化合物及其作为脾酪氨酸激酶抑制剂的应用的制作方法

本发明涉及新化合物及其作为脾酪氨酸激酶抑制剂的用途。本发明还涉及此类化合物和药物组合物在治疗癌症、炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病等疾病或病症中的用途。

背景技术：

1、脾酪氨酸激酶(syk)是酪氨酸激酶syk家族的成员，并且是早期b细胞发育、成熟b细胞活化、信号传导和存活的调节剂。syk是属于细胞内酪氨酸激酶亚家族的72kda非受体酪氨酸激酶，其在多种细胞类型(如b细胞、巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜中性粒细胞、树突状细胞、t细胞、自然杀伤细胞、血小板和破骨细胞)中的免疫受体和整联蛋白介导的信号传导中起关键作用。这里描述的免疫受体包括经典的免疫受体和免疫受体样分子。经典免疫受体包括b细胞和t细胞抗原受体以及各种免疫球蛋白受体(fc受体)。免疫受体样分子在结构上与免疫受体相关或参与类似的信号转导途径，并且主要参与非适应性免疫功能，包括嗜中性粒细胞活化、自然杀伤细胞识别和破骨细胞活性。整联蛋白是细胞表面受体，其在先天免疫和适应性免疫中控制白细胞粘附和活化中起关键作用。

2、配体结合会导致免疫受体和整联蛋白的激活，这使得src家族激酶被激活，并且受体相关跨膜衔接子的细胞质面中基于免疫受体酪氨酸的激活基序(itam)被磷酸化。syk与衔接子的磷酸化itam结合，导致syk的活化和随后的下游信号传导途径的磷酸化和活化。

3、syk对于通过b细胞受体(bcr)信号传导的b细胞活化是必需的。syk在与磷酸化bcr结合后被活化，bcr活化后，早期信号传导事件被启动。通过bcr的b细胞信号传导可以导致广泛的生物学输出，这相应地取决于b细胞的发育阶段。bcr信号的大小和持续时间必须精确调节。异常的bcr介导的信号传导可引起失调的b细胞活化和/或致病性自身抗体的形成，导致多种自身免疫和/或炎性疾病。缺乏syk的小鼠显示b细胞成熟受损，免疫球蛋白产生减少，t细胞非依赖性免疫应答受损以及bcr刺激后持续钙信号的显著减弱。

4、目前，已存在大量证据支持b细胞和体液免疫系统在自身免疫和/或炎性疾病的发病机理中的作用。开发用于消耗b细胞的基于蛋白质的治疗剂(例如rituxan)是治疗许多自身免疫和炎性疾病的代表性方法。众所周知，自身抗体及其产生的免疫复合物在自身免疫疾病和/或炎性疾病中起致病作用。对这些抗体的致病反应依赖于通过fc受体的信号传导，而fc受体又依赖于syk。由于syk在b细胞活化以及fcr依赖性信号传导中的作用，syk抑制剂可用作b细胞介导的致病活性的抑制剂，包括可以抑制自身抗体的产生。因此，通过其对自身抗体产生的影响，提出抑制细胞中的syk酶活性可以作为自身免疫疾病的治疗方法。

5、syk还在fceri介导的肥大细胞脱粒和嗜酸性粒细胞活化中起关键作用。因此，syk与包括哮喘在内的过敏性疾病密切相关。syk通过其sh2结构域与fceri的磷酸化γ链结合，这对于下游信号传导是必不可少的。syk缺陷的肥大细胞显示出有缺陷的脱粒，花生四烯酸和细胞因子分泌，抑制肥大细胞中syk活性的药理剂也已显示出这一点。用syk反义寡核苷酸处理抑制哮喘动物模型中抗原诱导的嗜酸性粒细胞和嗜中性粒细胞的浸润。syk缺陷型嗜酸性粒细胞也显示响应于fceri刺激的活化受损。因此，syk的小分子抑制剂可用于治疗过敏诱导的炎性疾病，包括哮喘。

6、syk也在肥大细胞和单核细胞中表达，并且已显示对这些细胞的功能很重要。例如，小鼠syk缺陷与ige介导的肥大细胞活化受损有关，这显著减少了tnf-α和其他炎性细胞因子的释放。在基于细胞的测定中，syk激酶抑制剂也已显示能抑制肥大细胞脱粒。此外，syk抑制剂已被证明可抑制大鼠抗原诱导的被动皮肤过敏反应，支气管收缩和支气管水肿。另外，syk是破骨细胞的骨吸收活性所必需的。在通过αvβ3整联蛋白刺激破骨细胞后，syk最可能通过c-src以dap-12/fcγrii依赖性机制磷酸化，导致spl-76和vav3磷酸化以及随后的细胞骨架重组。syk缺陷型破骨细胞无活性，并显示有缺陷的细胞骨架重组。与此相关的是，syk缺陷型胚胎显示出有缺陷的骨量。

7、因此，对syk活性的抑制可用于治疗过敏性疾病，自身免疫性疾病和炎性疾病，例如：sle，动脉血栓形成和血栓性脑梗塞，类风湿性关节炎，多种血管炎，特发性血小板减少性紫癜(itp)，重症肌无力，过敏性鼻炎，慢性阻塞性肺病(copd)，成人呼吸窘迫综合征(ards)和哮喘等。此外，据报道syk在通过b细胞受体的配体非依赖性强直信号传导中发挥重要作用，已知b细胞受体是b细胞中重要的存活信号。因此，抑制syk活性也可用于治疗某些类型的癌症，包括血液恶性肿瘤，b细胞淋巴瘤和白血病等。

8、本发明涉及化合物，和化合物在涉及激酶，特别是酪氨酸激酶对信号转导的抑制、调节和/或调制中的应用，还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及化合物在用于治疗激酶诱导的疾病(包括癌症和炎性疾病)中的应用。

技术实现思路

1、本发明提供了用作syk抑制剂的新化合物。在一些实施方案中，本发明提供了式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体：

2、

3、式i

4、其中，

5、x为cr1或n，y为cr2或n，且x和y中至少有一个为n；r1为h；r2为h；

6、r3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基；其中，所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并1,3-二氧环戊烷基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基或-c(o)-nhr5；其中，r5独立地选自-h、苯甲酰氧基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

7、r4为苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基；其中，所述苯基、吡啶基或苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、哌嗪基、其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代；所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、c2-6氧代环烷基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基；所述任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基或c2-6氧代环烷基；其中，n为1或2。

8、在一些实施方案中，x为n，y为cr2，r2为h；

9、r3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基；其中，所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基或-c(o)-nhr5；其中，r5独立地选自-h、苯甲酰氧基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基。

10、在一些实施方案中，x为n，y为cr2，r2为h；

11、r3为吲唑基、吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基；其中，所述吲唑基、吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基或c1-6烷氧基。

12、在一些实施方案中，x为n，y为cr2，r2为h；

13、r3为苯基或吡嗪基；其中，所述苯基或吡嗪基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基或-c(o)-nhr5；其中，r5独立地选自-h、苯甲酰氧基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基。

14、在一些实施方案中，r4为苯基或吡啶基；其中，所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、哌嗪基、其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代；所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基；所述任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基或氧杂环基；其中，n为1或2。

15、在一些实施方案中，r4为苯并1,3-二氧环戊烷基；其中，所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。

16、在一些实施方案中，r4为苯基或吡啶基；其中，所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、哌嗪基、其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代；所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基；所述任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基或氧杂环基；其中，n为1或2。

17、在一些实施方案中，r4为苯并1,3-二氧环戊烷基；其中，所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。

18、在一些实施方案中，r4为苯基或吡啶基；其中，所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c3-8环烷基、哌嗪基、其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代；所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基；所述任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基或氧杂环基；其中，n为1或2。

19、在一些实施方案中，r4为苯并1,3-二氧环戊烷基；其中，所述苯并1,3-二氧环戊烷基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基或c1-6烷氧基；其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代。

20、在一些实施方案中，x为cr1，y为n；r1为h；

21、r3为苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基；其中，所述苯基、吡嗪基、吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自羧基、氨基、卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基或-c(o)-nhr5；其中，r5独立地选自-h、苯甲酰氧基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基。

22、在一些实施方案中，x为cr1，y为n；r1为h；

23、r3为吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基；其中，所述吡啶基、吡唑基、吲唑基、噻唑基、吲哚基、异吲哚基、2h-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3(4h)-酮基或2h-1,4-苯并恶嗪-3(4h)-酮基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-8环烷基或-c(o)-nhr5；其中，r5独立地选自-h、苯甲酰氧基、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基；

24、r4为苯基或吡啶基；其中，所述苯基或吡啶基任选地被零个、一个、两个或三个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素基、c1-6烷基、c1-6烷氧基、哌嗪基、或其中，所述c1-6烷基、c1-6烷氧基任选地被零个、一个、两个或三个卤素基取代；所述哌嗪基任选地被一个或两个取代基取代，所述取代基独立地选自c1-6烷基、c3-8环烷基、氧杂环基、乙基磺酰基、甲基磺酰基、羟乙基、甲氧基乙基、三氟甲基或三氟乙基。

25、在一些实施方案中，所述化合物选自：

26、

27、

28、

29、

30、

31、

32、

33、在一些实施方案中，本发明提供了式i所述的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体，以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。

34、在一些实施方案中，本发明提供了上述化合物或其药学上可接受的盐或酯在制备用于治疗患者的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病况适用于syk抑制剂的治疗。此类疾病和病症包括炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病或癌症。

35、在一些实施方案中，本发明提供了一种用于治疗有需要的人的选自炎症性疾病、过敏性疾病、自身免疫性疾病或癌症的疾病或病症的方法，包括向患者施用治疗有效量的式i化合物的化合物或其药学上可接受的盐。

36、本文公开的化合物可治疗的病症包括但不限于淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病。本文公开的化合物还可治疗的其他疾病或病症包括但不限于急性淋巴细胞白血病(all)、急性髓系白血病(aml)、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、骨髓增生异常综合征(mds)、骨髓增殖性疾病(mpd)、慢性髓系白血病、多发性骨髓瘤(mm)、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、套细胞淋巴瘤(mcl)、，滤泡性淋巴瘤、waldestrom巨球蛋白血症(wm)、t细胞淋巴瘤、b细胞淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食管癌、头颈癌、黑素瘤、神经内分泌癌、，cns癌症、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌，结肠癌、系统性红斑狼疮(sle)、重症肌无力、类风湿性关节炎(ra)、急性播散性脑脊髓炎、特发性血小板减少性紫癜、多发性硬化症(ms)、sjoegren综合征、自身免疫性溶血性贫血、哮喘、狼疮、银屑病、，溃疡性结肠炎、克罗恩病、肠易激综合征、皮肌炎。本文公开的化合物还可治疗的其他疾病或病症包括但不限于动脉血栓、血栓炎、血液恶性肿瘤。