫克，1.0毫摩尔，2.0当量)。随后，在零度下，将(2s)-2-[[氯(苯氧基)磷酰基]氨基]丙酸异丙酯(230毫克，0.8毫摩尔，1.5当量)的四氢呋喃溶液(1毫升)缓慢加入上述反应液中，反应液在室温下搅拌1小时。反应完成后，将反应液在较低温度下浓缩后溶解在乙腈(4毫升)中。通过高效制备液相色谱在以下条件下，纯化粗品:色谱柱，c18；流动相，乙腈:水(0.5％三氟乙酸)；检测波长:220nm。最终得到无色油状产物，(2s)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基(苯氧基)磷酰基]氨基)丙酸异丙酯(20毫克，收率：8.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:469。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ7.34(t,j＝7.8hz,2h),7.28-7.12(m,3h),5.12-4.90(m,1h),4.78-4.36(m,3h),4.15-3.83(m,4h),3.76-3.46(m,2h),3.31(d,j＝9.3hz,3h),2.74(d,j＝3.4hz,1h),2.47-1.97(m,4h),1.42(dd,j＝7.1,5.2hz,2h),1.36-1.14(m,6h)。

538、例2:2-羟甲基-2-甲氧基甲基-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成

539、1-叔丁基-4-甲基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:往干燥并充满氮气的250毫升三口圆底烧瓶中，加入1-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(6.4克，26.1毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(50毫升)。随后，在-78度下将二异丙基氨基锂(34毫升，34.0毫摩尔，1.3当量)逐滴加入到反应液中，加完保持反应液在-78度继续搅拌45分钟。接着在-78度下，将碘甲烷(5.9克，41.9毫摩尔，1.6当量)逐滴加入到反应液中，加完之后使反应液温度缓慢恢复到室温并在室温下继续搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(300毫升)淬灭反应，分离并收集有机相，同时水相用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将所得有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)纯化得到黄色油状产物，1-叔丁基-4-甲基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(6.1克，收率：91.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h)。

540、4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:往干燥的250毫升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基-4-甲基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(6.1克，23.8毫摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，60毫升)，反应液在室温下搅拌2小时。反应液浓缩后，得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(4.0克，收率：86.8％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

541、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往干燥的100毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(4.0克，20.6毫摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(40毫升)，溴乙酸乙酯(3.6克，21.6毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(3.0克，21.7毫摩尔，1.1当量)，四正丁基溴化铵(668毫克，2.1毫摩尔，0.1当量)，反应液在室温下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入300毫升水淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取，合并有机相。将所得有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)纯化得到黄色油状产物，甲基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(3.5克，收率：68.9％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

542、4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯的合成:往干燥的100毫升圆底烧瓶中，加入甲基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(3.1克，12.6毫摩尔，1.0当量)，甲苯(40毫升)，叔丁醇钾(2.8克，25.1毫摩尔，2.0当量)，所得溶液在110度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温，用盐酸(2摩尔/升)将溶液的ph值调节至6。所得反应液浓缩后，物通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，24:1)纯化，得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(1.5克，收率：54.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

543、4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐的合成:往干燥的100毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸盐(1.5克，6.9毫摩尔，1.0当量)，浓盐酸(10毫升)，反应在100度下搅拌过夜。待反应液冷却后直接浓缩，所得粗产物使用乙腈重结晶纯化。最终得到白色固体产物，4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(1.0克，收率：82.9％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

544、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往干燥的100毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(200毫克，1.1毫摩尔，1.0当量)，甲醇(9毫升)，水(3毫升)，37％的甲醛水溶液(462毫克，5.7毫摩尔，5.0当量)，碳酸钾(236毫克，1.7毫摩尔，1.5当量)，所得溶液在80度下搅拌8小时。反应完成后，用naoh溶液(2摩尔/升)将反应液的ph值调节至12，接着用二氯甲烷(3×50毫升)萃取，合并有机相。将所得有机相用饱和食盐水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得的粗产品通过高效制备液相纯化:色谱柱，xbridge prep c18 obd，5um，19*150mm；流动相，氨水(0.05％)和乙腈(4％氨水，7分钟内达35％)；检测波长，220nm。最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(16毫克，收率：6.6％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,dmso-d6):δ4.57(t,j＝6.0hz,1h),3.74-3.48(m,4h),3.30-3.22(m,2h),3.20(s,3h),2.75(dtd,j＝13.5,10.0,6.6hz,2h),1.73(ddd,j＝8.4,5.9,3.0hz,4h),0.82(s,3h)。

545、例3:(s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮(假定)和(r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮(假定):

546、取2-羟甲基-2-(甲氧基甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(消旋体)(47毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)经过手性拆分纯化，条件如下:柱型号:lux cellulose-4，100*4.6mm，3um h19-381245；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)；流动相b:乙醇；流量:1.0000毫升/分钟；梯度:6分钟内0％b至15％b；检测波长:220nm。经过纯化得到白色固体产物，(r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-甲基奎宁环-3-酮(假定)(15毫克，收率：31.9％)，rt＝4.02分钟。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(t,j＝12.0hz,1h),3.74-3.48(m,3h),3.45-3.34(m,5h),3.06-2.95(m,3h),1.97-1.91(m,4h),0.92(s,3h)。

547、例4:2,2-双羟甲基-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成

548、1-叔丁基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:往干燥并充满氮气的10升三口圆底烧瓶中，加入1-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(400.0克，1.7摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(4.0升)。随后在-78度下，将二异丙基氨基锂(2150毫升，2.2摩尔，1.3当量)逐滴加入反应液中，加完保持反应液在-78度继续搅拌45分钟。接着，在相同温度下将碘甲烷(369.0克，2.6摩尔，1.6当量)逐滴加入反应液中，加完之后使反应液温度缓慢升至室温并在室温下继续搅拌5小时。向反应液中加入30升饱和氯化铵水溶液淬灭反应，分离有机相，接着水相用乙酸乙酯(3×2000毫升)萃取。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，再经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)纯化得到黄色油状产物，1-叔丁基-4-甲基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(400.0克，收率：94.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h)。

549、4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:往干燥的5升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基-4-甲基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(380.0克，1.5摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，3.0升)，反应液在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应液直接浓缩，得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(251.0克，收率：88.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

550、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往干燥的5升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(250.0克，1.3摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(2.5升)，溴乙酸乙酯(229.0克，1.4摩尔，1.1当量)，碳酸钾(189.0克，1.4摩尔，1.1当量)，四正丁基溴化铵(42.0克，130.0毫摩尔，0.1当量)，反应液在室温下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入1000毫升水淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×2000毫升)萃取。有机相用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)纯化得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(220.0克，收率：70.0％)。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

551、4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯的合成:往干燥的3000毫升圆底烧瓶中，加入甲基-1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸酯(200.0克，0.8摩尔，1.0当量)，甲苯(1000毫升)，叔丁醇钾(188.0克，1.6摩尔，2.0当量)，反应液在110度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(2摩尔/升)将溶液的ph值调节至6。将反应液浓缩后，粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝24:1)纯化得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(121.0克，收率：70.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

552、4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐的合成:往干燥的3000毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(120.0克，0.6摩尔，1.0当量)，浓盐酸(1200毫升)，所得混合液在100度搅拌过夜。待反应液冷却后直接浓缩，所得粗品通过乙腈重结晶纯化。最终得到白色固体产物，4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(89.0克，收率：90.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

553、2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往干燥的250毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(5.0克，28.5毫摩尔，1.0当量)，37％的甲醛水溶液(46.3克，570.0毫摩尔，20.0当量)，碳酸钾(4.7克，34.2毫摩尔，1.2当量)，所得溶液在55度下搅拌1小时。待反应液冷却至室温后，用100毫升水稀释，接着用二氯甲烷(3×100毫升)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品先通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5:1)纯化再用乙醚重新结晶纯化。最终得到白色固体产物，2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(870毫克，收率：15.3％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(dd,j＝11.6,5.5hz,2h),3.62(dd,j＝11.6,6.0hz,2h),3.39-3.34(m,1h),3.31-3.26(m,1h),2.91-2.68(m,2h),1.82-1.69(m,4h),0.83(s,3h)。

554、例5:2-(羟甲基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮的合成

555、1-叔丁基-4-甲基-4-异丙基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气的保护下，往250毫升的三口瓶中，加入1-叔丁基-4-哌啶-1,4-二羧酸甲酯(9.7克，39.9毫摩尔，1.0当量)和四氢呋喃(97毫升)。随后在-78度搅拌下，滴加双三甲基硅基胺基锂(52毫升，52.0毫摩尔，1.3当量)，保持相同温度搅拌30分钟。接着在-78度搅拌下，向反应液中滴加2-碘丙烷(10.9克，63.9毫摩尔，1.6当量)。加料完毕后，反应液在室温下搅拌过夜后，加入氯化铵饱和溶液(200毫升)淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(3×2200毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(500毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，母液减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到白色固体产物，1-叔丁基-4-甲基-4-异丙基哌啶-1,4-二羧酸酯(9.0克，收率：78.9％)。lc-ms(es,m/z)m-56+ch3cn:271。

556、4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基4-甲基-异丙基哌啶-1,4-二羧酸酯(9.0克，31.5毫摩尔，1.0当量)和盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，50毫升)。反应室温下搅拌3小时后，浓缩得到白色的固体产物，4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(8.0克)。lc-ms(es,m/z):m-盐酸+1＝186。

557、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(7.2克，32.5毫摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(100毫升)，溴乙酸乙酯(5.9克，34.1毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(4.7克，34.0毫摩尔，1.1当量)，四丁基溴化铵(1.1克，3.3毫摩尔，0.1当量)，反应在室温下搅拌过夜。加入水(500毫升)淬灭反应后，所得溶液用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并有机层。将有机相用饱和食盐水溶液(500毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，所得母液减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/5)得到淡黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯(6.4克，收率：72.6％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.06(q,j＝7.1hz,2h),3.62(s,3h),3.12(s,2h),2.73(dt,j＝11.8,3.4hz,2h),2.12-1.92(m,4h),1.66(p,j＝6.9hz,1h),1.41(td,j＝12.6,4.1hz,2h),1.17(t,j＝7.1hz,3h),0.82(d,j＝6.9hz,6h)。

558、4-异丙基-3-氧代-奎宁环-2-羧酸乙酯的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(4.0克，35.4毫摩尔，1.5当量)和甲苯(40毫升)，反应在110度下搅拌30分钟。然后加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯(6.4克，23.6毫摩尔，1.0当量)的甲苯溶液(10毫升)，反应在110度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(6摩尔/升)将ph值调至6，减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇，15:1)得到黄色油状产物，4-异丙基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯(3.7克，收率：65.6％)。lc-ms(es,m/z)m+1:240。

559、4-异丙基-奎宁环-3-酮盐酸盐的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入4-异丙基-3-氧代-奎宁环-2-羧酸盐(3.7克,15.5毫摩尔,1.0当量)和盐酸(6摩尔/升，40毫升)。反应在100度下搅拌过夜后，冷却至室温并减压浓缩。通过在乙酸乙酯中重结晶得到产物，4-异丙基-奎宁环-3-酮盐酸盐(2.8克，收率：88.9％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.00(t,j＝1.3hz,2h),3.71-3.44(m,4h),2.33-1.93(m,5h),0.97(d,j＝6.9hz,6h)。

560、2-(羟甲基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮的合成:往40毫升圆底烧瓶中，加入4-异丙基-奎宁环-3-酮盐酸盐(400毫克，2.0毫摩尔，1.0当量)，甲醇(15毫升)，水(5毫升)，碳酸钾(816毫克，5.9毫摩尔，3.0当量)，甲醛水溶液(1.6克，19.7毫摩尔，10.0当量，37％)，反应在70度下搅拌7小时。待反应冷却至室温后，加入水(200毫升)，接着用二氯甲烷(2×100毫升)萃取。有机相用饱和食盐水溶液(200毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，母液减压浓缩得粗产品。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，xbridgeprep c18 obd，5um，19*150mm；流动相，水(10毫摩尔/升碳酸氢铵+0.1％氨水)和乙腈(在7分钟内，28％达到45％)；检测器，220nm。最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-4-异丙基-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(12.0毫克，收率：2.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:242。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.50(t,j＝6.0hz,1h),3.73-3.50(m,4h),3.31-3.22(m,2h),3.20(s,3h),2.82-2.68(m,2h),1.94-1.52(m,5h),0.78(d,j＝6.9hz,6h)。

561、例6:(2s)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)的合成和(2r)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)

562、1-叔丁基-4-甲基-4-乙基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气的保护下，往250毫升的三口瓶中，加入1-叔丁基-4-哌啶-1,4-二羧酸甲酯(10.0克，41.1毫摩尔，1.0当量)和四氢呋喃(100毫升)。在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(61.7毫升，61.7毫摩尔，1.5当量)。反应在-78度下搅拌45分钟后，在相同温度下，向反应液中逐滴滴加碘乙烷(10.2克，65.6毫摩尔，1.6当量)。反应在室温下搅拌过夜后，向反应液中加入氯化铵饱和溶液(500毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水(500毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)纯化得到黄色油状产物，1-叔丁基4-甲基4-乙基哌啶-1,4-二羧酸盐(10.7克，收率：95.6％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.88(dt,j＝13.9,4.0hz,2h),3.72(s,3h),2.88(ddd,j＝14.1,11.7,2.8hz,2h),2.18-2.03(m,2h),1.57(q,j＝7.5hz,2h),1.46(s,9h),1.34(ddd,j＝13.5,11.6,4.4hz,2h),0.83(t,j＝7.5hz,3h)。

563、4-乙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-乙基哌啶-1,4-二羧酸-1-叔丁酯(10.7克，39.3毫摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，100毫升)。将所得溶液在室温下搅拌2小时后，直接减压浓缩。粗品在乙酸乙酯中重结晶得到白色固体产物，4-乙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(7.5克，收率：91.9％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.39-3.30(m,2h),3.07-2.89(m,2h),2.33(dq,j＝14.8,3.0hz,2h),1.76-1.60(m,4h),0.86(t,j＝7.5hz,3h)。

564、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-乙基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-乙基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(7.5克，36.1毫摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(80毫升)，溴乙酸乙酯(6.3克，38.0毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(5.3克,38.0毫摩尔,1.1当量)，四丁基溴化铵(1.2克,3.8毫摩尔,0.10当量)，反应在室温下搅拌过夜。反应完成后，加入水(500毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(500毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，所得母液减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:3)得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-乙基哌啶-4-羧酸甲酯(7.9克，收率：85.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.19(q,j＝7.1hz,2h),3.71(s,3h),3.17(s,2h),2.94-2.75(m,2h),2.26-2.10(m,4h),1.63-1.51(m,4h),1.28(t,j＝7.1hz,3h),0.81(t,j＝7.5hz,3h)。

565、4-乙基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯的合成:在氮气的保护下，往250毫升的三口瓶中，加入叔丁醇钾(5.2克，46.0毫摩尔，1.5当量)，甲苯(80毫升)，反应在110度下搅拌30分钟。然后加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-异丙基哌啶-4-羧酸甲酯(7.9克，30.7毫摩尔，1.0当量)的甲苯溶液(10毫升)，反应在110度下继续搅拌3小时后，冷却至室温。用盐酸(6摩尔/升)将ph值调至6，减压浓缩得到粗产品。粗产品使用柱层析(二氯甲烷/甲醇，15:1)得到黄色油状4-乙基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯(6.5克，收率：94.0％)。lc-ms(es,m/z):m+1:226。

566、4-乙基-奎宁环-3-酮盐酸盐的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入4-乙基-3-氧代-奎宁环-2-羧酸盐(6.5克，28.9毫摩尔，1.0当量)，盐酸(6摩尔/升，60毫升)，反应液在100度下搅拌过夜。待反应液冷却至室温，直接减压浓缩。粗品在乙酸乙酯中重结晶得到棕色固体产物，4-乙基-奎宁环烷-3-酮盐酸盐(4.0克，收率：73.1％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.03(t,j＝1.3hz,2h),3.74-3.45(m,4h),2.21(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.08-1.94(m,2h),1.63(q,j＝7.6hz,2h),0.95(t,j＝7.5hz,3h)。

567、(2s)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)和(2r)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入4-乙基-奎宁环-3-酮盐酸盐(1.0克，5.3毫摩尔，1.0当量)，甲醇(24毫升)，水(8毫升)，碳酸钾(2.2克，15.8毫摩尔，3.0当量)，甲醛水溶液(4.3克，52.9毫摩尔，10.0当量，37％)，反应液在70度下搅拌5小时。待反应冷却至室温，直接减压浓缩。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，x bridge prep c18 obd column，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％氨水)和乙腈(7分钟内，15％达到50％)；检测器，220nm。最终得到白色固体产物，4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(80毫克，收率：6.7％)。通过手性高效制备色谱纯化:色谱柱，lux 5u cellulose-4，axia packed，2.12*25cm,5um；流动相，正己烷和乙醇(在25分钟内保持50％乙醇)；检测器，紫外。最终得到白色固体产物，(2s)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)(25毫克，收率：35.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:228。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.52(s,1h),3.72-3.49(m,4h),3.30-3.22(m,2h),3.20(s,3h),2.86-2.66(m,2h),1.84-1.54(m,4h),1.29(q,j＝7.5hz,2h),0.76(t,j＝7.5hz,3h)和(2r)-4-乙基-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(假定)(80毫克，收率：6.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:228。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.52(s,1h),3.72-3.49(m,4h),3.30-3.22(m,2h),3.20(s,3h),2.86-2.66(m,2h),1.84-1.54(m,4h),1.29(q,j＝7.5hz,2h),0.76(t,j＝7.5hz,3h)。

568、例7:(2s)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定)和(2r)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定)

569、1-叔丁基-4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气的保护下，往10升的三口瓶中，加入1-叔丁基4-哌啶-1,4-二羧酸甲酯(400.0克，1.7摩尔，1.0当量)和四氢呋喃(4000毫升)。在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2150毫升，2.2摩尔，1.30当量)，反应在相同温度下搅拌45分钟。接着向反应液中逐滴滴加碘甲烷(369.0克，2.6摩尔，1.6当量)，反应液升至室温并继续搅拌5小时。反应结束后，加入氯化铵(3000毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×2000毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(1000毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)得到黄色油状产物，4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-叔丁酯(400.0克，94.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h).

570、4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:往5升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯(380.0克，1.5摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，3000毫升)，反应室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应液直接浓缩得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(251.0克，收率：88.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

571、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往10升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(250.0克，1.3摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(2500毫升)，溴乙酸乙酯(229.0克，1.4毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(189.0克，1.4摩尔，1.1当量)，四丁基溴化铵(42.0克，0.1摩尔，0.1当量)，反应在室温下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入水(1000毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×2000毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(1000毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，母液经减压浓缩得到粗产品。粗品使用柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(220.0克，收率：70.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

572、4-甲基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯的合成:往3升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(200.0克，0.8摩尔，1.0当量)，甲苯(1000毫升)，叔丁醇钾(188.0克，1.6摩尔，2.0当量)，反应在110度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(6摩尔/升)将ph值调至6，将所得溶液减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇，24:1)得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯(121.0克，收率：70.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

573、4-甲基-奎宁环-3-酮盐酸盐的合成:往10升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(120.0克，6.9毫摩尔，1.0当量)，浓盐酸(10升)，反应在100度下搅拌过夜。反应液冷却至室温后，减压浓缩。通过在乙腈中重结晶得到白色固体产物，4-甲基-奎宁环-3-酮盐酸盐(89.0克，收率：90.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

574、(2s)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定)和(2r)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定):往反应瓶中，加入4-甲基-奎宁环烷-3-酮盐酸盐(1.0克，5.7毫摩尔，1.0当量)，乙醇(15毫升)，水(5毫升)，碳酸钾(4.0克，28.6毫摩尔，5.0当量)，甲醛水溶液(4.6克，57.2毫摩尔，10.0当量，37％)，反应在70度下搅拌6小时。待反应液冷却至室温后，加入水(200毫升)稀释，接着用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，合并有机层。所得有机相用饱和食盐水溶液(500毫升)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，sunfire prep c18obd色谱柱，50*250mm，5um，10nm；流动相，水(0.05％氨水)和甲醇:乙腈＝1:1(15分钟内10％达到40％)；检测器，紫外线。粗品通过手性拆分，条件如下:色谱柱，lux5u cellulose-4，axia packed，2.12*25cm，5um；流动相，正己烷和乙醇(在25分钟内保持50％乙醇)；检测器，紫外线。最终得到白色固体产物，(2s)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定)(25毫克，收率：1.9％)和(2r)-2-(乙氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮(假定)(20毫克，收率：1.55％)。lc-ms(es,m/z)m+1:228。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.52(s,1h),3.68(d,j＝10.3hz,2h),3.62-3.48(m,2h),3.38(q,j＝7.0hz,2h),3.28(t,j＝6.7hz,2h),2.74(ddd,j＝19.5,13.5,7.6hz,2h),1.81-1.62(m,4h),1.05(t,j＝7.0hz,3h),0.82(s,3h)。lc-ms(es,m/z)m+1:228。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.52(s,1h),3.68(d,j＝10.3hz,2h),3.62-3.48(m,2h),3.38(q,j＝7.0hz,2h),3.28(t,j＝6.7hz,2h),2.74(ddd,j＝19.5,13.5,7.6hz,2h),1.81-1.62(m,4h),1.05(t,j＝7.0hz,3h),0.82(s,3h)。

575、例8:2-(羟甲基)-2-(异丙氧基甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成

576、1-叔丁基-4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气的保护下，往10升的三口瓶中，加入1-叔丁基4-哌啶-1,4-二羧酸甲酯(400.0克，1.7摩尔，1.0当量)和四氢呋喃(4000毫升)。在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂的四氢呋喃溶液(2150毫升，2.2摩尔，1.30当量)。反应液搅拌45分钟后，在相同下向反应液中逐滴滴加碘甲烷(369.0克，2.6摩尔，1.6当量)。反应升至室温并搅拌5小时后，加入氯化铵(3000毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×2000毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(1000毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，所得母液减压浓缩后得到粗产品。粗品通过柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)纯化得到黄色油状产物，1-叔丁基-4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(400.0克，收率：94.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h)。

577、4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐的合成:向5升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(380.0克，1.5摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，3000毫升)，反应室温下搅拌6小时。反应完成后，反应液直接浓缩得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(251.0克，收率：88.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

578、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯的合成:往10升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯盐酸盐(250.0克，1.3摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(2500毫升)，溴乙酸乙酯(229.0克，1.4毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(189.0克，1.4摩尔，1.1当量)，四丁基溴化铵(42.0克，0.1摩尔，0.1当量)，反应室温下搅拌5小时。加入水(1000毫升)淬灭反应后，用乙酸乙酯(2×2000毫升)萃取，合并有机层。有机相用饱和食盐水溶液(1000毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗产品。粗品使用柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)纯化得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(220.0克，收率：70.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

579、4-甲基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯的合成:往3升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸甲酯(200.0克，0.8摩尔，1.0当量)，甲苯(1000毫升)，叔丁醇钾(188.0克，1.6摩尔，2.0当量)，反应在110度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(6摩尔/升)将溶液的ph值调至6，减压浓缩得到粗产品。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇，24:1)得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-奎宁环-2-甲酸乙酯(121.0克，收率：70.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

580、4-甲基-奎宁环-3-酮盐酸盐的合成:往10升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]乙基酯辛烷-2-羧酸盐(120.0克，6.9毫摩尔，1.0当量)，浓盐酸(10升)，反应在100℃下搅拌过夜。待反应液冷却至室温，将其直接减压浓缩。粗品在乙腈中重结晶得到白色固体产物，4-甲基-奎宁环-3-酮盐酸盐(89.0克，收率：90.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

581、2,2-双(羟甲基)-4-甲基-奎宁环-3-酮的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-奎宁环-3-酮盐酸盐(5.0克，28.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(46.3克，570.9毫摩尔，20.1当量，37％)，碳酸钾(4.7克，34.2毫摩尔，1.2当量)，反应在55度下搅拌1小时。待反应冷却至室温后，加入水(200毫升)稀释，接着用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，合并有机层。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，所得母液减压浓缩。粗品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝5/1)和乙醚重结晶纯化，得到白色固体产物，2,2-双(羟甲基)-4-甲基-奎宁环烷-3-酮(870毫克，收率：15.34％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(dd,j＝11.6,5.5hz,2h),3.62(dd,j＝11.6,6.0hz,2h),3.39-3.34(m,1h),3.31-3.26(m,1h),2.91-2.68(m,2h),1.82-1.69(m,4h),0.83(s,3h)。

582、2-(羟甲基)-2-(异丙氧基甲基)4-甲基-奎宁环-3-酮的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入2,2-双羟甲基-4-甲基-奎宁环烷-3-酮(300毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(10毫升)。在-78℃下，向反应液中加入2-碘丙烷(333毫克，2.0毫摩尔，1.3当量)，三氟甲磺酸银(854毫克，3.3毫摩尔，2.3当量)和2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(703毫克，3.4毫摩尔，2.3当量)，反应在室温下搅拌3天。反应结束后将反应液过滤，所得母液减压浓缩。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，xbridge prep c18 obd column，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％氨水)和乙腈(7分钟内14％达到44％)；检测器，紫外线。最终得到棕色固体产物，2-(羟甲基)-2-(异丙氧基甲基)4-甲基-奎宁环烷-3-酮(40毫克，收率：11.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:242。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.95-3.69(m,4h),3.67-3.38(m,3h),3.04-2.82(m,2h),2.00-1.74(m,4h),1.14(t,j＝6.3hz,6h),0.94(s,3h)。

583、例9:4-氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的制备

584、1-叔丁基4-甲基4-氟哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气保护下，往预先干燥的250毫升三口瓶中，加入1-叔丁基4-哌啶-1,4-二甲酸甲酯(8.0克，32.9毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(100毫升)。随后在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂(49毫升，49.0毫摩尔，1.5当量)，混合物在-78度搅拌45分钟。接着在相同温度下，分批加入n-(苯磺酰基)-n-氟苯磺酰胺(15.6克，49.5毫摩尔，1.5当量)，反应液在室温下继续搅拌6小时。反应结束后，向反应液中加入500毫升饱和氯化铵水溶液淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，合并有机层。所得有机相经饱和食盐水(800毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，母液真空浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:4)纯化得到黄色油状产物，4-氟哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁基4-甲基酯(8.1克，收率：94.3％)。lc-ms(es,m/z)m-t-bu+乙腈:247。

585、4-氟哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-氟哌啶-1,4-二甲酸甲酯1-叔丁酯(8.1克，31.0毫摩尔，1.0当量)，盐酸1,4-二氧六环溶液(4摩尔/升，80毫升)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，直接真空浓缩，粗品通过乙酸乙酯/石油醚(1:4)重结晶。最终得到白色固体产物，4-氟哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(5.1克，收率：83.1％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.85(s,3h),3.51-3.41(m,2h),3.35-3.21(m,2h),2.48-2.23(m,4h)。

586、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-氟哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(5.1克，25.8毫摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(80毫升)，溴乙酸乙酯(4.5克，27.0毫摩尔，1.1当量)，碳酸钾(3.7克，27.0毫摩尔，1.05当量)，四正丁基溴化铵(830毫克，2.6毫摩尔，0.1当量)，反应液在室温下搅拌过夜。反应结束后，加入300毫升水淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并有机相。所得有机相经饱和食盐水(500毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，所得母液真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)纯化，得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-乙氧基)-4-氟哌啶-4-甲酸甲酯(6克，收率：94.2％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.20(q,j＝7.2hz,2h),3.79(s,3h),3.24(s,2h),2.92-2.79(m,2h),2.52(tdd,j＝11.7,3.0,1.2hz,2h),2.37-2.09(m,2h),1.97(tdd,j＝11.6,4.1,2.3hz,2h),1.28(t,j＝7.1hz,3h)。

587、4-氟-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-氟哌啶-4-甲酸甲酯(5.1克，20.7毫摩尔，1.0当量)，甲苯(50毫升)，叔丁醇钾(3.0克，26.9毫摩尔，1.3当量)，所得溶液在110度搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(6摩尔/升)将其ph值调节至6。将所得混合物真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)分离得到黄色固体产物，4-氟-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(3.0克，收率：67.2％)。lc-ms(es,m/z)m+1:216。

588、4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入4-氟-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯-2-羧酸乙酯(3.0克，13.9毫摩尔，1.0当量)，盐酸(6摩尔/升，30毫升)，所得溶液在100度搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，用naoh(2摩尔/升)将其的ph值调节至7。将所得混合物真空浓缩得粗品，粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)分离得到白色固体产物，4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(1.5克，收率：75.2％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.38(d,j＝2.4hz,2h),3.09(td,j＝7.7,2.1hz,4h),2.25-1.96(m,4h)。

589、4-氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的合成:往预先干燥的100毫升圆底烧瓶中，加入4-氟-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(300毫克，2.1毫摩尔，1.0当量)，甲醇(9毫升)，水(3毫升)，碳酸钾(232毫克，1.7毫摩尔，0.8当量)，甲醛(486毫克，6.0毫摩尔，2.9当量)，所得溶液在60度下搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，直接浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得到粗品。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，xbridge prep c18 obd column，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％氨水)和乙腈(2％b相，7分钟内达到27％)；监测波长，220nm。最终得到白色固体产物，4-氟-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(2.9毫克，收率：0.6％)。lc-ms(es,m/z)m+1:218。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.98-3.53(m,5h),3.41-3.35(m,1h),3.34(s,3h),3.11(dt,j＝14.6,8.2hz,2h),2.21(ddt,j＝8.5,6.3,3.9hz,4h)。

590、例10:2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的制备

591、1-叔丁基4-甲基4-(三氟甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气保护下，向预先干燥过的500毫升三口瓶中，加入1-叔丁基-4-甲基哌啶-1,4-二羧酸丁酯(4.5克，18.5毫摩尔,1.0当量)，四氢呋喃(200毫升)。在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂(20毫升，37.0毫摩尔,2.0当量)，反应液在-78度搅拌45分钟。在相同温度下，分批加入s-(三氟甲基)二苯并噻吩鎓三氟甲基磺酸盐(14.8克，37.0毫摩尔,2.0当量)，缓慢升至室温并搅拌过夜。反应结束后，加30毫升水淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取，合并有机层。有机相经饱和食盐水(500毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，所得母液真空浓缩得粗品。粗品通过柱层析乙酸乙酯/石油醚(1:1)分离得到白色固体产物，1-叔丁基4-甲基4-(三氟甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯(1.4克)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.97(d,j＝16.2hz,2h),3.80(s,3h),2.80(d,j＝16.2hz,2h),2.20(dd,j＝13.2,2.4hz,2h)。

592、4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐的合成:向100毫升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基4-甲基4-(三氟甲基)哌啶-1,4-二羧酸酯(1.6克，5.1毫摩尔,1.0当量)，盐酸二氧六环(20毫升，2摩尔/升)。将所得溶液在室温下搅拌2小时后，真空浓缩得到白色固体产物，4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(700毫克，收率：64.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

593、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(750毫克，3.5毫摩尔，1.0当量)，乙腈(15毫升)，碳酸钾(1472毫克，10.6毫摩尔，3.0当量)，溴乙酸乙酯(890毫克，5.3毫摩尔，1.5当量)。反应液在室温下搅拌过夜后，真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:3)分离得到白色固体产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(700毫克，收率：66.3％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.07(q,j＝7.2hz,2h),3.78(s,3h),2.86(d,j＝11.7hz,2h),2.25-2.11(m,4h),1.76(td,j＝13.2,4.2hz,2h),1.18(t,j＝7.2hz,4h)。

594、3-氧代-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基甲酯))-4-(三氟甲基)哌啶-4-羧酸盐(900毫克，3.0毫摩尔，1.0当量)，甲苯(10毫升)，叔丁醇钾(509毫克，4.5毫摩尔，1.5当量)，反应液在110度搅拌3小时。待反应液冷却至室温后，用盐酸(6摩尔/升)将溶液的ph值调节至6，真空浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷)分离得到黄色固体产物，3-氧代-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(410毫克，收率：51.1％)。lc-ms(es,m/z)m+h:266。

595、4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:向100毫升圆底烧瓶中，加入3-氧代-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(410毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，盐酸(6摩尔/升，5.0毫升)，反应液在100度下搅拌过夜。待反应液冷却至室温后，用naoh(4摩尔/升)将溶液的ph值调节至6，接着将混合物真空浓缩得到粗品。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1))分离得到黄色固体产物，4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(116毫克，收率：38.9％)。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.29(s,2h),2.97(t,j＝7.7hz,4h),2.05(dqt,j＝14.0,9.0,4.3hz,4h)。

596、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(110毫克，0.6毫摩尔，1.0当量)，甲醇(6毫升)，水(2毫升)，碳酸钾(236毫克，1.7毫摩尔，3.0当量)，甲醛(462毫克，5.7毫摩尔，10.0当量)，反应液在70度下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温后，将其真空浓缩得到粗品。粗品硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，20:1)分离得粗品。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，xbridge prep c18 obd column，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％氨水)和乙腈(11％b相，7分钟内达到47％)；监测波长，220nm。最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-4-(三氟甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(1.5毫克，收率：1.0％)。lc-ms(es,m/z)m+h:268。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.96-3.65(m,4h),3.63-3.45(m,2h),3.33(s,3h),3.00(dt,j＝15.1,7.9hz,2h),2.31-2.12(m,4h)。

597、例11:(2s)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)和(2r)-2-的制备(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)

598、1-叔丁基4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:往干燥过的1000毫升的三口瓶中，加入1-叔丁基4-甲基-哌啶-1,4-二甲酸酯(400.0克，1.7摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(4000毫升)。随后在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂(2150毫升，2.1摩尔，1.3当量)，反应液在-78度搅拌45分钟。在相同温度下，向其中滴加碘甲烷(369.0克，2.6摩尔，1.6当量)，反应液室温搅拌5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(3000毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×2000毫升)萃取，合并有机层。所得有机相用饱和食盐水(1000毫升)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤，母液真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)分离得到黄色油状产物，4-甲基哌啶-1,4-二羧酸1-叔丁酯4-叔丁酯(400.0克，收率：94.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h)。

599、4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐的合成:往5000毫升圆底烧瓶中，加入1-叔丁酯4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(380.0克，1.5摩尔，1.0当量)，盐酸二氧六环(4摩尔/升，3000毫升)，反应液在室温下搅拌6小时。反应完成后，将反应液真空浓缩，得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(251.0克，收率：88.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

600、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往5l圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(250.0克，1.3摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(2500毫升)，溴乙酸乙酯(229.0克,1.37毫摩尔,1.05当量)，碳酸钾(189.0克,1.37mol,1.05当量)，四正丁基溴化铵(42g,0.13mol,0.10当量)，反应液在室温下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入1000毫升水淬灭反应。所得溶液用乙酸乙酯(2×2000毫升)萃取，同时合并有机层。所得有机相用饱和食盐水(1000毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1))分离得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(220.0克，收率：70.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

601、4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成:往3000毫升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸盐(200.0克，0.82摩尔，1.0当量)，甲苯(1000毫升)，叔丁醇钾(188.0克，1.6摩尔，2.0当量)，反应液在110度下搅拌3小时。反应液冷却至室温，用盐酸(2摩尔/升)将溶液的ph值调节至6，接着将所得混合物真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，24:1)分离得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(121.0克，收率：70.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

602、4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(120克，6.864毫摩尔，1.0当量)，浓盐酸(10毫升)，反应液在100度下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温后，将所得混合物真空浓缩。粗品通过乙腈重结晶纯化，得到白色固体产物，4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(89.0克，收率：90.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

603、2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(5.0克，28.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(46.3克，570.9毫摩尔，20.1当量,37％)，碳酸钾(4.7克，34.2毫摩尔，1.2当量)，反应液在55度搅拌1小时。待反应液冷却至室温后，加水(100毫升)稀释。所得溶液用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，合并有机层。所得有机相经无水硫酸钠干燥并过滤，母液真空浓缩的粗产品。粗品先通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，5:1)后，再经乙醚重结晶二次纯化。最终得到白色固体产物，2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(870毫克，收率：15.3％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(dd,j＝11.6,5.5hz,2h),3.62(dd,j＝11.6,6.0hz,2h),3.39-3.34(m,1h),3.31-3.26(m,1h),2.91-2.68(m,2h),1.82-1.69(m,4h),0.83(s,3h)。

604、(2s)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成(假定):在氮气保护下，往50毫升3颈圆底烧瓶中，加入2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(300毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(20毫升)。降温至-78度，加入2-碘代-2-甲基-丙烷(332毫克，1.8毫摩尔，1.2当量)。在-78度下，向其中加入(852毫克，3.3毫摩尔，2.2当量)后，接着在相同温度下加入4-甲基-2,6-(叔丁基)-吡啶(700毫克，3.4毫摩尔，2.2当量)，反应液缓慢升至室温并继续搅拌三天。将反应液过滤，浓缩滤液得到粗产品。粗品通过高效制备液相色谱在以下条件下纯化(xbridge prep c18 obd):色谱柱，5um，19*150mm；流动相，a:水(0.05％氨水)，流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:7分钟内从18％到48％；监测波长，220nm。产物继续通过手性高效制备液相色谱，在以下条件下纯化:色谱柱，chiralpak ig，3*25cm，5um，流动相，b:乙醇-hplc；流速:35毫升/分钟；梯度:13分钟内从25％到25％；监测波长:220nm。最终得到白色固体产物，(2s)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)(3.2毫克，收率：0.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:256。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.04-3.70(m,4h),3.53-3.24(m,3h),3.11-2.93(m,2h),1.99-1.81(m,3h),1.25(s,9h),0.98(s,3h)。

605、(2r)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成(假定):在氮气保护下，往50毫升三口瓶中，加入2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(300毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(5毫升)。降温至-78度，加入2-碘-2-甲基-丙烷(332毫克，1.8毫摩尔，1.2当量)。在-78度下向其中加入三氟磺酸银(852毫克，3.3毫摩尔，2.2当量)，接着加入4-甲基-2,6-(叔丁基)2-吡啶(700毫克，3.4毫摩尔，2.2当量)，反应液缓慢升至室温并继续搅拌三天。反应完成后，将反应液过滤，浓缩滤液得到粗产品。粗品通过高效制备液相色谱，在以下条件下纯化(xbridge prep c18 obd):色谱柱，5um，19*150mm；流动相，a:水(0.05％氨水)，流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:7分钟内从18％到48％；监测波长，220nm。产物通过手性高效制备液相色谱在以下条件下纯化:色谱柱，3*25cm，5um；流动相，a:hex-hplc，流动相b:etoh-hplc；流速:35毫升/分钟；梯度:13分钟内从25％到25％；监测波长，220nm。最终得到白色固体产物，(2r)-2-(叔丁氧基甲基)-2-(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)(3.7毫克，收率：0.96％)。lc-ms(es,m/z)m+1:256。1hnmr(300mhz,chloroform-d,ppm)δ4.04-3.70(m,4h),3.53-3.24(m,3h),3.11-2.93(m,2h),1.99-1.81(m,3h),1.25(s,9h),0.98(s,3h)。

606、例12:2-(羟甲基)-4-甲基-2-[(2-甲基丙氧基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮的制备

607、1-叔丁基4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯的合成:在氮气保护下，往20升三口瓶中，加入1-叔丁基4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二甲酸酯(400.0克，1.7摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(4000毫升)。在-78度搅拌下，滴加二异丙基氨基锂(2150毫升，2.1摩尔，1.3当量)。混合物在-78度搅拌45分钟，在相同温度搅拌下，向其中滴加碘甲烷(369.0克，2.6摩尔，1.6当量)，反应液在室温下继续搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(3000毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(3×2000毫升)萃取，合并有机层。所得有机相经饱和食盐水(1000毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤，真空浓缩得粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:9)分离得到黄色油状产物，1-叔丁基4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(400.0克，收率：94.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.81-3.73(m,2h),3.72(s,3h),3.00(ddd,j＝13.8,10.6,3.1hz,2h),2.13-2.03(m,2h),1.46(s,9h),1.38(ddd,j＝14.2,10.6,4.2hz,2h),1.22(s,3h)。

608、4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐的合成:往5000毫升圆底烧瓶中，加入1-叔丁基4-甲基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(380.0克，1.5摩尔，1.0当量)，盐酸1,4-二氧六环(4摩尔/升，3000毫升)，反应液在室温下搅拌6小时。反应结束后，将其真空浓缩得到白色固体产物，4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(251.0克，收率：88.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.77(s,3h),3.37-3.29(m,3h),3.11-2.97(m,2h),2.38-2.25(m,2h),1.72(ddd,j＝15.3,11.7,4.1hz,2h),1.30(s,3h)。

609、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往5升圆底烧瓶中，加入4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯盐酸盐(250.0克，1.3摩尔，1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(2500毫升)，溴乙酸乙酯(229.0克，1.4毫摩尔，1.05当量)，碳酸钾(189.0克，1.4摩尔，1.05当量)，四正丁基溴化铵(42.0克，0.13摩尔，0.1当量)，反应液在室温下搅拌5小时。反应完成后，加入1000毫升水淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×2000毫升)萃取，同时合并有机层。所得有机相经饱和食盐水(1000毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并真空浓缩得粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)分离得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-甲酸甲酯(220.0克,收率：70.0％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.18(q,j＝7.1hz,2h),3.70(s,3h),3.17(s,2h),2.84-2.69(m,2h),2.31-2.09(m,4h),1.58(ddd,j＝13.9,10.5,3.8hz,2h),1.27(t,j＝7.1hz,3h),1.20(s,3h)。

610、4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯的合成:往3000毫升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-甲基哌啶-4-羧酸盐(200.0克，0.8摩尔，1.0当量)，甲苯(1000毫升)，叔丁醇钾(188.0克，1.6摩尔，2.0当量)，反应液在110度下搅拌3小时。待反应混合物冷却至室温，用盐酸(2摩尔/升)将溶液的ph值调节至6，接着将所得混合物真空浓缩。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲，24:1)分离得到黄色油状产物，4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸乙酯(121克，收率：70.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

611、4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入4-甲基-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-羧酸乙酯(120.0克，6.9毫摩尔，1.0当量)，浓盐酸(10毫升)，反应液在100度搅拌过夜。待反应混合物冷却至室温，将所得混合物真空浓缩。经乙腈重结晶纯化得到白色固体产物，4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(89.0克，收率：90.0％)。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ4.06(t,j＝1.3hz,2h),3.75-3.45(m,4h),2.22(ddd,j＝13.4,10.7,5.5hz,2h),2.13-1.95(m,2h),1.15(s,3h)。

612、2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往预先干燥的250毫升圆底烧瓶中加入4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮盐酸盐(5.0克，28.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(46.3克，570.9毫摩尔，20.1当量，37％)，碳酸钾(4.7克，34.2毫摩尔，1.2当量)，反应液在55度下搅拌1小时。待反应混合物冷却至室温，所得溶液用100毫升水稀释，接着用二氯甲烷(3×100毫升)萃取，同时合并有机层。所得有机相经无水硫酸钠干燥，真空浓缩。粗品先通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，5:1)纯化后，接着用乙醚重结晶二次纯化。最终得到白色固体产物，2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(870毫克，收率：15.34％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.60(t,j＝5.8hz,2h),3.73(dd,j＝11.6,5.5hz,2h),3.62(dd,j＝11.6,6.0hz,2h),3.39-3.34(m,1h),3.31-3.26(m,1h),2.91-2.68(m,2h),1.82-1.69(m,4h),0.83(s,3h)。

613、2-(羟甲基)-4-甲基-2-[(2-甲基丙氧基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往预先干燥的100毫升三口瓶中，加入2,2-双(羟甲基)-4-甲基-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(600毫克，3.0毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(40毫升)。随后在-78摄氏度下，加入1-碘代-2-甲基丙烷(665毫克，3.6毫摩尔，1.2当量)，三氟磺酸银(1704毫克，6.6毫摩尔，2.2当量)，4-甲基-2,6-二叔丁基-吡啶(1401毫克，6.8毫摩尔，2.3当量)。所得溶液在室温下搅拌3天后，将反应液过滤，母液浓缩得粗产品。粗品经高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱，xbridge prep c18 obd column，5um，19*150mm；流动相，水(0.05％氨水和乙腈(在7分钟内，从18％到49％)；监测波长，220nm。最终得到棕色固体产物，2-(羟甲基)-4-甲基-2-[(2-甲基丙氧基)甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(15毫克，收率：1.9％)。lc-ms(es,m/z)m+1:256。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.04-3.70(m,4h),3.53-3.24(m,3h),3.11-2.93(m,2h),1.99-1.81(m,4h),1.74-1.61(m,2h),1.25(s,6h),0.98(s,3h)。

614、例12:双(((s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环2-基)甲基)碳酸酯(假定)的合成

615、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往1升圆底烧瓶中，加入奎宁环-3-酮(50.0克，399.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(330克，4.07摩尔，10.2当量，37％)，碳酸钾(55.1克，399.5毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)和甲醇(300毫升)，反应液在75度下搅拌5小时。反应完成后，向反应液中加入500毫升水淬灭，接着用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

616、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)的合成:取450毫克2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(消旋体)通过手性高效制备液相色谱进行纯化，条件如下:色谱柱，lux cellulose-4,100*4.6mm,3um h19-381245；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)；流动相b:乙醇；流速:1.0毫升/分钟；梯度:(0％-15％乙醇,7分钟)；检测波长:220nm。最终得到灰白色固体产物，((2s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(假定)(190毫克，收率：42.2％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,methanol-d4)δ3.86(d,j＝4.8hz,2h),3.83-3.64(m,2h),3.44-3.47(m,2h),3.33-3.32(m,3h),2.97-2.81(m,2h),2.36-2.32(m,1h),2.10-2.02(m,4h)。

617、双(((s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)碳酸酯(假定)的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入(2s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(假定)(70毫克，0.35毫摩尔，1.0当量)，n,n-羰基二咪唑(50毫克，0.4mmol，1.0当量)和乙酸乙酯(5毫升)。反应液在60度搅拌反应48小时，反应结束后降到室温并进行减压浓缩。粗产物使用高效制备液相色谱纯化，纯化条件如下:色谱柱:kinetex evo c18柱，21.2*150，5um；流动相a:水(0.05％氨水)，流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:(13％-26％乙腈，8分钟)；检测波长:220nm；保留时间:7.6分钟。最终得到白色固体产物，双((s)-2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)碳酸酯(假定)(16毫克，收率：22.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:425。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.60-4.45(m,2h),3.99(d,j＝11.7hz,1h),3.82(s,3h),3.77-3.64(m,2h),3.65-3.25(m,10h),3.01-2.85(m,4h),2.43(p,j＝3.0hz,2h),2.17-1.99(m,8h)。

618、例13:双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环2-基)甲基)哌嗪-1,4-碳酸脂的合成

619、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往1000毫升圆底烧瓶中，加入奎宁环-3-酮(50.0克，399.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(330克，4.07摩尔，10.2当量，37％)，碳酸钾(55.2克，399.5毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)和甲醇(300毫升)，反应液在75度下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入500毫升水淬灭，接着用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩得粗产品。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:1)纯化得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

620、双((2-(甲氧基甲基)-3-氧奎宁环2-基)甲基)哌嗪-1,4-碳酸酯的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(300毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，n,n-羰基二咪唑(317毫克，1.9毫摩尔，1.3当量)和1,2-二氯乙烷(10毫升)。反应液在50度下搅拌4小时，然后加入哌嗪(77毫克，0.9毫摩尔，1.0当量)，并在50度下继续反应24小时。反应结束后直接进行减压浓缩，粗产物通过高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱:kinetex evo c18柱，21.2*150，5um；流动相a:水(0.05％氨水)，流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:(13％-26％b，8分钟)；检测波长:220nm；保留时间:7.6分钟。最终得到白色固体产物，双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)哌嗪-1,4-碳酸酯(20毫克，收率：6.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:537。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.57(d,j＝11.7hz,2h),4.44(d,j＝11.7hz,2h),3.70(s,4h),3.51(s,8h),3.42-3.23(m,10h),2.94(dt,j＝15.2,8.3hz,4h),2.47-2.38(m,2h),2.04(td,j＝7.8,6.3,3.3hz,8h)。

621、例13:双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环2-基)甲基)((1r,3s)-环己烷-1,3-二基)氨基甲酸酯的合成

622、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往1000毫升圆底烧瓶中，加入奎宁环-3-酮(50.0克，399.5毫摩尔，1.0当量)，甲醛水溶液(330克，4.07摩尔，10.2当量，37％)，碳酸钾(55.2克，399.5毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)和甲醇(300毫升)，反应液在75度下搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入500毫升水淬灭，接着用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。所得有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚，1:1)，得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

623、双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环2-基)甲基)((1r,3s)-环己烷-1，3-二基)氨基甲酸酯的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(300毫克，1.5毫摩尔，1.0当量)，n,n-羰基二咪唑(317毫克，1.95毫摩尔，1.3当量)和1,2-二氯乙烷(10毫升)。反应液在50度下搅拌4小时，然后加入(1r,3s)-环己基-1,3-二胺(103毫克，0.9毫摩尔，1.0当量)，并在50度下继续反应48小时。反应结束后，直接进行减压浓缩。粗产品通过高效制备液相色谱纯化，条件如下:色谱柱:kinetex evo c18柱，21.2*150，5um；流动相a:水(0.05％氨水)，流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:(13％-26％b，8分钟)；检测波长:220nm；保留时间:7.6分钟。最终得到白色固体产物，双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环2-基)甲基)((1r,3s)-环己烷-1，3-二基)氨基甲酸酯(20毫克，收率：6.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:565。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.99-4.64(m,2h),4.49(d,j＝11.7hz,2h),4.30(d,j＝11.7hz,2h),3.72(s,4h),3.61-3.48(m,2h),3.48-3.25(m,10h),3.04-2.81(m,4h),2.43(q,j＝3.1hz,2h),2.20-1.95(m,10h),1.90-1.75(m,4h),1.20-0.85(m,2h)。

624、例14:2-(甲氧基甲基)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基]甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成

625、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往1000毫升三口瓶中，加入3-喹啉酮盐酸盐(50.0克，310.6毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(600毫升)，然后加入碳酸钾(50.0克，362.3毫摩尔，1.2当量)，37％的甲醛水溶液(105毫升)。加料完毕后，反应液升温至75度，反应5小时。待反应液冷却至室温后，反应液用氢氧化钠(2摩尔/升)水溶液调节ph＝12，接着用二氯甲烷(3×500毫升)萃取并浓缩有机相。粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

626、2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往250毫升三口瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(2.0克，10.0毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(30毫升)，三苯基膦(3.4克，13.0毫摩尔，1.3当量)，碘(3.3克，13.1毫摩尔，1.3当量)，咪唑(923毫克，13.6毫摩尔，1.4当量)。加料完毕后，反应液在室温下搅拌过夜。反应完成后将应液减压浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，3:1)，最终得到黄色油状产物，2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(1.2克，收率：38.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:310。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.77-3.50(m,3h),3.45-3.28(m,5h),3.15(ddt,j＝14.5,9.3,4.1hz,1h),2.93(dddd,j＝31.6,15.4,10.2,6.2hz,2h),2.58-2.44(m,1h),2.05(ddddt,j＝22.3,18.7,13.2,5.4,3.1hz,4h)。

627、2-(甲氧基甲基)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基]甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:在氮气保护下，往100毫升三口瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(400毫克，2.0毫摩尔，1.0当量)，二氯甲烷(20毫升)。降温至-78度，再加入2-(碘甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-酮(807毫克，2.6毫摩尔，1.3当量)，2,6-二叔丁基-4-甲基吡啶(935毫克，4.6毫摩尔，2.3当量)，三氟甲磺酸银(1.2克，4.5毫摩尔，2.2当量)。加料完毕后，反应液在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩得到粗品，粗品先通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，32:1)，然后经高效制备液相色谱纯化，纯化条件:色谱柱，x bridge shield rp18 obd，5um，19*150mm；流动相:水(0.05％氨水)，乙腈(14％～36％b，7分钟)；检测器，紫外光谱。最终得到白色固体产物，2-(甲氧基甲基)-2-([[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲氧基]甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(21毫克，收率：2.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:381。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.00(dd,j＝44.8,10.0hz,1h),3.75-3.37(m,8h),3.34(s,6h),3.18-2.73(m,7h),2.58-2.32(m,2h),2.14-1.59(m,8h)。

628、例15:(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮的合成

629、2-甲基异烟酸乙酯的合成:往2000毫升三口瓶中，加入2-甲基吡啶-4-甲酸(40.0克，291.7毫摩尔，1.0当量)，乙醇(600毫升)和硫酸(57.2克，583.4毫摩尔，2.0当量)。加料完毕后，反应液在90度搅拌反应16小时。待反应体系冷却至室温后，减压浓缩除去乙醇，用乙酸乙酯(600毫升)稀释，混合液用氨水中和至ph＝7，接着用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。合并有机相并用饱和食盐水(500毫升)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，母液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，4:1)，得到黄色油状产物，2-甲基异烟酸乙酯(45.0克，收率：93.4％)。lc-ms(es,m/z)m+1:166。

630、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(乙氧基羰基)-2-甲基吡啶-1-铵盐的合成:往500毫升三口瓶中，加入2-甲基异烟酸乙酯(45.0克，272.4毫摩尔，1.0当量)，乙醇(500毫升)和溴代乙酸乙酯(68.2克，408.6毫摩尔，1.5当量)。反应液升温至80度，搅拌16小时，所得混合液直接进行下一步反应。

631、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的合成:往2000毫升高压釜中，加入上一步反应液，乙醇(600毫升)和钯碳(8.0克，3.8毫摩尔，0.05当量，10％)。混合物在氢气氛围下(30大气压)，加热至80度搅拌16小时。待反应体系冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇洗(2×200毫升)，所得滤液减压浓缩得到粗产品。粗品通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯，1:1)，得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(顺式)(27.0克，收率：38.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:258。

632、6-甲基-3-氧代奎宁环-2-甲酸乙酯的合成:往1000毫升三口瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(顺式)(27.0克，104.9毫摩尔，1.0当量)，甲苯(500毫升)和叔丁醇钾(35.3克，314.8毫摩尔，3.0当量)。加料完毕后，混合物在氮气氛围下，加热至110度反应2小时。反应液冷却至室温，用盐酸(4摩尔/升)中和至ph＝7。反应液减压浓缩，粗品采用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化，得到无色油状产物，6-甲基-3-氧代奎宁环-2-甲酸乙酯(消旋体)(4.8克，收率：21.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

633、(1s,4s,6r和1r,4r,6s)-6-甲基喹啉-3-酮盐酸盐(消旋体)的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入6-甲基-3-氧代奎宁环-2-甲酸乙酯(4.8克，22.7毫摩尔，1.0当量)和盐酸(20毫升)。加料完毕后，将所得混合物加热至100度搅拌反应4小时。待反应体系冷却至室温后，混合物减压浓缩得到粗品。所得粗品用乙醚(30毫升)稀释，析出固体，固体用乙醚(2×10毫升)淋洗。最终得到白色固体产物，(1s,4s,6r和1r,4r,6s)-6-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)(3.7g，收率：92.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:140。

634、(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)和(1s,2r,4r,6s和1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入(1s,4s,6r和1r,4r,6s)-6-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)(3.7克，26.6毫摩尔，1.0当量)，碳酸钾(18.4克，132.9毫摩尔，5.0当量)，甲醇(60毫升)，水(20毫升)，甲醛水溶液(21.6克，265.8毫摩尔，10.0当量，37％)。加料完毕后，将所得混合物升温至70度反应2小时。待反应体系冷却至室温后，反应液用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品。粗品通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇，10:1)，得到无色油状产物，(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，主峰)和(1s,2r,4r,6s和1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基))-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，次峰)(600毫克，比例＝9:1)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。

635、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮的合成:(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，300毫克，纯度＝90％)采用手性拆分，柱子类型:5:ig，4.6*100mm，3um；流动相a:正己烷；流动相b:甲醇(20毫摩尔/升氨)；流速:3.0毫升/分钟；梯度:(10％～30％b，4分钟)，保留时间:1.416分钟；检测波长:210nm。最终得到半固半油状产物，(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(80毫克，收率：26.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。anal_sfc:柱子类型:ig 100×4.6mm 3.0um，流动相:co2，30％甲醇(20毫摩尔/升氨)。总流量:3.0000毫升/分钟。等梯度:4分钟，rt＝1.416分钟。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.05-3.90(m,2h),3.88(d,j＝4.8hz,2h),3.58(q,j＝7.7hz,1h),3.39(s,3h),3.30(td,j＝9.7,9.3,5.2hz,1h),3.16(tq,j＝14.2,4.7hz,1h),3.06(s,1h),2.36(t,j＝3.1hz,1h),2.25(dd,j＝13.2,10.0hz,1h),1.98(tt,j＝9.5,7.4hz,2h),1.54(ddd,j＝13.3,6.6,2.4hz,1h),1.39(d,j＝6.8hz,3h)。

636、例16:(1s，2s，4r，6s)-2-羟甲基-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮的制备

637、2-甲基异烟酸乙酯的合成:往200毫升三颈圆底烧瓶中，加入2-甲基吡啶-4-羧酸(40.0克，291.3毫摩尔，1.0当量)，乙醇(600毫升)和硫酸(57.2克，583.3毫摩尔，2.0当量)，反应液在90度下搅拌16小时。待反应液冷却至室温后，将所得混合物浓缩，然后用乙酸乙酯(600毫升)稀释，接着用氨水中和至ph 7。将所得有机层用盐水(500毫升)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析纯化，用石油醚/乙酸乙酯(4:1)洗脱，得到黄色油状产物，2-甲基异烟酸乙酯(45.0克，收率：93.4％)。lc-ms(es,m/z)m+1:166。

638、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(乙氧羰基)-2-甲基吡啶-1-鎓的合成:往500毫升圆底烧瓶中，加入2-甲基异烟酸乙酯(45.0克，272.4毫摩尔，1.0当量)，乙醇(500毫升)和溴乙酸乙酯(68.0克，408.6毫摩尔，1.0当量)，反应液在80度下搅拌16小时。所得混合物直接用于下一步反应。

639、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-羧酸乙酯的合成:往2000毫升高压釜中加入上一步的反应混合物，乙醇(600毫升)和pd/c(8.0克，3.7毫摩尔，0.1当量，10％)。将所得混合物在氢气氛围(30个大气压)下80度搅拌16小时。待反应液冷却至室温后，过滤。滤饼用乙醇(2×200毫升)洗涤，滤液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析石油醚/乙酸乙酯(1:1)纯化，最终得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-羧酸乙酯(27.0克，收率：38.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:258。

640、6-甲基-3-氧代奎宁环-2-羧酸乙酯的合成:往1000毫升圆底烧瓶中，加入乙基1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-2-甲基哌啶-4-羧酸盐(顺式)(27.0克，104.9毫摩尔)，甲苯(500毫升)和叔丁醇钾(35.0克，314.7毫摩尔，1.0当量)。将所得混合物在氮气氛围下，110度搅拌2小时。待反应液冷却至室温，将其用盐酸(4摩尔/升)中和至ph＝7，之后把混合液在减压下浓缩。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化，最终得到无色油状产物，6-甲基-3-氧代奎宁环-2-羧酸乙酯(消旋体)(4.8克，收率：21.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

641、(1s,4s,6r)和(1r,4r,6s)-6-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入乙基-6-甲基-3-氧代奎宁环-2-羧酸盐(4.8克，22.7毫摩尔，1.0当量)和盐酸(20毫升)，反应液在100度下搅拌4小时。待反应液冷却至室温，减压浓缩。粗品用乙醚打浆，最终得到白色固体的产物，(1s,4s,6r)和(1r,4r,6s)-6-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)(3.7克，收率：92.7％)。lc-ms(es,m/z)m+1:140。

642、(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)和(1s,2r,4r,6s和1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)混合物的合成:将(1s,4s,6r和1r,4r,6s)-6-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)(3.7克，26.5毫摩尔，1.0当量)和碳酸钾(18.3克，132.9毫摩尔)的混合物加入甲醇(60毫升)中，然后加入37％甲醛水溶液(21.5克，265.8毫摩尔，10.0当量)。所得反应液在70度下搅拌2小时后，将其用水(200毫升)稀释，接着用二氯甲烷(2×200毫升)萃取。合并有机层用盐水(200毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液减压浓缩。粗品用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化，最终得到无色油状产物，(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，主峰)和(1s,2r,4r,6s和1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，次峰)(600毫克，比例＝9:1)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。

643、(1s,2s,4r,6s)-2-羟甲基-2-甲氧基甲基-6-甲基奎宁环-3-酮的合成:将300毫克(1s,2s,4r,6s和1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，纯度，90％)，用手性拆分，条件如下:色谱柱，5:ig，4.6*100mm，3um；流动相a:己烷；流动相b:甲醇(20毫摩尔/升氨)；流量:3.0毫升/分钟；梯度:4分钟内10％b至30％b，室温:1.66分钟；探测器，210nm。最终得到固体产物，(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-甲基奎宁环-3-酮(75毫克，收率：25.1％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。超临界流体色谱，色谱柱:ig 100×4.6mm 3.0um,co solvent:co2:30％甲醇(20毫摩尔/升氨).total flow:3.0000毫升/分钟。isogradient:4分钟,rt＝1.66分钟。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.06-3.90(m,2h),3.90-3.71(m,2h),3.61-3.45(m,1h),3.40(d,j＝4.1hz,3h),3.29(ddd,j＝16.6,10.0,7.0hz,1h),3.21-3.05(m,1h),3.00(s,1h),2.35(p,j＝2.9hz,1h),2.31-2.17(m,1h),2.08-1.88(m,2h),1.66-1.47(m,1h),1.42-1.24(m,3h)。

644、例17:(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)，(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)及(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)的合成

645、3-甲基吡啶-4-甲酸乙酯的合成:往1000毫升三口烧瓶中，加入3-甲基吡啶-4-甲酸(20.0克，145.8毫摩尔，1.0当量)，乙醇(300毫升)，硫酸(28.6克，291.7毫摩尔，2.0当量)，反应液升温至90度搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩后用乙酸乙酯(300毫升)稀释，混合液用氨水中和至ph＝7，用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。所得有机相经饱和食盐水(300毫升)洗涤，硫酸钠干燥并过滤，滤液减压浓缩的粗产品。粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4:1)进行纯化，最终得到黄色油状产物，3-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(20.0克，收率：83.0％)，lc-ms(es,m/z)m+1:166。

646、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-4-(乙氧羰基)-3-甲基吡啶-1-铵盐的合成:往500毫升三口瓶中，加入3-甲基吡啶-4-甲酸乙酯(20.0克，121.1毫摩尔，1.0当量)，乙醇(250毫升)及溴代乙酸乙酯(30.3克，181.6毫摩尔，1.5当量)。反应液升温至90度搅拌16小时，所得反应液直接进行下一步反应。

647、1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯的合成:往1000毫升高压釜中，加入上一步反应液，乙醇(200毫升)，钯碳(4.0克，3.7毫摩尔,0.05当量，10％)，混合液在氢气氛围下(30个大气压)加热至80度反应16小时。待反应液冷却至室温后，过滤，滤饼用乙醇洗(2×100毫升)，滤液减压浓缩。粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，最终得到黄色油状产物，1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(12.0克，收率：58.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:258。

648、3-甲基-5-奎宁环酮-4-甲酸乙酯的合成:往500毫升圆底烧瓶中，加入1-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-3-甲基哌啶-4-甲酸乙酯(12.0克，46.6毫摩尔，1.0当量)，甲苯(300毫升)及叔丁醇钾(15.7克，139.9毫摩尔，3.0当量)，反应液在氮气氛围下，加热至110度反应2小时。待反应液冷却至室温后，将其用盐酸(4摩尔/升)中和至ph＝7。反应液减压浓缩，所得粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化，最终得到无色油状产物，3-甲基-5-奎宁环酮-4-甲酸乙酯(2.7克，收率：27.4％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。

649、(1r,4s,5r)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)的合成:往50毫升圆底烧瓶中，加入3-甲基-5-奎宁环酮-4-甲酸乙酯(2.7克，12.8毫摩尔，1.0当量)，盐酸(13毫升，89.8毫摩尔，17.8当量)，混合物在100度反应4小时。待反应液冷却至室温后，将其减压浓缩，接着用乙醚(20毫升)稀释，析出固体后过滤，固体用乙醚(2×10毫升)淋洗，最终得到白色固体产物，(1r,4s,5r)-5-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(消旋体)(1.8克，收率：80.2％)。lc-ms(es,m/z)m+1:140。

650、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)的合成:室温下，往反应瓶中加入，(1r,4s,5r)5-甲基奎宁环-3-酮盐酸盐(1.8克，10.2毫摩尔，1.0当量)，碳酸钾(7.1克，51.2毫摩尔，5.0当量)溶于甲醇(30毫升)，水(10毫升)，然后加入甲醛水溶液(8.3克，102.5毫摩尔，10.0当量，37％)，反应液加热至70度反应2小时。待反应液降至室温后，混合液用二氯甲烷(2×100毫升)稀释萃取，合并有机相。所得有机相经饱和食盐水(100毫升)洗涤，硫酸钠干燥并过滤过滤，滤液减压浓缩得粗产品。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化，最终得到白色固体产物，(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体)(500毫克，收率：22.9％)，lc-ms(es,m/z)m+1:214。

651、(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)的合成:取(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，200毫克)采用手性拆分，拆分方法如下:色谱柱:chiralpak ig-3，100*4.6mm，3um ig30cs-ul011；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相b:乙醇，流速:1.0毫升/分钟，梯度:30％b(10分钟，保留时间:5.281分钟)，检测波长:220nm。最终得到白色固体产物，(1s,2s,4r,5s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)(60毫克，收率：30％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.82(s,3h),3.56(ddd,j＝13.5,9.9,3.0hz,1h),3.42(s,3h),3.30(dd,j＝14.1,3.9hz,1h),2.93(ddd,j＝14.7,10.2,5.7hz,1h),2.40(dd,j＝14.4,6.6hz,1h),2.31-2.18(m,3h),1.96-1.82(m,1h),1.17(d,j＝6.6hz,3h)。

652、(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)的合成:(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，200毫克)采用手性拆分，拆分方法如下:色谱柱:chiralpak ay-3，50*4.6mm，3um ay30cc-sk001；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相b:乙醇，流速:1.0毫升/分钟，梯度:20％b(5分钟，保留时间:1.675分钟，1.908分钟)，检测波长:220nm。最终得到白色固体产物，(1s,2r,4r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)(20毫克，收率：10％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ4.01(d,j＝11.7hz,1h),3.89-3.74(m,3h),3.63-3.48(m,1h),3.42(s,3h),3.30(dt,j＝10.8,7.2hz,1h),2.90(ddd,j＝14.1,10.7,6.3hz,1h),2.85(s,1h),2.43(dd,j＝14.1,6.3hz,1h),2.36-2.19(m,3h),1.93-1.76(m,1h),1.17(d,j＝6.9hz,3h)。

653、(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)的合成:取(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(消旋体，200毫克)采用手性拆分，拆分方法如下:柱子类型:chiralpak ay-3，50*4.6mm，3um ay30cc-sk001；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相b:乙醇，流速:1.0毫升/分钟，梯度:20％b(5分钟，保留时间:1.325分钟)，检测波长:220nm。最终得到白色固体产物，(1r,2r,4s,5r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-5-甲基奎宁环-3-酮(假定)(40毫克，收率：20％)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83(s,1h),3.82(s,2h),3.63-3.47(m,1h),3.41(s,3h),3.39-3.22(m,1h),3.00-2.84(m,1h),2.84(s,1h),2.46-2.24(m,1h),2.29-2.16(m,2h),1.95-1.78(m,1h),1.17(d,j＝6.6hz,3h)。

654、例18:2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)-l-缬氨酸合成

655、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮:将奎宁环-3-酮(50.0克,399.5毫摩尔，1.0当量)加入1000毫升的圆底烧瓶中，然后加入碳酸钾(55.2克，399.4毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(300毫升)，反应液在75度下搅拌5小时。待反应液降至室温，用二氯甲烷(3×500毫升)萃取。所得有机相用无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)进行纯化，最终得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

656、(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸的合成:将2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(500毫克，2.5毫摩尔，1.0当量)加入50毫升的圆底烧瓶中，接着加入(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸(545毫克,2.5毫摩尔,1.0当量)，二环己基碳二亚胺(932毫克，4.5毫摩尔，1.8当量)，4-二甲氨基吡啶(61毫克，0.5毫摩尔，0.2当量)以及二氯甲烷(15毫升)，反应液在室温下搅拌6小时。反应完成后，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取，有机层经无水硫酸钠干燥后浓缩。粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)纯化。最终得到呈白色固体产物，(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(叔丁氧基羰基)-l-缬氨酸(420毫克，收率：42.0％)。lc-ms(es,m/z)m+1:399。

657、(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基-l-缬氨酸的合成:将(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(叔丁基羰基)-l-缬氨酸(420毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)加入25毫升的圆底烧瓶中。随后，加入盐酸二氧六环溶液(10毫升)，反应液在室温下搅拌2小时。反应完成后，将反应液浓缩得到白色固体产物，(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基-l-缬氨酸的盐酸盐(370毫克，收率：94.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:299。

658、(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)-l-缬氨酸的合成:往25毫升圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(150毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)，1,2-二氯乙烷(3毫升)和n,n-羰基二咪唑(147毫克，0.9毫摩尔，1.2当量)。在50度下,加入[2-(甲氧基甲基)-3-氧代-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基]甲基(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸酯(224毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)和三乙胺(152毫克，1.5毫摩尔，2.0当量)，将混合物在50度下搅拌5小时。在室温下用水淬灭反应，接着用二氯甲烷(2×10毫升)萃取，合并有机相。所得有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤后，经无水na2so4干燥并过滤，滤液减压浓缩。粗品用反相柱纯化，条件如下(柱型号:atlantis prep t3 obd column，19*150mm 5um；流动相a:水(0.05％三氟乙酸)；流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:10％b～30％b，7分钟，30％b；波长:202nm；)和乙腈(在7分钟内从42％到56％)；最终得到白色固体产物，(2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基(((甲氧基羰基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲氧基)羰基)-l-缬氨酸(40毫克,10.1％)。lc-ms(es,m/z)m+1:524。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.06(dd,j＝19.3,8.7hz,1h),4.84-4.33(m,4h),4.06(dd,j＝16.3,7.9hz,2h),3.98-3.80(m,4h),3.62(d,j＝10.7hz,4h),3.32(d,j＝10.7hz,6h),2.69(d,j＝8.6hz,2h),2.34-2.00(m,9h),0.90(t,j＝6.5hz,6h)。

659、例19:双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)对苯二甲酸酯的合成

660、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮的合成:往干燥的1000毫升圆底烧瓶中，加入奎宁环-3-酮(50.0克，399.5毫摩尔，1.0当量)，碳酸钾(55.2克，399.5毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(300毫升)，反应液在75度下搅拌5小时。待反应液降至室温然后，用二氯甲烷(3×500毫升)萃取，同时合并有机相。所得有机相用饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。所得的粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，0:1-1:1)纯化，得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz，chloroform-d)3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

661、双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)对苯二甲酸酯的合成:往干燥的25毫升圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-酮(150毫克，0.8毫摩尔，1.6当量)，对苯二甲酸(75毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)和二氯甲烷(5毫升)。向上述溶液中加入n,n-二环己基碳二亚胺(280毫克，1.4毫摩尔，3.6当量)和4-二甲氨基吡啶(18毫克，0.2毫摩尔，0.4当量)，反应液在室温下搅拌3小时。反应完成后，向反应液中加入水(5毫升)，接着用ch2cl2(2×10毫升)萃取。将合并的有机相用饱和食盐水洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，滤液浓缩得到粗产品。粗品通过高效制备液相色谱纯化得到白色固体产物，双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)对苯二甲酸酯(70毫克，收率：29.3％)。lc-ms(es,m/z)m+1:529。1hnmr(300mhz，chloroform-d)δ8.27(s,4h),4.85(d,j＝3.4hz,4h),4.47(d,j＝11.2hz,2h),4.12(s,2h),4.01(d,j＝11.2hz,2h),3.86(s,2h),3.55(s,4h),3.41(s,6h),2.84(s,2h),2.32(d,j＝32.6hz,8h)。

662、例20:(1s,5r,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮和(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮和(1s,5r,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮&(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-azabicyclo[3.2.2]壬烷-6-酮

663、4-氰基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯合成:在氮气保护下，往2000毫升圆底烧瓶中加入n-boc-4-氧代氮杂环庚烷(40.0g，187.6毫摩尔,1.0当量)，乙二醇二甲醚(800毫升)。然后在零度下，加入对甲苯磺酰基异腈(84.2克,431.4毫摩尔,2.3当量)，叔丁醇钾(73.6克,656.4毫摩尔,3.5当量)，叔丁醇(32.0克,431.4毫摩尔,2.3当量)。反应液在室温下搅拌16小时后，加水(800毫升)淬灭反应，接着用乙酸乙酯(2×800毫升)萃取。所得有机相用盐水溶液(2×800毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，1:2)进行纯化，最终得到淡黄色油状产物，4-氰基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁基酯(20.0g,47.5％)。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.66-3.35(m,4h),2.86(q,j＝5.6,5.0hz,1h),2.14-1.86(m,6h),1.48(d,j＝2.4hz,9h)。

664、1-(叔丁氧羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸的合成:往500毫升圆底烧瓶中加入4-氰基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(20.0克,89.2毫摩尔,1.0当量)，水(10％氢氧化钠，300毫升)，反应液在100度下搅拌过夜。待反应冷却至室温后，用盐酸(1摩尔/升)溶液将反应体系的ph调节至5-6，接着用乙酸乙酯萃取(3×400毫升)。所得有机相用饱和食盐水(2×400毫升)洗涤，干燥并过滤，浓缩得到淡黄色油状产物，1-(叔丁氧羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸(15.0克，粗品)。lc-ms:(es,m/z):m-56+1:188。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ12.12(s,1h),3.50-3.37(m,1h),3.29-3.14(m,3h),2.37-2.29(s,2h),1.99-1.74(m,3h)1.68-1.47(m,2h),1.41(s,9h)。

665、4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成:往500毫升的圆底烧瓶中，加入1-(叔丁氧羰基)氮杂环庚烷-4-羧酸(4.0克,57.5毫摩尔,1.0当量)，二氯甲烷(50毫升)，羰基咪唑(9.3克，57.5毫摩尔，1.0当量)。反应体系在室温下搅拌1小时，然后加入n,o-二甲基羟胺(4.2克,69.0毫摩尔,1.2当量)，三乙胺(17.5克,172.6毫摩尔,3.0当量)。反应液再室温下继续搅拌16小时，然后加水淬灭(200毫升)，接着用二氯甲烷(2×150毫升)萃取。有机相用水洗(2×200毫升)，盐水洗(2×200毫升)，再经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:10)进行纯化，得到黄色油状产物，4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(12.0g，收率：72.8％)。lc-ms:(es,m/z):m+1:287。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.66(d,j＝1.4hz,3h),3.51-3.35(m,2h),3.36-3.09(m,2h),3.08(s,3h),2.77-2.64(m,2h),1.94-1.64(m,3h),1.68-1.43(m,1h),1.41(s,9h),1.38-1.08(m,1h)。

666、4-乙酰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成:在氮气保护下，往250毫升圆底烧瓶中，加入4-[甲氧基(甲基)氨基甲酰基]氮杂环庚烷1-羧酸叔丁酯(10.0克，35.0毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(100毫升)，在零度下向上述溶液中加入甲基溴化镁(3摩尔/升，29.0毫升，2.5当量)。反应体系5摄氏度下搅拌2小时后，然后用饱和氯化氨水溶液(100毫升)淬灭，接着用乙酸乙酯萃取(2×100毫升)。所得有机相用盐水(2×100毫升)洗涤，再经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:10)进行纯化，得到淡黄色油状产物，4-乙酰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(7.3g，收率：86.7％)。lc-ms:(es,m/z):m-56+1:186。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.52-3.31(m,2h),3.28-3.15(m,2h),2.45(dd,j＝9.9,3.5hz,1h),2.11(s,3h),1.96-1.75(m,3h),1.58-1.49(m,2h),1.40(s,9h),1.38-1.22(m,1h)。

667、4-(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯的合成:在氮气保护下，往250毫升圆底烧瓶中，加入4-乙酰基氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(7.3克,29.0毫摩尔,1.0当量)，四氢呋喃(80毫升)。接着在零下78度下，加入二异丙基氨基锂(2摩尔/升,37毫升,2.5当量)。反应液在零下78度搅拌40分钟，然后加入三甲基氯硅烷(7.0毫升,54.6毫摩尔，1.9当量)，混合液在相同温度下继续搅拌1小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠(100毫升)淬灭反应，接着用乙醚萃取(2×100毫升)。有机相用盐水(2×100毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得粗品溶解在干燥的四氢呋喃中(150毫升)，降温到零度加入碳酸氢钠(3.2克,37.7毫摩尔,1.3当量)，溴代琥珀酸亚胺(4.6克,26.1毫摩尔,0.9当量)。反应在室温下搅拌2小时，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)分层，接着水相用乙醚(2×100毫升)进行萃取。所得有机相用盐水(2×100毫升)洗涤，再经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)进行纯化，得到淡黄色油状产物，4-(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(6.0g,收率：64.6％)。lc-ms(es,m/z)m-56+42:305。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.48(s,2h),3.47-3.36(m,2h),3.32-3.13(m,2h),2.74(t,j＝10.3hz,1h),1.99-1.78(m,3h),1.66-1.42(m,1h),1.40(s,9h),1.14-0.99(m,1h),0.97-0.75(m,1h)。

668、4-(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷盐酸盐的合成:往250毫升圆底烧瓶中，加入4-(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯(6.0克,18.7毫摩尔,1.0当量)，二氯甲烷(60毫升)，盐酸二氧六环溶液(4摩尔/升，60毫升)。反应液在室温下搅拌1小时后，直接浓缩得到白色固体产物，(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷盐酸盐粗品(4.9克，粗品)。lc-ms(es,m/z):m+1:220。

669、1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮的合成:往1000毫升的圆底烧瓶中，加入碳酸钾(7.9克,57.3毫摩尔,3.0当量)，乙腈(500毫升)，4-(2-溴乙酰基)氮杂环庚烷盐酸盐(4.9克,19.1毫摩尔,1.0当量)的乙腈溶液(500毫升)。反应在85度下搅拌3小时，反应完成后，过滤并浓缩母液。所得粗品通过硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇，10:1)进行纯化，得到淡黄色固体产物，1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(2.0克，收率：5.2％)。lc-ms(es,m/z)m+1:140。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.26-3.19(m,2h),3.08-2.78(m,5h),2.47(td,j＝5.0,1.9hz,1h),2.15-1.57(m,5h),1.59-1.38(m,1h)。

670、(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体)&(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体)的合成:往100毫升圆底烧瓶中，加入1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(1.8克,12.9毫摩尔,1.0当量)，水(10毫升)，甲醇(15毫升)，甲醛(30％水溶液,12.9克,129.3毫摩尔,10.0当量)，碳酸钾(8.9克,64.6毫摩尔,5.0当量)。反应液在70度下搅拌2小时后，用水(50毫升)稀释，接着用二氯甲烷/甲醇(10:1，2×100毫升)萃取。所得有机相用盐水(2×100毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用高效制备液相色谱，用以下条件纯化:色谱柱,xbridgeshield rp18 obd column,5um,19*150mm；流动相,水(0.05％氨水)和乙腈(10％phase bup to 25％in 12分钟)；检测波长,uv＝220nm。最终得到白色固体产物，(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体，70毫克)和(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体，110毫克)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.10(d,j＝11.8hz,1h),3.82(dt,j＝11.9,5.7hz,1h),3.75(dd,j＝9.8,1.1hz,1h),3.67(d,j＝9.8hz,1h),3.41(d,j＝0.8hz,3h),3.46-3.30(m,2h),3.09-3.01(m,2h),3.02-2.90(m,1h),2.68-2.64(m,1h),2.15-1.97(m,1h),1.91-1.80(m 2h),1.83-1.68(m,1h),1.64-1.55(m,1h)。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ3.88(d,j＝10.1hz,1h),3.80(d,j＝10.3hz,1h),3.78(d,j＝3.0hz,2h),3.48-3.40(m,1h),3.39(s,3h),3.39-3.28(m,1h),3.12-3.06(m 1h),3.05-2.96(m,1h),2.67-2.63(m,1h),2.21-2.14(m,1h),2.06-1.99(m,1h),1.98-1.90(m,2h),1.78-1.71(m,1h),1.66-1.58(m,1h)。

671、(1s,5r,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮&(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮的合成:化合物(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体，70毫克)用chiral-prep-hplc纯化，纯化条件:柱型:chiralpak 1h-3,50*4.6mm,3um 1h30cc-wh004；流动相a:正己烷(0.2％二乙胺)；流动相b:乙醇:甲醇＝1:2；流速:35毫升/分钟；梯度:10％b to 10％b in 14分钟；检测波长,220nm。最终得到白色固体产物，(1s,5r,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(假定，3.0毫克)和(1r,5s,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(假定，3.2毫克)。lc-ms:(es,m/z)m+1:214。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.14(dd,j＝11.8,2.9hz,1h),3.84(dd,j＝11.7,8.5hz,1h),3.78(dd,j＝9.9,1.3hz,1h),3.70(d,j＝9.8hz,1h),3.44(s,3h),3.48-3.36(m,2h),3.12-3.04(m,2h),2.93(dd,j＝9.1,3.5hz,1h),2.70-2.67(m,1h),2.13-2.06(m,2h),1.95-1.83(m,2h),1.80-1.73(m,1h),1.69-1.56(m,1h)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(400mhz,chloroform-d)δ4.13(d,j＝11.8hz,1h),3.89-3.74(m,2h),3.70(d,j＝9.8hz,1h),3.44(s,3h),3.48-3.35(m,2h),3.14-3.02(m,2h),2.93(d,j＝8.8hz,1h),2.73-2.64(m,1h),2.15-2.01(m,2h),1.94-1.83(m,2h),1.85-1.69(m,1h),1.69-1.58(m,1h)。

672、(1s,5r,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮&(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮的合成:化合物(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(消旋体，110毫克)，通过手性拆分纯化，条件如下:柱型,lux-2 100*4.6.0mm 3.0um；流动相:异丙醇(50％正己烷)；流速:35毫升/分钟；梯度:0％b to 10％b in 14分钟；检测波长,220nm。最终得到淡黄色油状产物，(1s,5r,7r)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(假定，3.8毫克)和(1r,5s,7s)-7-(羟甲基)-7-(甲氧基甲基)-1-氮杂双环[3.2.2]壬烷-6-酮(假定，3.5毫克)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.89(d,j＝10.2hz,1h),3.85-3.74(m,3h),3.50-3.41(m,1h),3.39(s,3h),3.38-3.30(m,1h),3.23(s,1h),3.17-2.97(m,2h),2.72-2.62(m,1h),2.22-2.15(m,1h),2.07-1.88(m,1h),1.81-1.71(m,1h),1.74-1.59(m,1h)。lc-ms(es,m/z)m+1:214。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.89(d,j＝10.2hz,1h),3.80(d,j＝12.8hz,3h),3.45(dd,j＝14.9,7.2hz,1h),3.39(s,3h),3.37-3.30(m,1h),3.14-2.99(m,2h),2.67-2.64(m,1h),2.22-2.14(m,1h),2.09-1.86(m,3h),1.7-1.71(m,1h),1.67-1.59(m,1h)。

673、例21:双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基磷酸酯的合成:

674、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮的合成:往1000毫升圆底烧瓶中，加入3-奎宁环酮(50.0g,399.4毫摩尔,1.0当量)，碳酸钾(55.2克,399.4毫摩尔,1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(300毫升)，甲醛(30％水溶液,399.4克,3994.3毫摩尔,10.0当量)，反应在75度下搅拌5小时。待反应液降至室温，用二氯甲烷萃取(3×500毫升)，所得有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，0:1-1:1)进行纯化，得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(11.0克，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

675、双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基膦酸酯的合成:在零度下，向反应瓶中加入，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(150毫克,0.7毫摩尔,1.0当量)，三乙胺(150毫克,1.5毫摩尔,2.0当量)的二氯甲烷溶液(10毫升)，然后加入甲基磷酰二氯(60毫克,0.4毫摩尔,0.6当量)，反应体系在零度下搅拌4小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取(2×10毫升)，所得有机相用盐水(10毫升)洗涤，再经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品用高效制备液相色谱纯化，条件:(色谱柱:kinetex evo c18column,21.2*150,5um；流动相a:水(0.05％氨水),流动相b:乙腈；流速:20毫升/分钟；梯度:13％b to 26％b in 8分钟,26％b；检测波长:220nm；出峰时间(分钟):7.6。最终得到白色固体产物，双((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)甲基磷酸酯(30毫克，收率：8.69％)。lc-ms(es,m/z)m+1:459。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ4.75-4.61(m,1h),4.47(dd,j＝11.9,5.7hz,2h),3.61(t,j＝12.0hz,5h),3.53-3.39(m,5h),3.32(s,6h),2.76-2.65(m,3h),2.19(dd,j＝39.8,12.1hz,11h),1.68(d,j＝18.1hz,3h)。

676、例22:三((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯盐酸盐的合成

677、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮的合成:往毫升圆底烧瓶中，加入3-奎宁环酮(50.0g,399.4毫摩尔,1.0当量)，碳酸钾(55.2克,399.4毫摩尔,1.0当量)，水(200毫升)，甲醇(300毫升)，甲醛(30％水溶液,399.4克,3994.3毫摩尔,10.0当量)。反应在75度下，搅拌5小时。反应完成后，用二氯甲烷萃取(3×500毫升)，所得有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚，0:1-1:1)进行纯化，最终得白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(11.0g，收率：13.8％)。lc-ms(es,m/z)m+1:200。1hnmr(300mhz,chloroform-d)δ3.98(d,j＝11.7hz,1h),3.83-3.79(m,3h),3.39-3.28(m,5h),3.02-2.89(m,2h),2.43-2.38(m,1h),2.11-2.02(m,2h)。

678、三((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯盐酸盐的合成:在氮气保护下，往250毫升圆底烧瓶中，加入2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-奎宁环-3-酮(389毫克,1.8毫摩尔,3.0当量)，二氯甲烷(10毫升)，三乙胺(264毫克,2.6毫摩尔,4.0当量)，在零度下加入三氯氧磷(100毫克,0.6毫摩尔,1.0当量)。反应在室温下搅拌16小时后，用水(20毫升)淬灭反应，接着用二氯甲烷/甲醇(10:1，2×20毫升)萃取。所得有机相，用盐水(2×30毫升)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。粗品用高效制备液相色谱纯化，条件:sunfire prep c18obd column,50*250mm 5um 10nm；流动相,流动相a:水(0.05％三氟乙酸)；流动相b:乙腈(10％乙腈up to 40％乙腈in 12分钟)。最终得到白色固体产物，三((2-(甲氧基甲基)-3-氧代奎宁环-2-基)甲基)磷酸酯盐酸盐(30毫克，收率：7.17％)。lc-ms(es,m/z)m+1:678。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ11.84(s,2h),4.96(dd,j＝12.0,4.1hz,3h),4.58(dt,j＝12.7,3.9hz,3h),4.10-3.97(m,6h),3.79-3.57(m,6h),3.47(s,6h),3.39-3.25(m,9h),2.70(s,3h),2.27-2.14(m,12h)。

679、例23:

680、(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)和

681、(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)和

682、(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)和

683、(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)合成

684、化合物2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯的合成:往1000毫升高压釜中，加入4-溴-2-(三氟甲基)吡啶(50.0克,221.2毫摩尔,1.0当量)，甲醇(500毫升)，三乙胺(44.7克,442.4毫摩尔,2.0当量)，[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(5.4克,6.6毫摩尔,0.03当量)，通入一氧化碳(20个大气压)，反应在80度搅拌16小时。反应完成后，将反应液过滤，滤饼用甲醇(200毫升)淋洗，滤液减压浓缩得无色油状产物，2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(42.0克，收率：92.5％)。lc-ms(es,m/z)m+1:206。

685、2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往1000毫升高压釜中，加入2-(三氟甲基)吡啶-4-甲酸甲酯(42.0克,202.7毫摩尔,1.0当量)，甲醇(300毫升)，醋酸(100毫升)，二氧化铂(4.6克,20.2毫摩尔,0.1当量)，通入氢气(60个大气压)，反应在100度搅拌60小时。反应完成后，将反应液过滤，滤饼用甲醇(150毫升)淋洗，滤液减压浓缩。粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯，10:1-1:1)纯化，得到无色油状产物，2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(25.6克，收率：63.3％)。lc-ms(es,m/z)m+1:212。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.62(s,3h),3.34-3.12(m,1h),3.08-2.94(m,1h),2.56(dt,j＝12.4,3.4hz,1h),1.97-1.93(m,1h),1.84-1.75(m,1h),1.47-1.26(m,2h)。

686、1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯的合成:往1000毫升三口瓶中，加入2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(22.0克,104.1毫摩尔,1.0当量)，n,n-二甲基甲酰胺(220毫升)，溴乙酸甲酯(23.9克,156.2毫摩尔,1.5当量)，碳酸铯(67.8克,208.3毫摩尔,2.0当量)。反应在氮气保护下，110度搅拌12小时。反应结束后，向反应液加入(300毫升)稀释，水相用乙醚萃取(200毫升×3)。所得有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤后，经无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品通过层析柱(石油醚/乙酸乙酯，10:1-1:1)纯化，得无色油状产物，1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(23.0克，收率：77.9％)。lc-ms(es,m/z)m+1:284。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.72(s,2h),3.76(s,3h),3.70(s,3h),3.04-2.85(m,2h),2.62-2.51(m,j＝4.8,1.3hz,1h),2.17-2.10(m,2h),1.89-1.81(m,1h),1.60-1.37(m,2h)。

687、3-氧代-6-(三氟甲基)奎宁环-2-甲酸甲酯的合成:往1000毫升三口瓶中，加入1-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-2-(三氟甲基)哌啶-4-甲酸甲酯(18.0克,63.5毫摩尔,1.0当量)，甲苯(500毫升)，叔丁醇钾(21.4克,190.6毫摩尔,3.0当量)，反应在110度搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入水(300毫升)稀释，接着用乙醚萃取(200毫升×3)。所得有机相用饱和食盐水(200毫升)洗涤后，用无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品通过层析柱(石油醚/乙酸乙酯，10:1-3:1)得无色油状产物，3-氧代-6-(三氟甲基)奎宁环-2-甲酸甲酯(4.5克，收率：28.1％)。lc-ms(es,m/z)m+1:252。

688、6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮的合成:往100毫升单口瓶中，加入3-氧代-6-(三氟甲基奎宁环)-2-甲酸甲酯(4.50克,16.84毫摩尔,1.0当量)和盐酸(6摩尔/升，45毫升)，反应在100度下搅拌12小时。反应完成后，向反应液中加入水(200毫升)稀释，接着用乙醚萃取(100毫升×3)。所得有机相用饱和食盐水(100毫升)洗涤，在经无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品通过层析柱(石油醚/乙酸乙酯，10:1-3:1)得无色油状产物，6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(1.5克，收率：46.1％)。lc-ms(es,m/z)m+1:194。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ3.77(p,j＝9.5hz,1h),3.39-3.28(m,j＝5.1hz,2h),3.25-2.99(m,1h),2.89-2.66(m,1h),2.39(d,j＝3.7hz,1h),2.5-2.10(m,1h),2.05-1.72(m,3h)。

689、2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮的合成:往100毫升三口瓶中，加入6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(1.5克，7.76毫摩尔，1.0当量)，甲醇(12毫升)，水(10毫升)，37％甲醛水溶液(2.3克，77.6毫摩尔，10.0当量)，碳酸钾(4.3克，31.1毫摩尔，4.0当量)，反应在70度下搅拌2小时。反应完成后，向反应液中加入(20毫升)稀释，接着用乙醚萃取(20毫升×3)。所得有机相用饱和食盐水(20毫升)洗涤，再经无水硫酸钠干燥并过滤，减压浓缩得到粗产品。粗品通过层析柱(石油醚/乙酸乙酯，10:1-3:1)纯化，得到白色固体产物，2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(消旋体)(180毫克，收率：8.1％)。消旋体用高压液相制备，高压液相制备条件，色谱柱:sunfire prep c18 obdcolumn,19*150mm,5μm 10nm；流动相:0.05％三氟乙酸水/乙腈；流速20毫升/分钟。组分冷冻干燥得前峰(80毫克,44.4％)，对应保留时间0.723分钟；后峰(85毫克,47.2％)，对应保留时间0.801分钟。后峰(85毫克)用手性高压液相手性拆分；手性柱:daicel chiralpakia,250*20mm,5um；流动相:a:正己烷(0.1％)b:甲醇；流速:20毫升/分钟；梯度:12％b in20分钟。组分冷冻干燥得(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)类白色固体(30毫克，收率：35.2％)；和(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)类白色固体(25毫克，收率：29.4％)。(1s,2s,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定):lc-ms(es,m/z)m+1:268。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.19(p,j＝8.9hz,1h),3.95(d,j＝10.8hz,1h),3.91-3.82(m,3h),3.36(s,3h),3.28(td,j＝10.4,9.9,5.1hz,1h),3.12(t,j＝12.8hz,1h),2.53(s,2h),2.32(dd,j＝13.4,10.4hz,1h),2.17–2.02(m,2h),1.96(s,1h)。(1r,2r,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定):lc-ms(es,m/z)m+1:268。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.32(q,j＝9.0hz,1h),3.96(s,2h),3.93(s,2h),3.37(s,3h),3.33-3.17(m,2h),2.65-2.54(s,2h),2.41-2.28(m,1h),2.21-2.03(m,2h),2.05-1.88(m,1h)。前峰(80毫克)用手性拆分；手性柱,chiralpak ay-3,50*4.6mm,3um ay30cc-sk001；流动相a:正己烷(0.1％二乙胺)；乙醇；流速:1.0毫升/分钟；梯度:20％b(5分钟，rt:1.675分钟，1.908分钟)。得无色油状产物，(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)(25毫克，收率：31.2％)，保留时间:1.675分钟。得无色油状产物，(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定)(20毫克，收率：25.0％)，保留时间:1.908分钟。(1s,2r,4r,6s)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定):lc-ms(es,m/z)m+1:268。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.08-3.87(m,3h),3.86(d,j＝10.0hz,1h),3.74(d,j＝10.4hz,1h),3.41(s,3h),3.34(t,j＝8.1hz,1h),3.20(dt,j＝15.6,7.4hz,1h),2.66(s,1h),2.53(s,1h),2.34-2.09(m,2h),2.04(s,2h)。(1r,2s,4s,6r)-2-(羟甲基)-2-(甲氧基甲基)-6-(三氟甲基)奎宁环-3-酮(假定):lc-ms(es,m/z)m+1:268。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ4.08-3.84(m,3h),3.85(d,j＝6.1hz,1h),3.73(d,j＝10.4hz,1h),3.40(s,3h),3.38-3.27(m,1h),3.20(dt,j＝15.1,7.4hz,1h),2.52(s,1h),2.21(dq,j＝20.7,13.5hz,2h),2.05(d,j＝8.5hz,2h),1.27(s,1h)。

690、示例a:以下化合物的制备方法与总体方案以及上述实例中披露的方法相同、相似或者类似。

691、

692、

693、

694、

695、

696、生物学示例1：bcl-2依赖性急性淋巴细胞白血病(all)细胞系rs4；11(具有g101v突变)中进行的体外抗增殖试验

697、某些bcl-2抑制剂(如venetoclax)可在先前接受过治疗的白血病(如慢性淋巴细胞白血病(cll))患者中诱导高持久缓解率。然而，某些患者的疾病会复发。在一些复发患者中，复发的继发性突变是gly101val(g101v)突变，它在表面等离子共振测定中将venetoclax对bcl-2的亲和力降低约180倍，从而在细胞中阻止药物从bcl-2中取代促凋亡介质，并在细胞系和原代患者细胞中产生获得性抗性。

698、本文使用的rs4；11细胞系经过工程改造，可稳定过表达人bcl-2的g101v突变形式。通过perkinelmer atplitetm luminescence assay system测定抗细胞增殖作用。简而言之，将rs4；11(g101v)癌细胞以每孔约1×104个细胞的密度接种在costar 96孔板中，并在加有5％fbs或10％正常人血清(nhs)的培养基中与不同浓度的化合物一起孵育约72小时。再通过向一个冻干底物溶液小瓶中加入5ml底物缓冲溶液将底物复溶，并轻轻振摇至溶液混匀。向微孔板的每孔100μl细胞悬液中，加入约50μl哺乳动物细胞裂解溶液，并将微孔板在轨道振荡器中以约700rpm的速度振摇约5分钟。该程序用于裂解细胞并稳定atp。接下来，将50μl底物溶液添加到孔中，并将微孔板在轨道振荡器中以约700rpm的速度振摇5分钟。最后，通过perkinelmer 微孔板闪烁计数器测量了发光。用一系列剂量的受试化合物进行的此类试验，允许测定本发明中化合物的抗细胞增殖ic50。下表列出了本发明某些化合物的ic50值。

699、下表列出了本发明某些化合物的ic50值。

700、

701、下表列出了rs4；11-g101v细胞系中另一种体外抗增殖试验的ic50值。示例15比参考化合物apr-246更有效。

702、 化合物 ic50(um) apr-246 1.76 示例15 0.73

703、生物学示例2：小鼠pk研究

704、通过静脉注射和口服给药在cd-1小鼠中评估了化合物的药代动力学。iv给药是通过颈静脉缓慢推注给药，口服给药是通过灌胃给药。制剂iv给药为5％dmso、20％hpbcd、水，po给药为2.5％dmso、10％etoh、20％cremphor el、67.5％d5w。iv组的pk时间点是给药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8、12、24小时，而po组的pk时间点是给药后15、30分钟、1、2、4、6、8、12、24小时。在每个时间点采集大约0.03ml血液。将每个样品的血液转移至含有edta-k2的塑料微量离心管中，并在4℃离心机中以4000g离心5分钟，在15分钟内收集血浆。血浆样品储存在聚丙烯管中。在分析之前将样品储存在-75±15℃的冰箱中。使用lc-ms/ms方法分析了血浆样品中化合物的浓度。使用winnonlin(phoenixtm，6.1版)或其他类似软件进行了药代动力学计算。尽可能根据血浆浓度-时间数据计算了以下药代动力学参数：iv给药：c0、cl、vd、t1/2、aucinf、auc末次、mrt、回归点数；po给药：cmax、tmax、t1/2、aucinf、auc末次、f％、回归点数。使用描述性统计描述药代动力学数据，例如均值、标准偏差。

705、示例15的pk结果如下表所示。这些数据表明，该示例具有出色的生物利用度。

706、 示例15 <![cdata[auc_末次(h·ng/ml)]]> 生物利用度 口服，100mpk 26,093 79％

707、生物学示例3：体内异种移植研究

708、通常，在6-8周龄时从供应商处获得无胸腺裸鼠(cd-1nu/nu)或scid小鼠，并至少驯化7天。然后将癌细胞植入裸鼠体内。根据特定的肿瘤类型，通常在植入后约两周可检测到肿瘤。当肿瘤大小达到约100-200mm3时，具有明显肿瘤大小和形状的动物被随机分组，每组8只小鼠，包括一个溶媒对照组和各治疗组。剂量随每项研究的目的和持续时间而变化，通常持续约3-4周。肿瘤大小和体重通常每周测量3次。除了确定肿瘤大小的变化外，最后一次肿瘤测量用于生成肿瘤大小变化比(t/c值)，这是美国国家癌症研究所为异种移植肿瘤评估制定的标准指标。在大多数情况下，使用以下公式计算t/c值(％)：如果δt＞0，t/c(％)＝100×δt/δc。但当肿瘤消退(δt＜0)时，使用以下公式：t/t0(％)＝100×δt/t0。＜42％的值则被认为是显著的。