酪蛋白激酶1δ调节剂的制作方法

本发明涉及某些具有酪蛋白激酶1δ(csnk1d)调节特性的融合化学实体、包含这些化学实体的药物组合物、用于制备这些化学实体的化学方法及它们在治疗疾病、障碍或病症中的用途。

背景技术：

1、昼夜节律紊乱是心境障碍的主要标志。重度抑郁障碍(mdd)和双相障碍中经常报告抑制和相移体温、活动和荷尔蒙节律(hickie,i.b.,等人,manipulating the sleep-wake cycle and circadian rhythms to improve clinical management of majordepression[操纵睡眠-觉醒周期和昼夜节律来改善重度抑郁症的临床管理].bmc med[bmc医学],2013.11:第79页；germain,a.和d.j.kupfer,circadian rhythm disturbances indepression[抑郁症的昼夜节律紊乱].hum psychopharmacol[人类精神药理学],2008.23(7):第571-85页)。抑郁症状也是在白天出现，其中最严重的症状典型地发生在早晨(rusting,c.l.和r.j.larsen,diurnal patterns of unpleasant mood:associationswith neuroticism,depression,and anxiety[不愉快情绪的昼夜模式：与神经质、抑郁症和焦虑的关联].j pers[人格杂志],1998.66(1):第85-103)，并且抑郁症在世界上长时间接受很少阳光的地区更普遍(booker,j.m.,等人,seasonal depression and sleepdisturbances in alaska and siberia:a pilot study[阿拉斯加和西伯利亚的季节性抑郁症和睡眠障碍：一项试点研究].arctic med res[北极医学研究],1991.增刊:第281-4页)。最常见的心境障碍之一是季节性情感障碍(sad)，这是一种抑郁症状仅在白天较短且黎明较晚的冬季出现的综合征(lam,r.w.和r.d.levitan,pathophysiology of seasonalaffective disorder:a review[季节性情感障碍的病理生理学：综述].j psychiatryneurosci[精神病学与神经科学杂志],2000.25(5):第469-80页；magnusson,a.和d.boivin,seasonal affective disorder:an overview[季节性情感障碍：概述].chronobiol int[国际时间生物学],2003.20(2):第189-207页)。因此，确定纠正这些昼夜节律紊乱的机制可能具有减轻心境障碍的额外治疗益处。

2、许多昼夜节律基因与心境障碍有关(benedetti,f.,等人,influence of clockgene polymorphism on circadian mood fluctuation and illness recurrence inbipolar depression[clock基因多态性对双相抑郁症的昼夜情绪波动及疾病复发的影响].am j med genet b neuropsychiatr genet[美国医学遗传学杂志b辑-神经精神遗传学],2003.123b(1):第23-6页；soria,v.,等人,differential association of circadiangenes with mood disorders:cry1 and npas2 are associated with unipolar majordepression and clock and vip with bipolar disorder[昼夜节律基因与心境障碍的差异关联：cry1和npas2与单相重度抑郁症相关，clock和vip与双相障碍相关].neuropsychopharmacology[神经精神药理学],2010.35(6):第1279-89页)。在临床前，通过敲低视交叉上核(scn)中的bmal1表达来扰乱scn分子钟导致了小鼠中scn per2:luc节律的抑制和延长并延长了跑轮节律(wheel-running rhythms)(landgraf,d.,等人,geneticdisruption of circadian rhythms in the suprachiasmatic nucleus causeshelplessness,behavioral despair,and anxiety-like behavior in mice[视交叉上核昼夜节律的遗传紊乱导致小鼠无助、行为绝望和焦虑样行为].biol psychiatry[生物精神病学],2016.80(11):第827-835页)。最值得注意的是，scn分子节律紊乱增加了习得性无助测试和悬尾实验中的抑郁样行为(ko,c.h.和j.s.takahashi,molecular components ofthe mammalian circadian clock[哺乳动物生物钟的分子成分].hum mol genet[人类分子遗传学],2006.15规格编号(spec no)2:第r271-7页；reppert,s.m.和d.r.weaver,molecular analysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].annu rev physiol[生理学年度综述],2001.63:第647-76页)。此外，scn bmal1敲低增加了亮/暗箱中的焦虑样行为。总之，这些发现表明scn分子节律的振幅降低和周期增加可以导致抑郁和焦虑样行为增加。

3、控制昼夜节律的主要分子钟位于下丘脑的scn中并由一个在大约24小时的过程中循环的转录反馈回路组成(ko,c.h.和j.s.takahashi,molecular components of themammalian circadian clock[哺乳动物生物钟的分子成分].hum mol genet[人类分子遗传学],2006.15规格编号(spec no)2:第r271-7页；reppert,s.m.和d.r.weaver,molecularanalysis of mammalian circadian rhythms[哺乳动物昼夜节律的分子分析].annu revphysiol[生理学年度综述],2001.63:第647-76页)。主要的转录激活因子由昼夜节律运动输出周期蛋白kaput(clock)以及大脑和肌肉arnt样蛋白1(bmal1)之间的二聚体组成。此复合物与许多基因(包括period(per)和隐花色素(cry)基因)的启动子结合。cry和per蛋白在细胞质中形成异二聚体并移动到细胞核中，在细胞核中，其抑制clock/bmal1的作用，从而产生一个时间由许多激酶调节的负反馈回路。已知酪蛋白激酶1δ(csnk1d)通过磷酸化per2来调节内部标准生物钟的各种反馈回路。先前的报告已证明，两种不同csnk1d抑制剂pf-670462和pf-5006739在细胞报告基因测定和多种物种的体内运动活动中显著延长了昼夜节律(wager travis t.等人,casein kinase 1δ/εinhibitor pf-5006739attenuatesopioid drug-seeking behavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂pf-5006739减弱寻求阿片类药物的行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。csnk1d抑制介导的周期延长伴随着体外和体内per2蛋白的核内滞留和定位增加(meng,q.j.,等人,entrainment of disruptedcircadian behavior through inhibition of casein kinase 1(ck1)enzymes[通过抑制酪蛋白激酶1(ck1)酶的昼夜节律行为的扰乱].proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊],2010.107(34):第15240-5页；smyllie,n.j.,等人,visualizing andquantifying intracellular behavior and abundance of the core circadian clockprotein period2[可视化和量化核心生物钟蛋白period2的细胞内行为和丰度].currbiol[当代生物学],2016.26(14):第1880-6页)。由于具有在各种心境障碍和睡眠障碍中使昼夜节律紊乱和睡眠/觉醒周期正常化的潜在能力，靶向csnk1d的小分子抑制剂可能在许多心境障碍中具有治疗效用，这些心境障碍包括1型双相抑郁症、2型双相抑郁症、季节性情感障碍、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、心境恶劣、强迫症、精神分裂症、分裂情感障碍、混合发作双相疾病(mixed episode bipolar disease)、重度抑郁障碍、经前焦虑症、时差综合征、家族性睡眠时相提前综合征、睡眠相延迟综合征、非24小时睡眠-觉醒相障碍、不规则睡眠-觉醒节律障碍。

4、酪蛋白激酶是一组在真核生物中普遍表达的进化上保守的丝氨酸/苏氨酸激酶。该组包括两个家族：酪蛋白激酶1(ck1)和酪蛋白激酶2(ck2)。已在人类中鉴定出六种不同的ck1基因，即ck1α、γ1、γ2、γ3、δ、和ε。每个同种型都由一个高度保守的激酶结构域，然后是一个高度可变的c末端非催化结构域组成。ck1家族的成员是单体、组成型活性、不依赖辅因子的激酶(knippschild,u.,等人,the casein kinase 1family:participation inmultiple cellular processes in eukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物的多个细胞过程].cell signal[细胞信号],2005.17(6):第675-89页)。通过磷酸化不同的底物，如细胞酶、转录蛋白、细胞骨架和非细胞骨架蛋白、病毒癌基因和受体，ck1调节多种细胞过程，包括细胞信号传导、囊泡运输、细胞分裂、dna修复途径和昼夜节律(knippschild,u.,等人,the casein kinase 1family:participation in multiple cellular processes ineukaryotes[酪蛋白激酶1家族：参与真核生物的多个细胞过程].cell signal[细胞信号],2005.17(6):第675-89页；bischof,j.,等人,ck1delta kinase activity is modulatedby chk1-mediated phosphorylation[ck1δ激酶活性受chk1介导的磷酸化调节].plos one[[公共科学图书馆·综合]],2013.8(7):第e68803页；schittek,b.和t.sinnberg,biological functions of casein kinase 1isoforms and putative roles intumorigenesis[酪蛋白激酶1同种型的生物学功能和在肿瘤发生中的推定作用].molcancer[分子癌症],2014.13:第231页)。由于在肿瘤进展中的作用，靶向csnk1d的小分子抑制剂可能在几种癌症中表现出治疗效用，这些癌症包括胃肠癌、乳腺癌、肾癌、皮肤癌、血液癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、头/颈癌。

5、遗传学研究表明了酪蛋白激酶对per蛋白的作用在调节昼夜周期中的重要作用。叙利亚仓鼠ck1ε基因突变(tau)缩短了行为节律的昼夜周期。在生物化学上，tau突变(ck1εtau，t178c取代)对激酶蛋白的活性有不同的影响，其降低一般激酶活性，同时增加per蛋白特定残基的活性(gallego,m.,等人,an opposite role for tau in circadian rhythmsrevealed by mathematical modeling[数学模型揭示了tau在昼夜节律中的相反作用].proc natl acad sci u s a[美国国家科学院院刊],2006.103(28):第10618-23页；lowrey,p.l.,等人,positional syntenic cloning and functional characterizationof the mammalian circadian mutation tau[哺乳动物昼夜节律突变tau的定位同线克隆和功能表征].science[科学],2000.288(5465):第483-92页)。tau是一种关于昼夜节律底物的功能获得性突变，在tau突变仓鼠和小鼠中会导致per稳定性降低和昼夜周期长度缩短(gallego,m.,等人,an opposite role for tau in circadian rhythms revealed bymathematical modeling[数学模型揭示了tau在昼夜节律中的相反作用].proc natl acadsci u s a[美国国家科学院院刊],2006.103(28):第10618-23页；meng,q.j.,等人,setting clock speed in mammals:the ck1 epsilon tau mutation in miceaccelerates circadian pacemakers by selectively destabilizing period proteins[设置哺乳动物的时钟速度：小鼠中ck1εtau突变通过选择性地破坏period蛋白的稳定性来加速昼夜节律起搏器].neuron[神经元],2008.58(1):第78-88页)。在人类中，家族性睡眠时相提前综合征(fasps)是一种基于昼夜节律的睡眠障碍，其中受影响个体具有较短的昼夜节律周期和时相提前的睡眠-觉醒周期。一项研究确定了在人类per2中具有突变的fasps谱系(hper2；s662g突变)；此突变防止启动磷酸化，因此阻止了ck1介导的磷酸化(toh,k.l.,等人,an hper2 phosphorylation site mutation in familial advanced sleepphase syndrome[家族性睡眠时相提前综合征的hper2磷酸化位点突变].science[科学],2001.291(5506):第1040-3页)。第二项研究确定了fasps家族中csnk1d激酶结构域内的显性突变(xu,y.,等人,functional consequences of a ckidelta mutation causingfamilial advanced sleep phase syndrome[导致家族性睡眠时相提前综合征的ckiδ突变的功能影响].nature[自然],2005.434(7033):第640-4页)。对小鼠中的这种突变进行建模也揭示了周期长度的变化。

6、csnk1d与神经退行性障碍有关，包括阿尔茨海默病(ad)、帕金森病(pd)和额颞痴呆(ftd)。特别地，已证明ad患者脑组织的csnk1d mrna表达水平比正常细胞高30倍(flajolet,m.,等人,regulation of alzheimer's disease amyloid-beta formation bycasein kinase i[酪蛋白激酶i对阿尔茨海默病淀粉样蛋白-β形成的调节].proc natlacad sci u s a[美国国家科学院院刊],2007.104(10):第4159-64)。已证明，以错误折叠的不溶性形式存在于ad细胞中的β-淀粉样蛋白刺激csnk1d活性。总之，这些条件促进tau蛋白的异常磷酸化，其是csnk1d同种型的ad相关底物。最近的报告还强调了csnk1d在神经病理学(包括帕金森病和肌萎缩侧索硬化)中的潜在作用(nonaka,t.,等人,phosphorylationof tar dna-binding protein of43kda(tdp-43)by truncated casein kinase 1deltatriggers mislocalization and accumulation of tdp-43[截短酪蛋白激酶1δ对43kda的tar dna结合蛋白(tdp-43)的磷酸化触发tdp-43的错误定位和积累].j biol chem[生物化学杂志],2016.291(11):第5473-83页；morales-garcia,j.a.,等人,biological andpharmacologicalcharacterization of benzothiazole-based ck-1delta inhibitorsin models of parkinson's disease[基于苯并噻唑的ck-1δ抑制剂在帕金森病模型中的生物学和药理学特征].acs omega[美国化学学会omega刊],2017.2(8):第5215-5220页)。由于csnk1d与神经退行性障碍的昼夜节律紊乱以及tau、α-突触核蛋白和tdp-43的直接过度磷酸化两者有关，因此可以探索疾病修正和对症治疗方法在神经退行性障碍(包括先前列出的那些以及唐氏综合征、进行性核上性麻痹、关岛帕金森综合征和皮克病)中的治疗效用。

7、靶向csnk1d的小分子抑制剂也可以减轻成瘾/物质滥用。先前的报告表明，由于csnk1d对蛋白质camp调节的神经元磷蛋白32(darpp-32)的磷酸化/调节，其与成瘾/物质滥用有关(nairn,a.c.,等人,the role of darpp-32in the actions of drugs of abuse[darpp-32在药物滥用行为中的作用].neuropharmacology[神经药理学],2004；47(增刊1),第14–23页；falcon,e.,mcclung,c.a.,a role for the circadian genes in drugaddiction[昼夜节律基因在药物成瘾中的作用].neuropharmacology[神经药理学],2009.56(增刊1):第91–96页)。其他报告表明，csnk1d的市售小分子抑制剂pf-670462在许多成瘾/物质滥用模型中显示出疗效，包括可卡因和酒精恢复的条件性位置偏爱(abacac.,albrecht u.,spangel,r.cocaine sensitization and reward are under theinfluence of circadian genes and rhythm[可卡因致敏和奖赏受昼夜节律基因和节律的影响].proc.natl.acad.sci.[国家科学院院刊]2002.99(13),第9026-9030页；spangel,r.,等人,the clock gene per2 influences the glutamatergic system and modulatesalcohol consumption[时钟基因per2影响谷氨酸能系统并调节酒精消耗].nat.med.[自然医学]2005.11(1),第35–4页；perreu-lenz,vengeliene,v.,等人,inhibition of thecasein kinase 1epsilon/delta prevents relapse like alcohol drinking[酪蛋白激酶1ε/δ的抑制防止像饮酒的复发].neuropsychopharmacology[神经精神药理学]2012,37(9)第2121-2131页)。进一步发表的报告称，pf-5006739还可有效减弱芬太尼的自施用(wager travis t.等人,casein kinase 1δ/εinhibitor pf-5006739attenuates opioiddrug-seeking behavior[酪蛋白激酶1δ/ε抑制剂pf-5006739减弱阿片类药物寻求行为],2014年12月17日；5(12):第1253-65页)。因此，合成以抑制csnk1d活性的化合物可以在许多涉及化学品(可卡因、鸦片制剂、烟草、酒精、安非他命、吸入剂、苯环己哌啶)的成瘾/物质滥用适应症、冲动控制障碍(间歇性爆发性障碍、盗窃癖、纵火癖、赌博)和行为障碍(食物、性、购物、切割、锻炼、寻求疼痛)中表现出治疗效用。

8、最近，已发表的报告还表明csnk1d在各种代谢障碍的发病机制中的潜在作用。在ob/ob和饮食诱导的肥胖小鼠(代谢功能障碍的两种模型)中，每日施用csnk1d抑制剂pf-5006739改善了葡萄糖耐受性(cunningham,p.s.,等人targeting the circadian clockvia ck1d/e to improve glucose homeostasis in obesity[通过ck1d/e靶向昼夜节律钟以改善肥胖症的葡萄糖稳态].sci rep.[科学报告]2016,6,第29983页)。此外，当用csnk1d特异性抑制剂处理人脂肪细胞系时，测量到基础和胰岛素刺激的葡萄糖摄取增加(xu,p.,等人,gene expression levels of casein kinase 1(ck1)isoforms are correlated toadiponectin levels in adipose tissue of morbid obese patients and site-specific phosphorylation mediated by ck1 influences multimerization ofadiponectin[酪蛋白激酶1(ck1)同种型的基因表达水平与病态肥胖患者脂肪组织中的脂联素水平相关，并且ck1介导的位点特异性磷酸化影响脂联素的多聚化].mol cellendocrinol[分子与细胞内分泌学]；2015,406:第87-101页)。因此，小分子抑制剂可能对许多代谢疾病中的葡萄糖利用产生有益影响，这些代谢疾病包括1型糖尿病、特发性糖尿病、2型糖尿病、b细胞功能遗传缺陷、胰岛素作用的遗传缺陷(a型胰岛素抵抗、多诺霍综合征、rabson-mendahall综合征、脂肪萎缩性糖尿病)、胰腺外分泌疾病(胰腺炎、肿瘤、外伤、囊性纤维化、血色素沉着症、胰腺纤维结石病(fibrocalculouspancreatopathy))、内分泌病(肢端肥大症、库欣综合征、胰高血糖素瘤、嗜铬细胞瘤、甲状腺功能亢进、生长抑素瘤、醛固酮瘤)、药物/化学诱导(灭鼠优(vacor)、喷他脒、烟酸、糖皮质激素、甲状腺激素、二氮嗪、β-肾上腺素能激动剂、噻嗪类、狄兰汀、∝-干扰素)、感染(先天性风疹、巨细胞病毒)、不常见形式(“僵人”综合征、抗-胰岛素受体抗体)、遗传综合征(唐氏综合征、克兰费尔特综合征、特纳综合征、wolfram综合征、弗里德赖希共济失调、亨廷顿舞蹈症、劳-穆-比综合征、强直性肌营养不良、卟啉症、普拉德-威利综合征)、妊娠糖尿病。

9、csnk1d的小分子抑制剂也已被证明在各种临床前疼痛模型(包括评估机械异常性疼痛的von frey以及炎症性疼痛模型)中有效(young,e.e.,等人,systems genetic andpharmacological analysis identifies candidate genes underlyingmechanosensation in the von frey test[系统遗传和药理学分析确定了von frey测试中机械感觉的候选基因].genes brain behav[基因、脑与行为]；2016,15(6):第604-615和kurihara,t.,等人,alleviation of behavioral hypersensitivity in mouse modelsof inflammatory pain with two structurally different casein kinase1(ck1)inhibitors[用两种结构不同的酪蛋白激酶1(ck1)抑制剂减轻炎症性疼痛小鼠模型中的行为超敏反应].mol pain.[分子疼痛]2014；10:第17页)。因此，开发的csnk1d小分子抑制剂的翻译元件还可以在许多疼痛适应症中具有治疗益处，这些疼痛适应症包括伤害性疼痛(关节炎、机械背痛、手术后疼痛)、炎症性疼痛(痛风、类风湿性关节炎)、神经性疼痛(神经病、神经根痛、三叉神经痛)和功能性疼痛(纤维肌痛、肠易激综合征)。

技术实现思路

1、本发明的实施例涉及化学实体，含有它们的药物组合物，制备和纯化它们的方法，以及使用它们治疗与csnk1d调节相关的疾病、障碍和病症的方法。本发明的另外的实施例是使用本发明的至少一种化学实体治疗患有或被诊断患有与csnk1d调节相关的疾病、障碍或病症的受试者的方法。

2、本发明的另外的实施例、特征和优点将通过以下详细描述和本发明的实践而变得明显。

3、本发明的实施例是具有式(i)的化合物，

4、

5、其中

6、r1选自由以下组成的组：

7、(a)被一个或两个卤素成员取代的苯基；

8、(b)任选地被卤素或c1-3烷基取代的5-氟-2-吡啶基、5-氟-3-吡啶基、5-氯吡啶-2-基、3-氯吡啶-4-基、6-甲氧基吡啶-2-基、5-氯-6-甲基吡啶-2-基、或3,5-二氟吡啶-4-基；以及

9、(c)噁唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基或1-甲基-1h-咪唑-4-基；

10、r2选自由以下组成的组：

11、(d)任选地被选自由以下组成的组的一个成员取代的4-吡啶基：卤素、c1-3卤代烷基、ch2oh、oc1-3烷基、(c＝o)-nhch3、nh2、nh-(c＝o)c1-3烷基、nh-(c＝o)c1-3卤代烷基、nh-(c＝o)苯基、nh-(c＝o)环丙基和nh-(c＝o)环丙基，其中环丙基被一个或两个卤素取代；2,5-二氟-4-吡啶基；或5-甲基吡啶-2-胺；

12、(e)选自由以下组成的组的稠合杂芳基：噻吩并[3,2-b]吡啶基；任选地被卤素、c1-3烷基、或nh2取代的吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基；

13、1h-吡咯并[3,2-b]吡啶基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1h-吡咯并[2,3-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、和cn；吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基；任选地被c1-3烷基取代的[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-7-基；任选地被c1-3烷基取代的1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；任选地被c1-3烷基取代的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基；任选地被一个、两个或三个成员取代的1h-吡唑并[3,4-b]吡啶基，这些成员各自独立地选自由以下组成的组：卤素、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、和环丙基；2-甲基-2h-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；1-甲基-1h-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基；2-甲基吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基；或任选地被c1-3烷基取代的1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基；以及

14、(f)任选地被卤素或oc1-3烷基取代的1,5-萘啶-4-基；

15、r3和r4一起形成选自由以下组成的组的基团：

16、

17、rf独立地选自由以下组成的组：h、c1-3烷基、c1-3卤代烷基、环丙基、环丁基，并且两个rf成员一起形成c3-6环烷基，其中c3-6环烷基任选地被一个或两个卤素成员取代；

18、rg是h、卤素或c1-3烷基；

19、rh独立地选自由以下组成的组：h、卤素、oh、c1-3烷基、ch2och3、ch2ch2och3、c1-3卤代烷基、ch2ochf2、ch2ocf3、cn和

20、x选自由以下组成的组：键、ch2、ch(ch3)、和ch2ch2；

21、m是1、2、3或4；并且

22、n是1、2或3；

23、以及具有式(i)的化合物的药学上可接受的盐、同位素、n-氧化物、溶剂化物和立体异构体。