本发明涉及一种治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，该治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递具有结合至mage a4或其抗原肽的特性的异源性t细胞受体(heterologous t-cellreceptor，tcr)，特别是胃食管癌的治疗。
背景技术：
：：1、胃食管癌和/或肿瘤包括食管、胃-食管结合部或胃的癌症和/或肿瘤，即胃癌。2、食管癌：食管癌是全球癌症相关死亡的第六大常见原因。一般而言，食管癌起因于食管上皮，分为两类：一类为食管鳞状细胞癌(esophageal squamous-cell carcinoma，escc)，其与吸烟和饮酒密切相关，并且另一类为食管腺癌(esophageal adenocarcinoma，eac)，通常与gerd和barrett食管有关。食管癌包括食管胃结合部癌或癌或腺癌(egj)，其为食管下部的癌症，通常与barrett食管有关。egj是一种高度突变的和异质性疾病，在许多基因中具有大量体细胞突变，例如在cr2、hgf、fgfr4、esrrb、tp53、syne1和arid1a中。食管胃结合部腺癌的治疗选择有限，并且总体预后极差。escc(食管鳞状细胞癌)占全世界所有食管癌病例的60-70％，另外20-30％的病例为eac(食管腺癌)，其它不太常见的癌症形式包括黑色素瘤、平滑肌肉瘤、类癌和淋巴瘤。一般而言，食管癌的预后很差，在美国的总体五年生存率为约15％，大多数人在确诊后的第一年内死亡。英格兰和威尔士的最近的数据显示，只有百分之十的人患食管癌存活至少十年。不良预后是该疾病流行的原因，低的生存率也与早期检测率低有关，因为大多数患者在出现吞咽困难等最初症状时就已经患有晚期疾病。在美国，食管癌是男性中癌症死亡的第七大原因。局部疾病的治愈性治疗选择结合手术、放疗和化疗。转移性或复发性疾病通常通过放疗和化疗进行姑息治疗，并使用支架植入术以缓解症状并使其更容易吞咽。3、胃部癌和胃癌：胃部癌和胃癌与烟草、酒精和幽门螺杆菌(h.pylori)以及食用盐渍或腌制食物密切相关。治疗通常包括手术联合化疗(通过药物，如5-氟尿嘧啶、顺铂、表柔比星、依托泊苷、多西他赛、奥沙利铂、卡培他滨或伊立替康)、放疗或靶向治疗，例如，在采用人表皮生长因子受体2(her2)抑制剂曲妥单抗的治疗中，her2在13-22％的胃癌患者中过表达。虽然某些类型的胃淋巴瘤可以通过消除幽门螺杆菌来治愈，但是通常结果往往很差，这主要是因为大多数患有该病症的人都处于疾病晚期。在全球范围内，胃癌是癌症死亡的第三大原因，并且在美国，男性的发病率通常是女性的两倍，占死亡人数的9％，五年生存率为31.5％。4、因此，希望提供一种用于肿瘤和/或癌症治疗的疗法，如胃食管癌和/或肿瘤的治疗，包括食管癌和/或肿瘤、胃食管结合部或胃癌和/或肿瘤，其中，该疗法是癌症特异性的，能够治疗中期或晚期癌症或单个或多个实体肿瘤，特别是在初次治疗或手术后出现失败或复发的情况下，还优选在该疗法最小化或降低毒性或副作用的情况下,例如，化疗剂的全身毒性的风险(例如，恶心、呕吐、贫血症和血小板减少症)或放疗引起的组织损伤。5、本发明涉及并举例说明了受试者的胃食管癌和/或肿瘤的治疗，包括向受试者施用包含有效量的修饰的t细胞的治疗方案，该修饰的t细胞表达或呈递具有结合至mage a4并且特别地特异性结合至gvydgrehtv(seq id no：2)的特性的异源性t细胞受体(tcr)。特别是hla-a2限制性mage a4肽gvydgrehtv(seq id no：2)，其为新的免疫治疗干预提供了合适的靶标；这种肽是天然处理的，并且已经从胃食管癌细胞系中分离出来。技术实现思路1、根据本发明的第一方面，提供了一种治疗、预防或延缓受试者的胃食管癌和/或肿瘤的进展的方法，包括向受试者施用一种治疗方案，所述治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递结合至mage a4或其mage a4抗原肽的异源性t细胞受体(tcr)或嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor，car)。2、根据本发明，tcr或car可以结合mage a4或其抗原肽，例如seq id no：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽。tcr或car可以结合至包含gvydgrehtv(seq id no：2)的抗原肽。3、一方面，本发明提供修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递异源性t细胞受体(tcr)或car，其结合mage a4的肽抗原或其抗原肽，用于治疗、预防或延缓受试者的癌症和/或肿瘤的进展，其中，癌症和/或肿瘤为胃食管癌和/或肿瘤。4、在实施方案中，tcr或car可以结合seq id no：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽。tcr或car可以结合至包含gvydgrehtv(seq id no：2)的抗原肽。5、在实施方案中，在包含有效量的所述细胞的治疗方案中将所述细胞施用于受试者。6、免疫应答细胞7、根据本发明，修饰的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞，包括b细胞、t细胞或自然杀伤(nk)细胞。修饰的免疫应答细胞可以是淋巴谱系的细胞(包括t细胞、自然杀伤t(nkt)细胞)及其前体(包括胚胎干细胞)，以及多能干细胞(例如，可以从中分化出淋巴样细胞的那些)。t细胞可以是在胸腺中成熟并且主要负责细胞介导的免疫、也参与适应性免疫系统的淋巴细胞。根据本发明，t细胞可以包括但不限于：辅助t细胞、细胞毒性t细胞、记忆t细胞(包括中枢记忆t细胞、干细胞样记忆t细胞(或类似干细胞(stem-like)的记忆t细胞)和两种类型的效应子记忆t细胞：例如，tem细胞和temra细胞)、调节性t细胞(也称为抑制性t细胞)、自然杀伤性t细胞、黏膜相关的不变t细胞，以及γ-δt细胞。细胞毒性t细胞(ctl或杀伤t细胞)是t淋巴细胞的一个子集，其能够诱导感染的体细胞或肿瘤细胞的死亡。可以通过引入异源性tcr或car对受试者自身的t细胞进行基因修饰以靶向特异性抗原。优选地，修饰的免疫应答细胞为t细胞，任选地为cd4+t细胞或cd8+t细胞。因此，修饰的免疫应答细胞可以是t细胞，任选地为cd4+t细胞或cd8+t细胞，或修饰的免疫应答细胞可以是修饰的t细胞的群体，任选地为cd4+t细胞；或cd8+t细胞，或cd4+t细胞和cd8+t细胞的混合群体。8、异源性tcr/car9、根据本发明，修饰的免疫应答细胞可以表达异源性t细胞受体(tcr)或异源性嵌合抗原受体(car)(例如，细胞被转导或工程化为包含编码异源性tcr或car的核酸序列，例如通过基因敲入)。与抗原结合后，修饰的免疫应答细胞可以表现出t细胞效应子(effector)功能和/或对携带抗原的细胞的细胞溶解效果和/或经受增殖和/或细胞分裂。在某些实施方案中，与包含靶向相同癌症和/或肿瘤抗原和/或肽(抗原肽)的嵌合抗原受体(car)的细胞相比，包含异源性tcr的修饰的免疫应答细胞表现出相当或更好的治疗效力。包含异源性tcr或car的活化的修饰的免疫应答细胞可以分泌抗肿瘤细胞因子，其可以包括但不限于tnfα、ifny和il2。10、根据本发明，修饰的免疫应答细胞可以包含编码异源性t细胞受体(tcr)或异源性嵌合抗原受体(car)的核酸、构建体或载体，或异源性核酸、构建体或载体。任选地，tcr可以是亲和力增强的tcr，例如特异性肽增强的亲和力受体(spear)tcr。11、术语“异源性”或“外源性”是指对于特定生物系统(如细胞或宿主细胞)是外来的，并且不是天然存在于该系统中并且其可以通过人工或重组方式引入该系统的多肽或核酸。因此，异源性tcr或car的表达可以由此改变免疫原性细胞(例如t细胞)的免疫原性特异性，使得它们识别存在于患有癌症的个体的癌细胞表面上的一种或多种肿瘤或癌症抗原和/或肽或显示对其改进的识别。可以体外(in vitro)和/或离体(exvivo)实施免疫原性细胞或t细胞的修饰及其随后的扩增。12、癌症/肿瘤抗原或肽抗原13、根据本发明，癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原可以是癌症-睾丸抗原，如mage，黑色素瘤相关抗原或magea基因家族的成员，例如mage a1、a2、a3、a4、a5、a6、a7、a8、a9、a10、a11或a12中的任一种，或其肽抗原。优选地，肿瘤抗原为mage-a4，seq id no：1，或其肽抗原。优选地，癌症和/或肿瘤抗原肽包含或具有氨基酸序列gvydgrehtv(seq id no：2)。14、共刺激配体15、根据本发明，修饰的免疫应答细胞还可以包含外源性或重组的(例如，细胞被转导或工程化为包含编码共刺激配体的核酸序列，例如通过基因敲入)至少一种共刺激配体，任选地为一种、两种、三种或四种。修饰的免疫应答细胞可以共表达异源性tcr或car和至少一种外源性或异源性共刺激配体。异源性tcr或car与至少一种外源性共刺激配体之间的相互作用可以提供非抗原特异性信号和/或细胞的活化。共刺激配体包括但不限于肿瘤坏死因子(tnf)超家族成员和免疫球蛋白(ig)超家族配体。tnf是参与全身炎症的细胞因子，并且刺激急性期反应。tnf超家族成员包括但不限于：神经生长因子(ngf)、cd40l(cd40l)/cd154、cd137l/4-1bbl、tnf-α、cd134l/ox40l/cd252、cd27l/cd70、fas配体(fasl)、cd30l/cd153、肿瘤坏死因子β(tnfp)/淋巴毒素-α(lta)、淋巴毒素-β(ttb)、cd257/b细胞激活因子(baff)/blys/thank/tall-l、糖皮质激素诱导的tnf受体配体(gitrl)和tnf相关的凋亡诱导配体(trail)、light(tnfsf14)。免疫球蛋白(ig)超家族是一大类细胞表面和可溶性蛋白质，其参与细胞的识别、结合或粘附过程。这些蛋白质与免疫球蛋白共享结构特征——它们具有免疫球蛋白结构域(折叠)。免疫球蛋白超家族配体包括但不限于cd80和cd86，两者都是cd28的配体。在某些实施方式中，该至少一种共刺激配体选自由4-1bbl、cd275、cd80、cd86、cd70、ox40l、cd48、tnfrsf14及其组合组成的组。至少一种外源性或重组的共刺激配体可以是4-1bbl或cd80，优选地，至少一种外源性或重组的共刺激配体为4-1bbl。修饰的免疫应答细胞可以包含两种外源性或重组的共刺激配体，优选地，该两种外源性或重组的共刺激配体为4-1bbl和cd80。16、修饰的免疫应答细胞可以包含外源性或重组的(例如，细胞被转导或工程化以表达，例如通过基因敲入)至少一种克服免疫抑制性肿瘤微环境的构建体。此类构建体可以是但不限于环状amp磷酸二酯酶和显性失活的转化生长因子β(tgfβ)受体ii。修饰的免疫应答细胞、修饰的t细胞或修饰的t细胞的群体可以被工程化以释放对所述细胞的细胞溶解活性具有积极影响的细胞因子。此类细胞因子包括但不限于白细胞介素-7、白细胞介素-15和白细胞介素-21。17、特异性结合tcr/car18、根据本发明，修饰的免疫应答细胞，例如修饰的t细胞，可以被修饰以表达异源性tcr或car，其结合至或特异性地结合至患有疾病病症或癌性病症的受试者、患者或癌症患者的肿瘤细胞和/或组织和/或癌细胞和/或组织，任选地，其表达或呈递如本文所描述的癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。随后，可以用根据本发明的修饰的免疫应答细胞或修饰的t细胞或其群体来治疗受试者、患者或癌症患者。根据本发明用修饰的免疫应答细胞或修饰的t细胞治疗的合适的癌症患者可以通过一种方法鉴定，该方法包括：从具有肿瘤和/或癌症的个体或受试者获得肿瘤和/或癌细胞的样本；并且，将癌细胞鉴定为结合至修饰的免疫应答细胞表达的tcr或car。19、根据本发明，异源性tcr或car结合或特异性结合至癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。根据本发明，异源性tcr或car结合或特异性结合至与癌症病症相关和/或由肿瘤或癌细胞或组织呈递的癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。20、根据本发明，癌性病症可以是胃食管癌和/或肿瘤。特异性描述了异源性tcr或car与特异性靶标癌和/或肿瘤抗原或其肽抗原之间的结合的强度，并且可以通过解离常数kd来描述，kd为受体-配体系统的结合状态与未结合状态之间的比率。此外，异源性tcr或car可以结合的不同癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原越少，其结合特异性就越大。21、根据本发明，异源性tcr或car可以结合至少于10、9、8、7、6、5、4、3、2种的不同的癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。22、根据本发明，异源性tcr或car可以结合至例如mage a4，或其抗原肽，例如seq idno：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽，或结合至包含gvydgrehtv(seq id no：2)或由gvydgrehtv(seq id no：2)组成的抗原肽，其解离常数为0.01μm至100μm，0.01μm至50μm，0.01μm至20μm，0.05μm至20μm，或者为0.01μμ、0.02μμ、0.03μμ、0.04μμ、0.05μμ、0.06μμ、0.07μμ、0.08μμ、0.09μμ、0.1μμ、0.15μμ、0.2μμ、0.25μμ、0.3μμ、0.35μμ、0.4μμ、0.45μμ、0.5μμ、0.55μμ、0.6μμ、0.65μμ、0.7μμ、0.75μμ、0.8μμ、0.85μμ、0.9μμ、0.95μμ、1.0μμ、1.5μμ、2.0μμ、2.5μμ、3.0μμ、3.5μμ、4.0μμ、4.5μμ、5.0μμ、5.5μμ、6.0μμ、6.5μμ、7.0μμ、7.5μμ、8.0μμ、8.5μμ、9.0μμ、9.5μμ、10.0μμ；或者为10μm至1000μm，10μm至500μm，50μm至500μm，或者为10μμ、20μμ、30μμ、40μμ、50μμ、60μμ、70μμ、80μμ、90μμ、100μμ、150μμ、200μμ、250μμ、300μμ、350μμ、400μμ、450μμ、500μμ；任选地用表面等离子体共振测量，任选地在25℃，任选地在6.5和6.9之间或7.0和7.5之间的ph。解离常数kd或koff/kon可以通过实验测量解离速率常数koff与结合速率常数kon来确定。可以使用可溶形式的tcr测量tcr解离常数，其中，tcr包含tcrα链可变结构域和tcrβ链可变结构域。因此，根据本发明的异源性tcr或car的使用能够与展示gvydgrehtv(seq idno：2)的hla有效结合和/或具有高亲和力，任选地与肽呈递分子复合，例如hla，例如与hla-a*02或hla-a*0201复合，可替代地，不与肽呈递分子复合呈递，例如其解离常数为0.01μμ至100μμ，如50μμ、100μμ、200μμ、500μμ，优选为0.05μμ至20.0μμ。23、根据本发明，修饰的免疫应答细胞，例如修饰的t细胞，可以包含异源性tcr或car，其可以结合至、特异性结合至和/或以高亲和力(affinity)结合至癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，其任选地与癌性病症相关和/或由癌细胞或组织的肿瘤呈递；任选地其中，癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原被异源性tcr或car识别，任选地，与肽呈递分子复合，例如hla，例如与hla-a*02或hla-a*0201复合，可替代地，不与肽呈递分子复合呈递，例如hla(即mage-a4或其肽抗原或包含gvydgrehtv(seq id no：2)的mage a4的肽抗原可以独立于肽呈递分子呈递)。例如其中，癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原为mage a4或其抗原肽，例如，seq id no：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽，或者包含gvydgrehtv(seq id no：2)或由gvydgrehtv(seq id no：2)组成的抗原肽。24、根据本发明，异源性t细胞受体(tcr)或car，以及包含异源性t细胞受体(tcr)或car的修饰的免疫应答细胞可以具有结合至内源性表达的肿瘤细胞表面癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原的特性，任选地其中，该结合独立于细胞表面抗原作为与肽呈递或抗原呈递分子的复合物的呈递，例如，主要组织相容性复合体(major histocompatibilitycomplex，mhc)或人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，hla)或主要组织相容性复合体类相关蛋白(mr)1。例如其中，癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原为mage a4或其抗原肽，例如，seq id no：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽，或者包含gvydgrehtv(seq id no：2)或由gvydgrehtv(seq id no：2)组成的抗原肽。25、根据本发明，tcr或car结合可以对一种癌症和/或肿瘤抗原具有特异性，例如，seqid no：1的人类mage a4或mage a4或其抗原肽，或者包含gvydgrehtv(seq id no：2)或由gvydgrehtv(seq id no：2)组成的抗原肽，任选地，与密切相关的癌症和/或肿瘤抗原或肽抗原序列相比。密切相关的癌症和/或肿瘤抗原或肽抗原序列可以具有相似或相同的长度，和/或可具有相似数量或相同数量的氨基酸残基。密切相关的肽抗原序列可以共享50％或60％或70％或80％至90％的同一性，优选地，80％至90％的同一性，和/或可以有1、2、3或4个氨基酸残基不同。密切相关的肽序列可以来源于包含序列或具有序列gvydgrehtv(seqid no：2)的多肽序列。26、结合亲和力可以通过平衡方法(例如，酶联免疫吸附测定(elisa)或放射免疫测定(ria))或动力学(例如，biacoretm分析)来确定。亲合力是在多个位点的两个分子彼此结合强度的总和，例如，考虑到相互作用的化合价。根据本发明，与缺乏异源性tcr或car或具有可替代的异源性tcr或car的免疫应答细胞相比，免疫应答细胞可以表现出对癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，或由癌细胞或组织的肿瘤呈递并被异源性tcr或car识别的癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原的改善的亲和力(affinity)和/或亲合力(avidity)。27、选择性结合tcr/car28、根据本发明，异源性tcr或car可以选择性地结合至癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，任选地与癌性病症相关和/或由癌细胞或组织的肿瘤呈递；任选地其中，癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原被异源性tcr或car识别，任选地，与肽呈递分子复合，例如与主要组织相容性复合体(mhc)或hla复合，任选地为i类或ii类，例如与hla-a2，或选自hla-a*02、hla-a*02:01、hla-a*02:02、hla-a*02:03、hla-a*02:04、hla-a*02:05、hla-a*02:06、hla-a*02:642或hla-a*02:07，优选hla-a*02:01或hla-a*02；可替代地，不与肽呈递分子或hla复合呈递，优选地，由肿瘤细胞或癌细胞或组织表达。优选地其中，癌性病症为胃食管癌和/或肿瘤。29、选择性结合表示，与另一种相比，异源性tcr或car以更大的亲和力结合至一种癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原。选择性结合由与异源性tcr或car的复合物中一种配体抗原代替另一种配体抗原的平衡常数表示。30、根据本发明，癌性病症可以是胃食管癌和/或肿瘤。31、特异性/选择性结合tcr/car32、根据本发明，异源性tcr或car结合对于癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原是选择性的和/或特异性的，其可以是mage-a4或其肽抗原。优选地，肿瘤抗原为mage-a4或其肽抗原。优选地，癌症和/或肿瘤抗原肽包含或具有氨基酸序列gvydgrehtv(seq id no：2)。根据本发明，异源性tcr或car可以结合和/或特异性结合和/或选择性结合肽呈递分子，例如，呈递或展示癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原的hla，即癌症和/或肿瘤抗原(phla)的肽片段，其中，hla对应于mhc i类(a、b和c)，它们都是hla 1类或其特定等位基因，或hla对应于mhc ii类(dp、dm、do、dq和dr)或其特定等位基因，优选地，hla为1类，优选地，等位基因为hla-a2或hla-a*02或hla-a2+或hla-a*02阳性hla，优选为hla-*0201。优选地，hla不是hla-a*02:07p或hla-a*02无效。可替代地，异源性tcr或car可以结合和/或特异性地结合和/或选择性地结合癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，其不是由hla呈递或展示。33、优选地，异源性tcr或car不是由免疫应答细胞自然表达(即，tcr或car为外源性的或异源性的)。异源性tcr可以包括αβtcr异源二聚体(heterodimer)。异源性tcr或car可以是重组的或合成的或人工的tcr或car，即自然界中不存在的tcr或car。例如，可以对异源性tcr进行工程化以增加其对特定癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原的亲和力或亲合力(即，亲和力增强的tcr或特定肽增强的亲和力受体(spear)tcr)。亲和力增强的tcr或(spear)tcr可以包含相对于天然存在的tcr的一种或多种突变，例如，tcrα和β链的可变区的高变互补决定区(hypervariable complementarity determining region，cdr)中的一种或多种突变。这些突变可以增加tcr对癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原的肽片段或mhc的亲和力，该mhc任选地在由肿瘤和/或癌细胞和/或组织表达时展示癌症和/或肿瘤抗原的肽片段。产生亲和力增强的或成熟的tcr的合适方法包括使用噬菌体或酵母展示筛选tcr突变体的文库，并且是本领域众所周知的(例如，参见robbins等人的j immunol(2008)180(9):6116；sanmiguel等人的(2015)cancer cell 28(3)281-283；schmitt等人的(2013)blood122 348-256；jiang等人的(2015)cancer discovery 5 901)。优选的亲和力增强的tcr可以结合至表达mage家族的癌症和/或肿瘤抗原的肿瘤或癌细胞，例如，mage a4或其肽抗原，例如，包含gvydgrehtv(seq id no：2)或由序列gvydgrehtv(seq id no：2)组成的其肽。34、根据本发明，异源性tcr可以是mage a4 tcr，其可以包含seq id no：5的α链参考氨基酸序列或其变体和seq id no：7的β链参考氨基酸序列或其变体。变体可以具有与参考氨基酸序列(例如，相对于α链参考序列和/或β链参考序列)具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列。tcr可以由seq id no：6的α链参考核苷酸序列或其变体和seq id no：8的β链参考核苷酸序列或其变体编码。变体可以具有与参考核苷酸序列(例如，相对于α链参考序列和/或β链参考序列)具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的核苷酸序列。35、根据本发明，tcr可以包含tcrα链可变结构域和tcrβ链可变结构域，其中：36、(i)α链可变结构域包含具有以下序列的cdr：37、vspfsn(αcdr1)，seq id no：11或seq id no：5的氨基酸48-53，38、ltfsen(αcdr2)，seq id no：12或seq id no：5的氨基酸71-76，以及39、cvvsggtdswgklqf(αcdr3)，seq id no：13或seq id no：5的氨基酸111-125，和/或40、(ii)β链可变结构域包含具有以下序列的cdr：41、kghdr(βcdr1)，seq id no：14或seq id no：7的氨基酸46-50，42、sfdvkd(βcdr2)，seq id no：15或seq id no：7的氨基酸68-73，以及43、catsgqgayeeqff(βcdr3)，seq id no：16或seq id no：7的氨基酸110-123，或与其分别具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的序列，任选地与其分别具有100％序列同一性。44、因此，tcr可以包含一种tcr，其中，α链可变结构域包含与seq id no：9或seq idno：6的氨基酸残基1-136的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或100％的同一性的氨基酸序列，和/或β链可变结构域包含与seq id no：10或seq id no：7的氨基酸残基1-133的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％或100％的同一性的氨基酸序列。45、术语“亲本tcr”或“先祖tcr”在本文中用于指分别包含seq id no：5和7的mage a4tcrα链和mage a4 tcrβ链的tcr。希望提供相对于先祖tcr突变的或修饰的tcr，其对肽-hla复合物具有与先祖tcr相同、等效或比先祖tcr更高的亲和力和/或与先祖tcr相同、等效或比先祖tcr更慢的解离速率。根据本发明，相对于先祖tcr，异源性tcr在α链可变结构域和/或β链可变结构域中可以具有多于一个突变，并且可以表示为“工程化的tcr”或“突变体tcr”。这些突变可以改善对mage a4或其肽抗原的结合亲和力和/或特异性和/或选择性和/或亲合力。在某些实施方案中，α链可变结构域中存在1、2、3、4、5、6、7或8个突变，例如4或8个突变，和/或β链可变结构域中存在1、2、3、4或5个突变，例如5个突变。在一些实施方案中，本发明的tcr的α链可变结构域可以包含与seq id no：9的氨基酸残基的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，本发明的tcr的β链可变结构域可以包含与seq id no：10的氨基酸残基的序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列。46、根据本发明，异源性tcr可以包含一种tcr，其中，α链可变结构域包含seq id no：9或seq id no：5的氨基酸残基1-136的氨基酸序列，或一种氨基酸序列，其中，其氨基酸残基1-47、54-70、77-110和126-136与seq id no：9的氨基酸残基1-47、54-70、77-110和126-136的序列分别具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性，和/或其中，氨基酸残基48-53、71-76和111-125，cdr1、cdr2、cdr3与seq id no：9的氨基酸残基48-53、71-76和111-125，cdr1、cdr2、cdr3的序列分别具有至少70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性。47、根据本发明，该tcr可以包含这样的tcr，其中，在α链可变结构域中：48、(i)其氨基酸残基1-47的序列可以(a)与seq id no：9的氨基酸残基1-47的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：9的残基1-47可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，49、(ii)氨基酸残基48-53的序列是vspfsn，cdr1，seq id no：11或seq id no：9的氨基酸48-53，50、(iii)其氨基酸残基54-70的序列可以(a)与seq id no：9的氨基酸残基54-70的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：9的氨基酸残基54-70的序列可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，51、(iv)氨基酸残基71-76的序列可以是ltfsen，cdr2，seq id no：12或seq id no：9的氨基酸71-76，52、(v)其氨基酸残基77-110的序列可以与seq id no：9的氨基酸残基77-110的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：9的氨基酸残基77-110的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换，53、(vi)氨基酸111-125的序列可以是cvvsggtdswgklqf，cdr3，seq id no：13或seqid no：9的氨基酸111-125，54、(vii)其氨基酸残基126-136的序列可以与seq id no：9的氨基酸残基126-136的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：9的氨基酸残基126-136的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换。55、根据本发明，该tcr可以包含一种tcr，其中，β链可变结构域包含seq id no：10的氨基酸序列，或一种氨基酸序列，其中，其氨基酸残基1-45、51-67、74-109、124-133与seqid no：10的氨基酸残基1-45、51-67、74-109、124-133的序列分别具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，并且其中，氨基酸残基46-50、68-73和110-123与seq idno：10的氨基酸残基46-50、68-73和110-123、cdr1、cdr2、cdr3的序列分别具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性。56、根据本发明，该tcr可以包含这样的tcr，其中，在β链可变结构域中：57、(i)其氨基酸残基1-45的序列可以(a)与seq id no：10的氨基酸残基1-45的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：10的残基1-45可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，58、(ii)氨基酸残基46-50的序列是kghdr，cdr1，seq id no：14或seq id no：10的氨基酸46-50，59、(iii)其氨基酸残基51-67的序列可以(a)与seq id no：10的氨基酸残基51-67的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：10的氨基酸残基51-67的序列可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，60、(iv)氨基酸残基68-73的序列可以是sfdvkd，cdr2，seq id no：15或seq id no：10的氨基酸68-73，61、(v)其氨基酸残基74-109的序列可以与seq id no：10的氨基酸残基74-109的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：10的氨基酸残基74-109的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换，62、(vi)氨基酸110-123的序列可以是catsgqgayeeqff，cdr3，seq id no：16或seq idno：10的氨基酸110-123，63、(vii)其氨基酸残基124-133的序列可以与seq id no：10的氨基酸残基124-133的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：10的氨基酸残基124-133的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换。64、根据本发明，该tcr可以包含一种tcr，其包含seq id no:9的α链可变结构域和/或seq id no:10的β链可变结构域。根据本发明，该tcr可以包含一种tcr，其包含seq id no：5的α链和/或seq id no：7的β链。65、氨基酸和核苷酸序列同一性通常根据算法gap(gcg wisconsin packagetm,accelrys,san diego ca)定义。gap使用needleman&wunsch算法(j.mol.biol.(48):444-453(1970))来比对最大化匹配数并最小化空位数的两个完整的序列。通常，使用默认参数，空位创建罚分＝12，并且空位扩展罚分＝4。使用gap可以是优选的，但也可以使用其它算法，例如blast、psiblast或tblastn(其使用altschul等人(1990)j.mol.biol.215:405-410的方法)、fasta(其使用pearson和lipman(1988)pnas usa 85:2444-2448的方法)或smith-waterman算法(smith和waterman(1981)j.mol biol.147:195-197)，通常采用默认参数。66、特定氨基酸序列变体可以通过插入、添加、替换或缺失1个氨基酸、2、3、4、5-10、10-20或20-30个氨基酸而不同于参考序列。在一些实施方式中，变体序列可以包含具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个插入、缺失或替换的残基的参考序列。例如，高达15个、高达20个、高达30个或高达40个残基可以被插入、缺失或替换。67、在一些优选实施方案中，变体可以通过1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个保守替换而不同于参考序列。保守替换涉及用具有相似性质的不同氨基酸替换氨基酸。例如，一个脂肪族残基可以被另一个脂肪族残基替换，一个非极性残基可以被另一个非极性残基替换，一个酸性残基可以被另一个酸性残基替换，一个碱性残基可以被另一个碱性残基替换，一个极性残基可以被另一个极性残基替换，或者一个芳香族残基可以被另一个芳香族残基替换。例如，保守替换可以在以下组内的氨基酸之间：68、丙氨酸和甘氨酸；69、谷氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺和天冬酰胺；70、精氨酸和赖氨酸；71、天冬酰胺、谷氨酰胺、谷氨酸和天冬氨酸；72、异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸；73、苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸；74、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸。75、cd8α共受体76、根据本发明，表达或呈递异源性tcr或car的修饰的免疫应答细胞还可以表达或呈递异源性共受体(例如，细胞被转导或工程化以包含编码共受体的核酸序列，例如通过基因敲入)。异源性共受体可以是cd8共受体。cd8共受体可以包含二聚体或cd8链对，该cd8链对包含cd8-α和cd8-β链、或cd8-α和cd8-α链。优选地，cd8共受体为包含cd8-α和cd8-α链的cd8αα共受体。cd8α共受体可以包含与seq id no：3具有至少80％同一性的氨基酸序列、seq idno：3或其变体。cd8α共受体可以是同源二聚体。优选地，表达或呈递异源性tcr或car的修饰的免疫应答细胞还表达或呈递异源性共受体(例如，细胞被转导或工程化以包含编码共受体的核酸序列，例如通过基因敲入)，其为本文所定义的cd8共受体。77、cd8共受体与1类mhc结合并增强tcr信号传导。根据本发明，cd8共受体可以包含seq id no：3的参考氨基酸序列，或者可以是其变体。变体可以具有与参考氨基酸序列seqid no：3具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的氨基酸序列。cd8共受体可以由seq id no：4的参考核苷酸序列编码或可以是其变体。变体可以具有与参考核苷酸序列seq id no：4具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的核苷酸序列。78、根据本发明，异源性cd8共受体可以包含cd8共受体，其中，在ig样v型结构域中包含具有以下序列的cdr：79、(i)vllsnptsg，cdr1，seq id no：17，或seq id no：3的氨基酸45-53，80、(ii)ylsqnkpk，cdr2，seq id no：18或seq id no：3的氨基酸72-79，81、(iii)lsnsim，cdr3，seq id no：19或seq id no：3的氨基酸80-117，82、或与其具有至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％序列同一性的序列。83、根据本发明，异源性cd8共受体可以包含cd8共受体，其中，在ig样v型结构域中包含seq id no：3的氨基酸序列的第22-135位残基，或一种氨基酸序列，其中，其氨基酸残基22-44、54-71、80-117、124-135分别与seq id no：3的氨基酸残基22-44、54-71、80-117、124-135、cdr1、cdr2、cdr3的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，并且其中，氨基酸残基45-53、72-79和118-123分别与seq id no：3的氨基酸残基45-53、72-79和118-123的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性。84、根据本发明，cd8共受体可以包含cd8共受体，其中，或其中在ig样v型结构域中：85、(i)其氨基酸残基22-44的序列可以(a)与seq id no：3的氨基酸残基22-44的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：3的残基22-44可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，86、(ii)氨基酸残基45-53的序列是vllsnptsg，seq id no：17(cdr1)或seq id no：3的氨基酸45-53，87、(iii)其氨基酸残基54-71的序列可以(a)与seq id no：3的氨基酸残基54-71的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或(b)相对于seq id no：3的氨基酸残基54-71的序列可以具有一个、两个或三个氨基酸残基插入或缺失，88、(iv)氨基酸残基72-79的序列可以是ylsqnkpk，seq id no：18(cdr2)或seq idno：3的氨基酸72-79，89、(v)其氨基酸残基80-117的序列可以与seq id no：3的氨基酸残基80-117的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：3的氨基酸残基80-117的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换；90、(vi)氨基酸118-123的序列可以是lsnsim，seq id no：19(cdr3)或seq id no：3的氨基酸80-117，91、(vii)其氨基酸残基124-135的序列可以与seq id no：3的氨基酸残基124-135的序列具有至少70％、75％、80％、85％、90％或95％的同一性，或相对于seq id no：3的氨基酸残基124-135的序列可以具有一个、两个或三个插入、缺失或替换。92、如可通过本文公开的测定所确定的，相对于不表达异源性cd8共受体的修饰的免疫应答细胞，表达异源性cd8共受体的修饰免疫应答细胞可以表现出对抗原肽、肿瘤或癌抗原或者抗原肽、肿瘤或癌抗原引起的刺激(任选地在hla上呈递时)的改善的亲和力和/或亲合力和/或改善的t细胞活化。修饰的免疫应答细胞的异源性cd8可以与mhc相互作用或特异性地结合，该mhc可以是i类或ii类，优选为i类主要组织相容性复合体(mhc)、hla-i分子或具有mhc i类hla-a/b2m二聚体，优选地，cd8-α与i类mhc的α3部分(残基223与229之间)相互作用，优选地通过cd8的igv样结构域。因此，与缺乏异源性cd8的免疫应答细胞相比，异源性cd8改善了免疫应答细胞与hla和/或由hla pmhci或phla结合或呈递的抗原肽的tcr结合，任选地在抗原呈递细胞、树突细胞和/或肿瘤或癌细胞、肿瘤或癌组织的表面上。因此，与缺乏异源性cd8的细胞相比，异源性cd8能够改善或增加免疫应答细胞的细胞(tcr)/肽-主要组织相容性复合体i类(pmhci)相互作用的解离速率(koff)，并且因此改善或增加其半衰期，任选地在抗原呈递细胞、树突细胞和/或肿瘤或癌细胞、或肿瘤或癌组织的表面上，从而还可以提供改善的连接亲和力和/或亲合力。异源性cd8能够改善tcr在免疫应答细胞表面上的组织，以实现phla结合的协同性，并且可以提供改善的治疗亲合力。因此，异源性cd8共受体修饰的免疫应答细胞可以以锌依赖的方式与lck(淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)结合或相互作用，导致转录因子(如nfat、nf-κb和ap-1)的激活。93、根据本发明，与缺乏异源性cd8共受体的免疫应答细胞相比，修饰的免疫应答细胞可以具有改善的或增加的cd40l的表达、细胞因子产生、细胞毒活性、树突细胞成熟的诱导或树突细胞细胞因子产生的诱导，任选地响应于癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，任选地由癌细胞或组织的肿瘤呈递。94、疗法95、胃食管癌和/或肿瘤包括食管、胃-食管结合部或胃的癌症和/或肿瘤，即胃癌。96、根据本发明，癌症和/或肿瘤可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如，食管癌症(cancer)、癌(carcinoma)或肿瘤，其可以是原发性、继发性、复发性、转移性或晚期的。优选地，食道癌症、癌或肿瘤可以选自以下任一种：食管鳞状细胞癌(escc)、食管腺癌(eac)、或食管胃结合部癌、癌腺癌或肿瘤(egj)，任选地与胃食管反流病gerd或barrett食管相关。97、因此，癌症和/或肿瘤可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如，食管鳞状细胞癌或非上皮肿瘤，如平滑肌肉瘤、恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤或淋巴瘤。98、因此，癌症和/或肿瘤可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如，上、中或下结合部食管癌症、癌或肿瘤。99、因此，癌症和/或肿瘤可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如，食管癌症、癌或肿瘤，其涉及淋巴结或其转移到例如淋巴结、肝、肺、骨或头颈癌。100、因此，癌症和/或肿瘤可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如，和/或食管癌和/或肿瘤，癌或肿瘤可以表达mage蛋白、肽、抗原或其肽抗原，任选地，如本文所描述的mage-a4蛋白、肽、抗原或其肽抗原。根据本发明，癌症和/或肿瘤可以是复发性或转移性hnscc，任选地在含铂化疗后具有疾病进展，任选地表达如本文所描述的mage-a4蛋白、肽、抗原或其肽抗原(例如，包含gvydgrehtv(seq id no：2)的mage a4的肽抗原)。101、食管胃结合部癌是下结合部食管癌的情况下，它扩散到胃部的可能性很高。因此，根据本发明，癌症可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如胃部(stomach)或胃(gastric)的癌症、癌或肿瘤，其可以是原发性、继发性、复发性、转移性或晚期的。102、优选地，胃部或胃的癌症、癌或肿瘤可以选自以下任一种：胃癌、胃腺癌、胃淋巴瘤、结外边缘区b细胞淋巴瘤(malt型)、弥漫性大b细胞淋巴瘤、胃部的间质细胞肿瘤、遗传性弥漫性胃癌。103、因此，癌症可以是胃食管癌和/或肿瘤，例如胃部或胃的癌症、癌或肿瘤，其涉及淋巴结或转移到例如肝脏、肺、骨骼、腹部内壁以及淋巴结。104、因此，胃部或胃的癌症、癌或肿瘤可以表达mage蛋白、肽、抗原或其肽抗原，任选地，如本文所描述的mage-a4蛋白、肽、抗原或其肽抗原。根据本发明，癌症可以是复发性或转移性hnscc，任选地在含铂化疗后具有疾病进展，任选地表达如本文所描述的mage-a4蛋白、肽、抗原或其肽抗原(例如，包含gvydgrehtv(seq id no：2)的mage a4的肽抗原)。105、标准护理(standard of care)106、胃食管癌和/或肿瘤包括食管、胃-食管结合部或胃部的癌症和/或肿瘤，即胃癌。107、胃食管癌和/或肿瘤(任选地包括食管胃结合部(egj)癌和/或肿瘤)的标准护理可以是以铂类为基础的全身化疗并且可以选自顺铂或卡铂化疗治疗，可替代地，联合顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸中的任一种，或顺铂和依托泊苷或卡铂和紫杉醇，或顺铂和卡培他滨，可替代地，铂氟嘧啶双联体以及任选地蒽环类药物。可替代地，该标准护理可以选自用ecf(表柔比星、顺铂、5-fu)、ecx(表柔比星、顺铂、卡培他滨)、eof(表柔比星、奥沙利铂、5-fu)和eox(表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨)中的任一种的治疗。108、可替代地，该标准护理可以选自用拉帕替尼、flot/folfiri化疗5-氟尿嘧啶、表柔比星、依托泊苷、多西他赛、奥沙利铂、卡培他滨或伊立替康、异环磷酰胺、丝裂霉素c、长春地辛、长春花碱、依托泊苷、吉西他滨或紫杉烷(如紫杉醇(taxol)或多西他赛)中的任一种的治疗。可替代地，可以从靶向治疗中选择标准护理，例如采用人表皮生长因子受体2(her2)抑制剂，如曲妥单抗、拉帕替尼或帕妥珠单抗或血管内皮生长因子(vegf)抑制剂中的任一种，如例如雷莫芦单抗或贝伐单抗，或egfr抑制剂抗体，如帕尼单抗或西妥昔单抗或人肝细胞生长因子hgf和/或met抑制剂，如奥那妥组单抗或利妥木单抗或pd1、pd-l1抑制剂，如纳武单抗、派姆单抗、阿维单抗、阿特朱单抗或西妥昔单抗，或者西妥昔单抗与氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、顺铂、卡铂或紫杉烷(如紫杉醇(taxol)或多西他赛)中的任一种组合。109、因此，与安慰剂治疗相比，或与未治疗相比，或与治疗前相比，或与包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了受试者中mage-a4表达或浓度的降低。110、疾病生物标志物111、与治疗前疾病生物标志物表达或浓度相比，或与安慰剂治疗相比，或与未治疗相比，或与包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途和/或试剂盒提供了治疗、预防或延缓受试者的胃食管癌和/或肿瘤的进展，如通过受试者疾病生物标志物的表达或浓度的改变所确定的。112、疾病生物标志物水平相对于基线(治疗前)的改变与对治疗的反应相关，并且对应于癌症和/或肿瘤治疗的疗效和成功性。113、胃食管癌的疾病生物标志物可以包括以下任一种或多种：糖类抗原(carbohydrate antigen，ca)72-4、ca19-9糖脂抗原、甲胎蛋白、糖类抗原(ca)12-5、sle、bca-225、hcg、胃蛋白酶原i/ii、癌胚抗原(cea)、her2原癌基因、cd44或ca19-9，它们是胃食管癌和/或肿瘤临床实践中常用的生物标志物。114、胃食管癌的疾病生物标志物还可以包括vegf-a或血管生成素-2(ang-2)的表达水平或血浆水平的任一种，egfr、间充质上皮转化因子受体(mesenchymal-epithelialtransition factor receptor，met)、肝细胞生长因子(hgf)、fgfr1、fgfr2、fgfr3和fgfr4(成纤维细胞生长因子受体)中任一种的过表达或基因扩增，fgfr的基因扩增诱导受体过表达、染色体易位和点突变或增强的激酶活性、pd-1、pd-l1的表达水平、程序性死亡配体1和2(pd-l1/2)的水平升高、胃食管癌和/或肿瘤中已知的癌症相关基因的基因突变，如tp53、pten、arid1a、apc、ctnnb1、cdh1、pi3kca和kmt2c。115、胃食管癌和/或肿瘤的疾病生物标志物也可以选自以下任一种或多种：以下任何基因(肿瘤系列)tp53、elmo1、dock2、cdkn2a、arid1a、smad4、pik3ca、kras、her2、egfr、cnd1、met的基因突变、缺失或拷贝数改变。116、ebv阳性亚型胃食管癌和/或肿瘤生物标志物可以包括cxxc4、timp2和plxnd1中的任一种。col9a2、eya1和znf365在ebv阳性，或bmp(骨形态发生蛋白)的体细胞突变，或jak2、met、erbb2、pik3ca中任一种的扩增或突变或arid1a或bco中的突变中高度甲基化。117、胃食管癌和/或肿瘤的疾病生物标志物也可以选自以下任一种或多种：cxc趋化因子受体2(cxcr2)表达或mrna表达，cc趋化因子受体4(ccr4)表达或mrna表达，cc趋化因子受体7(ccr7)表达或mrna表达，检测到的肿瘤细胞来源的dna中杂合性(heterozygosity)的丢失，富含胞嘧啶-磷酸-鸟嘌呤(cpg)的启动子区域的高度甲基化的存在或水平，金属蛋白酶表达，例如，mmp-1或明胶酶mmp-2或mmp-9或溶基质素、mmp-3和mmp-10、白细胞介素il-6和il-8水平或表达，mage-a1、2、3、4、5、6、细胞角蛋白(例如ck6、ck16或ck17)或肌动蛋白或肌球蛋白浓度或表达水平的表达，真核翻译因子4e(eif4e)的过表达，dna修复基因中的突变水平，例如核苷酸切除修复(ner)组的突变水平。118、胃食管癌和/或肿瘤的疾病生物标志物可以进一步选自以下任一种或多种：间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，alk)易位的存在或水平，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，egfr)突变的存在或水平，kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同系物(kras)突变的存在或水平，人表皮生长因子受体2(her2/neu)表达，b-raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸激酶(braf)突变的存在或水平，c-kit原癌基因突变的存在或水平，mage-a1、2、3、4、5、6的表达，janus激酶2(jak2)突变的存在或水平。119、胃食管癌和/或肿瘤的其它疾病生物标志物可以包括eml4-alk酪氨酸激酶融合、表观遗传改变(如dna甲基化的改变、组蛋白尾部修饰或导致肿瘤抑制的失活的微小rna调节)、c-met、nkx2-1、lkb1、pik3ca和braf的突变和扩增中的任一种。120、胃食管癌和/或肿瘤的疾病生物标志物还可以包括循环肿瘤细胞(ctc)、无细胞的(cell-free)dna、微小rna、无细胞的rna和细胞来源的囊泡，如可以在生物样本中循环的如本文所描述的外泌体(exosome)。ctc是在血流中循环的播散性肿瘤细胞，它们的存在在临床上与癌症或进行性或转移性疾病相关。121、根据本发明，疾病生物标志物可以在受试者的生物样本中测量，例如如本文所描述的。122、生物样本123、生物样本可以是任何受试者或患者的体液，其可以含有疾病生物标志物或来自癌症或肿瘤(例如胃食管癌和/或肿瘤，即食管、胃-食管结合部或胃部的癌症和/或肿瘤，即胃癌)的细胞或遗传物质，例如，血液、血清、血浆、尿液、组织、细胞、细胞培养物、唾液、痰、脑脊液、灌洗液或来自肺、鼻、支气管、支气管肺泡、食管胃或胃肠道的流体，胃或食管洗液或胃液、来自患有癌症的患者或受试者的外周血样本，其含有循环肿瘤细胞(ctc)、无细胞的dna、微小rna、无细胞的rna和细胞来源的囊泡，如外泌体。ctc为播散性肿瘤细胞，作为单个细胞或不太常见的细胞簇，来源于原发性肿瘤或在血流中循环的转移瘤。类似于其它疾病生物标志物，ctc的存在在临床上与肿瘤和/或癌症、进行性疾病或转移性疾病相关。例如，在胃食管癌和/或肿瘤中，疾病生物标志物或生物标志物或mage-a4或其抗体可以在生物样本中检测到，例如体液，例如来自食管胃或胃肠道的液体、胃或食管洗液或胃液，作为表达癌症和/或肿瘤和/或组织的mage-a4的生物标志物。124、治疗效果125、血清细胞因子和可溶性因子分析以及肿瘤的t细胞浸润126、与治疗前血清细胞因子和/或干扰素水平或浓度相比，或与安慰剂治疗相比，或与未治疗相比，或与包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了受试者的血清细胞因子和/或干扰素水平或浓度的增加。127、因此，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了改善的或增强的癌症和/或肿瘤免疫原性，例如通过激发响应于癌症和/或肿瘤或癌症和/或肿瘤抗原的免疫应答的能力来测量，例如相对于治疗或干预之前的这种水平或与安慰剂相比，或相对于未治疗或相对于包含标准护理的治疗，增强至少10％，可替代地，增强了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％或更多，例如通过细胞因子和/或干扰素的增加的分泌、增加的t细胞增殖、增加的抗原反应性、靶细胞杀伤、t细胞活化、cd28信号传导、肿瘤的t细胞浸润、识别和结合至树突细胞呈递的抗原的能力来判断。128、癌症的免疫疗法的功效受到激活的肿瘤特异性t细胞对肿瘤的浸润限制。这些t细胞的活性反过来会受到肿瘤中存在的免疫抑制环境的影响(例如调节性t细胞)。因此，肿瘤内的“免疫景观(immune landscape)”的直接评估对于监测t细胞免疫疗法的疗效具有重要价值，并且可以通过肿瘤活检进行定量，以评估t细胞输注前后的肿瘤的免疫状态。因此，与治疗前或未治疗相比或与包含标准护理的治疗相比，本发明提供了改善的肿瘤的t细胞浸润和/或t细胞抑制因子的减少，例如通过t-regs、骨髓来源的抑制细胞(mdsc)、pd-l1蛋白表达、选自ccl3、il8、il1β、cxcl10或sil2rα的血清细胞因子水平的降低，或选自pd-1、ctla-4、tim-3、lag-3、btla或tigit的抑制性受体的水平的降低来确定。可替代地，与治疗前或未治疗相比，或与包含如前所述标准护理的治疗相比，根据干扰素-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-10、细胞因子(如il-2、tnf-α、ifn-γ)以及颗粒酶b或先天免疫细胞(如nk细胞)、适应性免疫细胞(cd4+和cd8+)的水平的增加或改善的t细胞的增殖确定，例如通过ki67表达水平判断。129、肿瘤尺寸和肿瘤负荷130、与治疗前或安慰剂治疗或未治疗或包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了在中止治疗后降低肿瘤生长或肿瘤生长率或维持肿瘤尺寸或肿瘤数量或肿瘤负荷的改善的或增强的水平或缓解(response)，例如，通过测量肿瘤尺寸或肿瘤数量来确定，相对于治疗前或安慰剂治疗或未治疗或包含标准护理的治疗，优选改善或增强了至少10％，可替代地，改善或增强了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％或更多。优选地，改善的或增强的水平或缓解可以是持续改善的或增强的水平或缓解和/或可以具有至少与治疗持续时间相同的持续时间，至少是治疗持续时间长度的1.5、2.0、2.5或3.0倍或更多倍。这种改善的或增强的水平或缓解可以从recist 1.1测量[e.a.eisenhauer.,et.al.,european journal of cancer 45(2009)228–247]或通过肿瘤活检或液体活检(来自外周血的血浆)来判断以确定肿瘤相关的循环游离dna(cfdna)或外泌体(稳定mrna的来源)。外泌体(由所有细胞产生，包括肿瘤细胞和免疫细胞)和cfdna(由濒临死亡的肿瘤细胞产生)可以用于监测肿瘤负荷和免疫应答。外泌体和cfdna的分析可以允许：(a)从外泌体和cfdna对整体肿瘤负荷(包括mage-a4 mrna的表达或突变分析)的估计和基因分析，(b)从外泌体对免疫应答(细胞毒性细胞和调节性免疫细胞的基因表达)的系统评估。131、根据前文所述，该标准护理的治疗可以是如上文所描述的用于胃食管癌和/或肿瘤。132、mage-a4 tcr+细胞持久性133、与治疗前或安慰剂治疗或未治疗或包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了改善的治疗效果和改善的治疗、预防或延缓受试者的胃食管癌和/或肿瘤的进展，例如，通过测量表达或呈递如本文所描述的异源性t细胞受体(tcr)的输注的工程化的和修饰的免疫应答细胞的持久性来确定。输注的工程化的和修饰的免疫应答细胞的持久性与治疗效果相关，也是一种长期的安全措施。细胞持久性可以通过qpcr或流式细胞术(fcm)确定。例如，通过从来自冷冻受试者pbmc中提取的dna进行转基因的pcr对mage-a4或mage-a4+cd8 tcr+细胞的定量可以用作度量，类似地，通过来自冷冻受试者pbmc的fcm对mage-a4或mage-a4+cd8 tcr表达细胞的定量。t细胞表型和活性可以通过一系列测定来确定，例如：134、·用于确定输注前和输注后细胞产品中和受试者血液中的t细胞谱系的表型分析。135、·来自受试者pbmc的t细胞的衰老和活化状态的定量。136、·反映输注的t细胞(例如mage-a4或mage-a4+cd8 tcr+t细胞)的体内功能的可溶性因子的定量。137、·受试者的转导的细胞在不同时间点的离体活性以评估在治疗的时间框架之前和/或期间这些细胞的潜在功能性。138、t细胞功能139、与治疗前或安慰剂治疗相比或与未治疗相比或与包含标准护理的治疗相比，本发明和本发明的方法、治疗和用途提供了t细胞功能的增强。优选地，t细胞功能增强至少10％，可替代地，增强了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％或更多，例如通过来自cd8+t细胞的增加的γ-干扰素的分泌、增加的t细胞增殖、增加的内部信号传导、增加的抗原反应性、增加的细胞因子和/或干扰素的分泌、增加的靶细胞杀伤、增加的t细胞活化、增加的cd28信号传导、增加的t细胞浸润肿瘤的能力、增加的识别与结合树突细胞呈递的抗原的能力来判断。140、根据本发明和本发明的方法和用途，可以减弱肿瘤免疫或肿瘤对免疫识别的逃避，导致免疫系统对肿瘤的改善的识别与攻击，从而治疗肿瘤免疫，例如通过肿瘤结合、肿瘤收缩和肿瘤清除来测量。因此，与治疗前或安慰剂治疗相比，或与未治疗相比，或与包含标准护理的治疗相比，本发明提供了肿瘤免疫的治疗和/或提供了增强了至少10％的肿瘤免疫的治疗，可替代地，增强了20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、120％、150％、200％或更多，例如通过肿瘤结合、肿瘤收缩或肿瘤清除来测量。141、在t细胞活性的情况下，术语“功能障碍”是指对抗原刺激的降低的免疫应答性状态，并且包括t细胞耗竭和/或无反应性(anergy)，从而t细胞可以识别并结合抗原，例如癌症和/或肿瘤抗原或其肽抗原，但在进行免疫应答或对抗癌症进展和/或肿瘤生长方面表现出降低的效力。功能障碍的t细胞表现出将抗原识别转化为下游t细胞效应子功能(如增殖、细胞因子和干扰素的产生或靶细胞杀伤)的能力受损，和/或表现出难治性或对抗原识别无反应，这是t细胞功能障碍的特征。“t细胞功能障碍”可以与通过pd-1的不适当增加的t细胞信号传导、增殖和/或产生细胞因子和/或细胞溶解活性的能力降低的t细胞、t细胞无反应性、肿瘤免疫相关，或被检测为通过pd-1的不适当增加的t细胞信号传导、增殖和/或产生细胞因子和/或细胞溶解活性的能力降低的t细胞、t细胞无反应性、肿瘤免疫。142、“t细胞耗竭(t-cell exhaustion)”包括由于作为对癌症的反应的一部分的持续的tcr信号传导而导致的t细胞功能障碍的状态，并且阻止对肿瘤的最佳缓解。耗竭可以通过细胞内部负调节(共刺激)途径(例如pd-1、pd-1轴、b7-h3、b7-h4)或通过细胞外部负调节途径(免疫调节细胞因子)来发现作用。t细胞耗竭通过差的效应子功能、抑制性受体的持续表达以及不同于功能性效应子或记忆t细胞的改变的转录活性来表征。即使在共刺激的情况下，t细胞无反应性也经常通过通过t细胞受体的信号传导不足和导致的对抗原刺激无反应的状态发生，因此，此类t细胞不会经受克隆扩增和/或获得效应子功能。143、治疗与施用144、根据本发明，可以连续或间歇地施用修饰的免疫应答细胞，任选地以单剂量或多于一剂量施用。145、因此，可以以单剂量或多于一剂量(多剂量)施用修饰的免疫应答细胞。可以以约5亿至以下任一种的剂量施用修饰的免疫应答细胞：约10亿个细胞、约20亿个细胞、约30亿个细胞、约40亿个细胞、约50亿个细胞、约60亿个细胞、约70亿个细胞、约80亿个细胞、约90亿个细胞、约100亿个细胞、约110亿个细胞、约120亿个细胞、约130亿个细胞、约140亿个细胞、约150亿个细胞、约160亿个细胞、约170亿个细胞、约180亿个细胞、约190亿个细胞、约200亿个细胞或约210亿个细胞。可以以约1亿至约2亿个细胞、约3亿至约4亿个细胞、约5亿至约6亿个细胞、约7亿至约8亿个细胞、或约9亿至约10亿个细胞的剂量施用修饰的免疫应答细胞，任选地约5亿至约10亿个细胞、约20亿至约50亿个细胞或约60亿至约100亿个细胞。146、根据本发明，可以通过静脉内、肌内、皮下、局部、口服、经皮、腹膜内、眼眶内、植入、吸入、鞘内、心室内或鼻内或静脉内输注施用修饰的免疫应答细胞。优选地，可以静脉内或通过静脉内输注施用修饰的免疫应答细胞。147、根据本发明，可以以下述方式施用修饰的免疫应答细胞：148、(a)在一个或多个给药周期的每个周期中单剂量，149、(b)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量，150、(c)在一个或多个给药周期的每个周期的第一天单剂量，151、(d)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量，包括在一个或多个给药周期的每个周期中的第一天的剂量，152、(e)在一个或多个给药周期的每个周期中一个或多个剂量，在每个周期的第一天至少一个剂量，153、(f)单剂量。154、根据本发明，可以在一个给药周期中施用修饰的免疫应答细胞，其中，该给药周期可以是12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28周中的任一个，或者1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个(例如，自上次给药以来)。因此，该给药周期可以是10周至12周、11周至13周、14周至17周、14周至17周、18周至21周、22周至24周、24周至27周、28周至30周、3个月、4个月、5个月、6个月中的任一个(例如，自上次给药以来)。155、根据本发明，可以在一个给药周期中施用修饰的免疫应答细胞，其中，该给药周期可以取决于或开始于或重新开始于：156、(a)先前施用修饰的免疫应答细胞之后的疾病进展，和/或157、(b)先前施用修饰的免疫应答细胞之后的12周或更长时间，并且其中158、(c)肿瘤和/或癌症表达mage-a4和/或其肽抗原，和/或159、(d)mage-a4和/或其肽抗原在受试者生物样本中检测到和/或高于正常范围。160、根据本发明，可以在一个给药周期中施用修饰的免疫应答细胞，其中，该给药周期可以取决于或开始于或重新开始于：161、(a)先前施用修饰的免疫应答细胞之后的确认缓解(confirmed response)或完全缓解(complete response)或部分缓解(partial response)，或(b)先前施用修饰的免疫应答细胞之后的大于或等于2、3或4个月的疾病稳定期；随后疾病进展，和/或162、(c)先前施用修饰的免疫应答细胞之后大于或等于12周，并且其中163、(c)肿瘤和/或癌症表达mage-a4和/或其肽抗原，和/或164、(d)mage-a4和/或其肽抗原在受试者生物样本中检测到和/或高于正常范围。165、如由免疫组织化学确定的，肿瘤和/或癌症可以表达大于或等于1+强度水平的mage-a4和/或其肽抗原，和/或通过免疫组织化学大于或等于10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49或50％(优选大于或等于30％或32％)的肿瘤和/或癌细胞的抗原表达频率。高于正常范围的受试者生物样本mage-a4和/或其肽抗原可以大于或等于10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、150、200、250、300、350、400、450或500ng/ml，优选地大于或等于50或100ng/ml。166、根据本发明，剂量可以是固定剂量或可变剂量。例如，在施用多于一剂(即多剂量)的情况下，剂量可以是固定的，也可以是可变的，例如，在施用多于一剂的情况下，剂量可以逐步升高或增加，例如在每个给药周期中，即可以具有增加的剂量水平，例如在进展中，例如1亿至5亿到10亿至50亿至100亿个细胞。167、根据本发明，优选以约50亿至约100亿个细胞的单剂量施用修饰的免疫应答细胞。168、根据本发明，修饰的免疫应答细胞可以施用指定的时间段，这意味着修饰的免疫应答细胞给药周期可以施用指定的时间段。该指定的时间段可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月中的任一个，优选24个月。169、根据本发明，该方法可以包括以下步骤，其中170、(a)以单剂量施用修饰的免疫应答细胞，171、(b)在修饰的免疫应答细胞施用后的一段时间段内确定疾病的状态，并且与修饰的免疫应答细胞施用前的状态进行比较，其中，如果确定疾病进展(progressivedisease)，那么172、(c)以单剂量施用修饰的免疫应答细胞，任选地其中，肿瘤和/或癌症表达mage-a4和/或其肽抗原，和/或mage-a4和/或其肽抗原在受试者生物样本中检测到和/或高于正常范围。优选地，该时间段大于或等于1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48周中的任一个，优选大于或等于12周。173、根据本发明，该方法可以包括以下步骤，其中174、(a)以单剂量施用修饰的免疫应答细胞，175、(b)在修饰的免疫应答细胞施用后的第一时间段和随后的第二时间段确定疾病的状态，并且与修饰的免疫应答细胞施用前的状态进行比较，其中，如果在第一时间段后确定疾病稳定并且在第二时间段后确定疾病进展，那么176、(c)以单剂量施用修饰的免疫应答细胞，任选地其中，肿瘤和/或癌症表达mage-a4和/或其肽抗原，和/或mage-a4和/或其肽抗原在受试者生物样本中检测到和/或高于正常范围。优选地，第一时间段大于或等于1、2、3、4、5、6、7、8个月中的任一个，优选大于或等于4个月。优选地，第二时间段大于或等于第一时间段之后1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48个月中的任一个，优选大于或等于4个月。177、根据本发明，在所有靶病灶或肿瘤已经被评估或测量为消失的情况下，确定“完全缓解”(cr)。例如参考对照或治疗前比较仪，当测量到靶病灶或肿瘤的最长直径(sld)的总和至少减少30％时，确定“部分缓解”(pr)。自从治疗开始或存在一个或多个新病灶起，例如参考对照或治疗前比较仪，当测量到靶病灶或肿瘤的最长直径(sld)的总和至少增加20％时，确定“疾病进展”(pd)。以治疗开始以来最小的sld作为参考，在确定靶病灶或肿瘤的最长直径(sld)的总和既没有足够的减少或下降以符合pr，也没有足够的增加以符合pd的情况下，确定“疾病稳定(stable disease)”(sd)。178、根据本发明，如由免疫组织化学确定的，在治疗前，受试者可以包括肿瘤和/或癌细胞mage-a4和/或其肽抗原表达，其强度大于或等于1+；和/或通过免疫组织化学抗原表达频率，大于或等于10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49或50％(优选大于或等于30％或32％)的肿瘤和/或癌细胞，并且通过免疫组织化学在任何强度下的非癌性mage-a4和/或其肽抗原表达小于或等于1％、2％、3％、5％、6％、7％、8％、9％、10％(优选小于或等于1％或5％)的非癌性或非肿瘤组织的细胞。179、根据本发明，在治疗前，受试者可以包含大于或等于10、25、50、100、200、300或400ng/ml，优选大于或等于50ng/ml的生物样本水平的mage-a4和/或其肽抗原，并且，通过免疫组织化学任何强度下的mage-a4表达小于或等于1％、2％、3％、5％、7％、9％或小于10％(优选小于或等于1％或5％)的非癌性或非肿瘤组织的细胞。180、根据本发明，在治疗前，受试者可以包含0至1的东部肿瘤协作组(easterncooperative oncology group，ecog)和/或根据实体肿瘤疗效评估标准(responseevaluation criteria in solid tumor，recist)1.1的可测量的疾病(胃食管癌和/或肿瘤)和/或组织学证实的胃食管癌和/或肿瘤。181、根据本发明，在治疗前，受试者被确定为hla-a*02阳性和/或受试者的癌症或肿瘤显示mage-a4和/或其肽抗原的表达，例如，mage-a4 rna或蛋白质的表达，优选如上文所描述。182、根据本发明，如果在治疗前受试者具有以下任一种或多种：183、(b)hla-a基因型是hla-a*02:07p，作为唯一的hla-a*02等位基因，184、(c)hla-a基因型是任何a*02无效等位基因的hla-a*，作为唯一的hla-a*02等位基因，或185、(d)症状性中枢神经系统转移，然后，受试者不符合治疗资格。186、根据本发明，受试者可以对hla-a*02呈阳性，例如，选自hla-a*02:01、hla-a*02:02、hla-a*02:03、hla-a*02:04、hla-a*02:05、hla-a*02:06、hla-a*02:642或hla-a*02:07，优选hla-a*02:01或hla-a*02:642，和/或胃食管癌和/或肿瘤表达mage-a4，mage-a4的肽抗原，mage-a4的肽抗原包含gvydgrehtv(seq id no：2)。187、根据本发明，受试者可以不耐受标准护理治疗，优选如本文所描述的，附加地或可替代地，受试者和/或癌症和/或肿瘤可以先前用标准护理的治疗治疗失败，例如如本文所描述的，或先前用任何手术(切除术)、放疗、靶向治疗、免疫疗法或化学疗法或伴随手术(切除术)的化疗、放疗、放疗靶向疗法或免疫疗法失败；或先前用局部区域疗法失败，该局部区域疗法任选地选自化学和/或热经皮消融(thermal percutaneous ablation)和动脉内化学栓塞疗法(intraarterial chemoembolotherapy)。188、根据本发明，为胃食管癌的癌症和/或肿瘤可以是原发性癌症、继发性癌症、复发的癌症(relapsed cancer)或难治性癌症或复发性癌症(recurrent cancer)或局部复发性癌症、晚期或局部晚期或转移性癌症、不可切除的癌症或局部局限性癌症、没有手术或放射疗法选择的癌症或手术无法治愈的癌症(inoperable cancer)、不适合移植或局部区域疗法的癌症，或其任何组合。受试者可以患有复发的癌症、或难治性癌症、或复发性癌症、或局部复发性癌症、或转移性癌症、或局部局限性癌症或手术无法治愈的癌症，或其任何组合。189、优选地，胃食管癌和/或肿瘤是手术无法治愈的和/或转移的和/或晚期或局部晚期胃食管癌和/或肿瘤，例如，任何食管癌和/或肿瘤、胃食管结合部或胃癌和/或肿瘤，优选地，食管鳞状细胞癌(escc)、食管腺癌(eac)、或食管胃结合部癌、癌腺癌或肿瘤(egj)或胃部癌或胃癌、癌或肿瘤中的任一种，优选地，手术无法治愈的或转移性或晚期或局部晚期食管胃结合部癌、癌腺癌或肿瘤(egj)。190、还提供了根据本发明的治疗方法或用途，其中，受试者没有接受过胃食管癌和/或肿瘤的预先治疗；可替代地，其中，受试者已经接受了胃食管癌和/或肿瘤的预先治疗和/或对该预先治疗没有反应。191、根据本发明，预先治疗可以包括全身的和/或局部的疗法，例如，手术、放射疗法、冷冻疗法、激光疗法、局部疗法、化学疗法、激素疗法、靶向药物或免疫疗法中的任一种或多种。因此，预先治疗可以包括局部的疗法，例如，手术、放射疗法、冷冻疗法、激光疗法、局部疗法中的任一种或多种；和/或全身疗法，例如，化学疗法、激素疗法、靶向药物或免疫疗法中的任一种或多种。根据本发明，预先治疗可以包括以下任一种：局部区域疾病的初次诊断的全身疗法，复发性或转移性疾病的诊断后的全身疗法，寡转移性疾病后的全身疗法，或局部复发性疾病后的全身疗法。192、因此，在治疗胃食管癌和/或肿瘤的情况下，预先治疗可以包括如本文所描述的相关标准护理，用于在辅助、局部晚期或转移性环境中治疗原发性肿瘤，例如由于进行性疾病或不可接受的毒性或不耐受性而失败。因此，在治疗胃食管癌和/或肿瘤的情况下，预先治疗可以包括全身含铂化疗，其可以选自顺铂或卡铂化疗，用于在辅助、局部晚期或转移性环境中治疗原发性肿瘤，例如由于进行性疾病或不可接受的毒性或不耐受性而失败。因此，在治疗胃食管癌和/或肿瘤的情况下，预先治疗可以包括组合的顺铂、氟尿嘧啶和亚叶酸，或顺铂和依托泊苷，或卡铂和紫杉醇，或顺铂和卡培他滨中的任一种，可替代地，铂氟嘧啶双联体以及任选地蒽环类药物；免疫检查点抑制剂，如派姆单抗或纳武单抗，任选地在基于铂的化疗期间或之后；靶向治疗或靶向抗体治疗，如曲妥单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗或雷莫芦单抗；任选地例如，例如由于进行性疾病或不可接受的毒性或不耐受性，预先治疗失败。193、根据本发明，预先治疗可以包括pd-1轴结合拮抗剂、pd-l1结合拮抗剂或pd-1结合拮抗剂。因此，该预先治疗可以包括：194、(a)抗pd-l1抗体，其抑制pd-l1与pd-1之间和/或pd-l1与b7-1之间的结合，195、(b)抗pd-l1抗体，其抑制癌细胞表面上的pd-l1将信号转导至细胞内通路，196、(c)抗pd-1抗体，其抑制pd-l1与pd-1之间和/或pd-l2与pd-1之间的结合，197、(d)抗pd-1抗体，其抑制t细胞表面上的pd-1将信号转导至细胞内通路，198、(e)pd-l1结合拮抗剂，其选自：199、(i)德瓦鲁单抗(durvalumab、imfinzi或medi4736)，200、(ii)阿特珠单抗(atezolizumab、tecentriq或mpdl3280a)，201、(iii)阿维鲁单抗(avelumab、bavencio或msb0010718c)，202、(iv)mdx-1105、bms-936559，203、(f)pd-1结合拮抗剂，其选自：204、(i)派姆单抗(pembrolizumab、keytruda、lambrolizumab或mk-3475)，205、(ii)塞米普利单抗(cemiplimab、libtayo或regn-2810)，206、(iii)纳武单抗(bms/ono、nivolumab、opdivo、ono-4538、bms-936558或mdx1106)。207、根据本发明，预先治疗可以包括表皮生长因子受体拮抗剂(epidermal growthfactor receptor antagonist)，任选地为西妥昔单抗(cetuximab)。根据本发明，当预先治疗包括化学疗法时，这可以包括一种或多种铂化合物，任选地选自顺铂脂质体(lipoplatin)、顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、奈达铂(nedaplatin)、四硝酸三铂(triplatin tetranitrate)、菲铂(phenanthriplatin)、赛特铂(satraplatin)、吡铂(picoplatin)。附加地或可替代地，当预先治疗包括化学疗法时，这可以包括一种或多种化疗剂，其选自甲氨蝶呤(methotrexate)、卡培他滨(capecitabine)、紫杉烷(taxane)、蒽环类药物(anthracycline)、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、紫杉醇蛋白结合颗粒、多柔比星(doxorubicine)、表柔比星(epirubicine)、5-氟脲嘧啶(5-fluorouracil)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、阿法替尼(afatinib)、长春新碱(vincristine)、依托泊苷(etoposide)或其组合。附加地或可替代地，当预先治疗包括化学疗法时，这可以包括一种或多种化疗剂，选自fec：5-氟脲嘧啶、表柔比星、环磷酰胺；fac：5-氟脲嘧啶、多柔比星、环磷酰胺；ac：多柔比星、环磷酰胺；ec：表柔比星、环磷酰胺。根据本发明，预先治疗可以包括索拉非尼(sorafenib)、pd1或pd-l1拮抗剂或抑制剂、瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、舒尼替尼(sunitinib)、布立尼布(brivanib)、依维莫司(everolimus)、替万替尼(tivantinib)、利尼伐尼(linifanib)，或局部区域疗法，任选地选自化学和/或热经皮消融和动脉内化学栓塞疗法，任选地例如，例如由于进行性疾病或不可接受的毒性或不耐受性，预先治疗失败。208、根据本发明，受试者可以在自上次治疗后小于或等于12个月或者自上次治疗后小于或等于6个月复发时没有接受过预先治疗。根据本发明，受试者可以在自上次治疗后小于或等于12个月复发时或者自上次治疗后小于或等于6个月复发时没有接受过任何预先辅助疗法(手术然后放疗和/或化疗)。209、根据本发明，与对照相比，如与安慰剂治疗相比、或与治疗前相比、或与未治疗相比、或与包含如本文所描述的标准护理的治疗相比，治疗延长或改善或者有效地延长或有效地改善：210、(a)无进展生存期(progression free survival)，211、(b)进展时间(time to progression)，212、(c)缓解的持续时间(duration of response)，213、(d)总生存期(overall survival)，214、(e)客观缓解(objective response)或客观缓解率，215、(f)总体缓解(overall response)或总体缓解率，216、(g)部分缓解或部分缓解率，217、(h)完全缓解或完全缓解率；218、(i)疾病稳定率或中位疾病稳定；219、(j)中位无进展生存期，220、(k)中位进展时间，221、(l)缓解的中位持续时间，或222、(m)中位总生存期；223、(n)中位客观缓解或中位客观缓解率，224、(o)中位总体缓解或中位总体缓解率，225、(p)中位部分缓解或中位部分缓解率，226、(q)中位完全缓解或中位完全缓解，227、(r)中位疾病稳定率或中位疾病稳定。228、根据本发明，与对照相比，如与安慰剂治疗相比、或与治疗前相比、或与未治疗相比、或与包含如本文所描述的标准护理的治疗相比，治疗延长或改善或有效地延长或有效地改善以下任一种或多种：229、(a)最佳总体缓解(best overall response，bor)，(b)确认缓解时间(time toconfirmed response，ttr)，(c)缓解的持续时间(dor)，(d)疾病稳定的持续时间(durationof stable disease，dosd)，(e)无进展生存期(pfs)，或(f)总生存期(os)。230、最佳总体缓解(bor)可以定义为从t细胞输注的日期到疾病进展记录的最佳缓解。确认缓解时间(ttr)可以定义为t细胞输注与确认缓解的初始日期之间的持续时间。缓解的持续时间(dor)可以定义为从确认缓解的初始日期到pd、进行性疾病(或死亡)的日期的持续时间。疾病稳定的持续时间(dosd)可以定义为从t细胞输注的日期到pd、进行性疾病(或死亡)的日期的持续时间。无进展生存期(pfs)可以定义为t细胞输注的日期与基于recistv1.1的疾病进展或因任何原因死亡的最早日期之间的间隔。总生存期(os)可以定义为t细胞输注和因任何原因死亡之间的持续时间。231、“无进展生存期”(pfs)是指从治疗(或随机化(randomization))到第一次疾病进展或死亡的时间。“进展时间”(ttp)对死于接受治疗的癌症或肿瘤以外的其它原因的患者不计数，但在其它方面等同于pfs。“缓解的持续时间”(dor)是癌症、肿瘤或病灶在不生长或扩散的情况下继续对治疗产生反应的时间长度。根据本发明，dor、ttp和pfs可以通过实体肿瘤疗效评估标准(response evaluation criteria in solid tumours，recist)来评估，或可以通过ca-125水平(癌抗原125)作为进展的决定性因素来评估，或任选地通过参考疾病生物标志物或mage-a4的表达，即受试者生物样本、癌症和/或肿瘤组织或细胞中的mage-a4蛋白、肽或mrna来评估。缓解持续时间、速率、读数、测量值或时间点可以从治疗开始之日起测量，例如，将修饰的免疫应答细胞施用于受试者之日，或施用标准护理或安慰剂之日。232、根据本发明，与安慰剂治疗相比，或与治疗前相比，或与未治疗相比，或与包含例如如本文所述的标准护理的治疗(对照)相比，pfs和/或ttp和/或dor或其中位数可以延长或改善至少1、2、3或4周，1个月、2个月、2.3个月、2.5个月、2.9个月、3个月、3.5个月、3.8个月、4个月、4.5个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、16个月、18个月、20个月、22个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年。233、在一个实施方案中，与对照相比，pfs和/或ttp和/或dor或其中位数延长了约2.9个月至3.8个月。在一个实施方案中，与对照相比，pfs和/或ttp和/或dor或其中位数延长了至少约3.8个月。在另一个实施方案中，pfs和/或ttp和/或dor或其中位数延长了约2.3个月，在一个实施方案中，与安慰剂治疗相比，或与治疗前相比，或与未治疗相比，或与包含例如如本文所描述的标准护理的治疗(对照)相比，pfs和/或ttp和/或dor或其中位数延长了约6个月。234、“总生存期”是指受试者在限定的时间段内保持存活。根据本发明，从根据本发明的方法或治疗开始或从初次诊断开始，总生存期或其中位数改善或延长了约或大于约1个月、2个月、2.3个月、2.5个月、2.9个月、3个月、3.5个月、3.8个月、4个月、4.5个月、5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约12个月、约1.5年、约2年、约3年、约4年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年、约10年中的任一个，任选地，用于生存分析的事件可以是任何原因引起的死亡。“生存期(survival)”是指受试者保持存活并且包括无进展生存期(pfs)和总生存期(os)。“总生存期”是从疾病、肿瘤和/或癌症的诊断日期或开始治疗之日起，被诊断患有该疾病的受试者仍然存活的时间长度。可以通过kaplan-meier方法估算生存期，并且使用分层对数秩检验(stratified log-rank test)计算生存期的任何差异；“延长生存期”或“增加生存期的可能性”是指，与安慰剂治疗相比，或与治疗前相比，或与未治疗相比，或与包含例如如本文所描述的标准护理的治疗相比，增加治疗的受试者的pfs和/或os。根据本发明，与安慰剂治疗相比，或与治疗前相比，或与未治疗相比，或与包含标准护理的治疗(对照)相比，总生存期或生存期可以延长或改善至少约1个月、2个月、2.3个月、2.5个月、2.9个月、3个月、3.5个月、3.8个月、4个月、4.5个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、16个月、18个月、20个月、22个月、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年中的任何一个。235、“客观缓解率”(obrr)是具有预定量的肿瘤尺寸减小的受试者的比例，任选地由靶病灶或肿瘤的最长直径(sld)的总和以及持续的最短时间段确定。“总体缓解率(orr)”被定义为对疗法有部分或完全缓解的受试者的比例；它不包括疾病稳定。orr通常定义为在指定时间段内完全缓解(cr)与部分缓解(pr)的总和。根据本发明，与安慰剂治疗相比，或与治疗前相比，或与未治疗相比，或与包含例如如本文所描述的标准护理的治疗相比，obrr和/或orr和/或pr和/或cr和/或sd可以延长或改善至少5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％。236、根据本发明，该方法还可以包括确定来自受试者的样本(生物样本)中的生物标志物的表达水平，其中，将生物标志物的水平与参考水平进行比较，以确定受试者的对治疗的反应的可能性，或确定受试者对治疗的反应的水平，其中，样本在治疗之前、期间或治疗后获得。该参考水平可以是受试者的治疗前的水平或可以是与癌症的存在或癌症的不存在相关的水平。该生物标志物可以是t-效应子相关基因，例如cd8a、穿孔素(perforin，prf1)、颗粒酶a(gzma)、颗粒酶b(gzmb)、干扰素-γ(ifn-v)、cxcl9或cxcl10。该生物标志物可以是活化的基质相关基因，例如转化生长因子-β(tgf-β)、成纤维细胞活化蛋白(fap)、podplanin(pdpn)、胶原基因或双糖链蛋白聚糖(biglycan，bgn)。生物标志物可以是一种或一种骨髓(myelokj)来源的抑制细胞相关基因，例如cd68、cd163、foxp3或雄激素调节基因1。可替代地，生物标志物可以是pd-l1、cd8或雄激素受体(ar)基因。可替代地，生物标志物可以是如前所描述的疾病生物标志物。237、根据本发明，施用表达或呈递异源性t细胞受体(tcr)的修饰的免疫应答细胞之前，受试者经受淋巴耗竭化疗(lymphodepleting chemotherapy)。淋巴耗竭化疗可以包括施用环磷酰胺和/或氟达拉滨(fludarabine)。优选地，以约100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800或850mg/m2/d[d＝天]的剂量施用环磷酰胺，优选约500或600mg/m2/d，优选地其中，该施用持续1天、2天(×2d)、3天(×3d)、4天(×4d)或5天(×5d)。优选地，以约5、10、15、20、25、30、35、40、450、50、55、60、65、70、75、80或85mg/m2/d的剂量施用氟达拉滨，优选地其中，该施用持续1天、2天(×2d)、3天(×3d)、4天(×4d)或5天(×5d)。优选地，淋巴耗竭化疗包括：任选地以500mg/m2/d×3d环磷酰胺和20mg/m2/d×3d氟达拉滨的剂量或以600mg/m2/d×3d环磷酰胺和30mg/m2/d×4d的剂量施用环磷酰胺和氟达拉滨。根据本发明，施用表达或呈递异源性t细胞受体(tcr)的修饰的免疫应答细胞之前3、4、5、6、7、8、9、10天，优选7至5或7至4天，可以施用淋巴耗竭化疗。环磷酰胺和氟达拉滨的施用可以依次分开或同时进行，该施用可以是静脉内施用或通过静脉输注施用。238、本发明还提供了一种在患有胃食管癌和/或肿瘤的受试者中的如下方法：239、(a)降低受试者mage-a4表达或浓度，例如在受试者生物样本中，240、(b)增强免疫功能，241、(c)中止治疗后减少肿瘤生长或肿瘤生长速率或维持肿瘤尺寸或减少肿瘤数量或肿瘤负荷，242、(d)增加血清细胞因子和/或干扰素的水平或浓度，243、(e)改善t细胞持久性，244、(f)改善肿瘤的t细胞浸润，245、(g)诱导指示胃食管癌和/或肿瘤的有效治疗的疾病生物标志物的改变，246、包括：参照治疗方法和与其相关的方面和实施方案以及特征，向受试者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递结合mage a4或mage-a4的肽抗原或如前文所描述的包含gvydgrehtv(seq id no：2)的mage-a4的肽抗原的异源性t细胞受体(tcr)，任选地，与治疗前或安慰剂治疗或未治疗或包含如本文所描述的标准护理的治疗相比。247、因此，分别在患有胃食管癌和/或肿瘤的受试者中，本发明提供了一种增强免疫功能的方法，其中：248、(a)受试者中的cd8 t细胞具有增强的引发、活化、增殖和/或细胞溶解活性，249、(b)受试者中的cd8 t细胞的数量升高，250、(c)受试者中的癌症和/或肿瘤细胞选择性地具有mhc i类抗原表达的升高的表达，任选地其中，受试者的pbmc细胞没有mhc i类抗原的升高的表达，251、(d)受试者中的抗原呈递细胞具有增强的成熟和活化，任选地其中，抗原呈递细胞为树突细胞，252、(e)受试者中il-10和/或il-8的血清水平降低，253、(f)受试者的癌症和/或肿瘤具有升高的t细胞浸润的水平，254、(g)受试者的t细胞具有降低的t细胞pd-1表达的水平；255、包括：参照治疗方法和与其相关的方面和实施方案以及特征，向受试者施用治疗方案，该治疗方案包含有效量的修饰的免疫应答细胞，其表达或呈递结合mage-a4或mage-a4的肽抗原或如前文所描述的包含gvydgrehtv(seq id no：2)的mage-a4的肽抗原的异源性t细胞受体(tcr)，任选地，与治疗前或安慰剂治疗或未治疗或包含如本文所描述的标准护理的治疗相比。256、因此，参照上述内容和治疗的受试者，(a)cd8 t细胞活化可以由γ-ifn+cd8 t细胞的频率升高和/或细胞溶解活性增强表征；(b)抗原呈递细胞的成熟可以由cd83+树突细胞的频率增加表征；(c)抗原呈递细胞的活化可以由树突细胞上cd80和cd86的表达升高表征；(d)cd8 t细胞可以是抗原特异性cd8 t细胞。257、根据本发明，提供了258、(a)一种试剂盒，包含：有效量的表达或呈递异源性t细胞受体(tcr)的修饰的免疫应答细胞，该异源性t细胞受体结合mage-a4或mage-a4的肽抗原或包含gvydgrehtv(seq idno：2)的mage-a4的肽抗原，以及药品说明书(package insert)，其包括使用修饰的免疫应答细胞以治疗或延缓受试者的胃食管癌和/或肿瘤的进展的说明，259、(b)一种试剂盒，包含：有效量的表达或呈递异源性t细胞受体(tcr)的修饰的免疫应答细胞，该异源性t细胞受体结合mage-a4或mage-a4的肽抗原或包含gvydgrehtv(seq idno：2)的mage-a4的肽抗原，以及药品说明书，其包括在如前所述的患有胃食管癌和/或肿瘤的受试者中在以下方法中使用修饰的免疫应答细胞的说明：260、(i)降低受试者mage-a4表达或浓度，例如在受试者生物样本中，261、(ii)增强免疫功能，262、(iii)中止治疗后减少肿瘤生长或肿瘤生长速率或维持肿瘤尺寸或减少肿瘤数量或肿瘤负荷，263、(iv)增加血清细胞因子和/或干扰素水平或浓度，264、(v)改善t细胞持久性，265、(vi)改善肿瘤的t细胞浸润，或266、(vii)诱导指示胃食管癌和/或肿瘤的有效治疗的疾病生物标志物的改变。267、本发明将通过参考以下附图和实施例进一步描述。当前第1页12当前第1页12