经取代的吡啶化合物及其中间体的制备方法与流程

本案关于一种经取代的吡啶或其盐类的制备方法。更具体而言，本案是关于一种从如式(iii)所示的经取代α,β-不饱和腈或其盐类制备如式(i)所示的经取代的吡啶或其盐类的方法。本案更进一步地关于制备如式(ii)所示的插烯腈(vinylogous nitrile)或其盐类的方法，此些插烯腈或其盐类可用于制备如式(i)所示的化合物或其盐类。

背景技术：

1、经取代的吡啶是制备药品以及农用化学品的重要化学中间体。特别是，2,3-二氯吡啶(2,3-dichloropyridine)可作为用于合成广泛使用的杀虫剂如chlorantraniliprole(rynaxypyr)以及cyantraniliprole(cyazypyr)的起始材料。

2、目前文献中已知数种用以合成取代吡啶的方法。

3、baldwin等人在j.org.chem.chem.,1978,43i,2529-2535、us4279913以及bioorganic&medicinal chemistry letters,19(12),3199-3203的早期报导描述多种经取代的吡啶的合成方法。亚烷基丙二腈(alkylidene malononitrile)或亚烷基氰乙酸酯(alkylidene cyanoacetate)与原甲酸三乙酯(either triethyl orthoformate)或二甲基甲酰胺二缩醛(dimethylformamide diacetal)进行缩合，形成α,β,γ-不饱和醛的等价物，而这些醛再与酸发生环化反应，生成经取代的吡啶。

4、cn106866514中已报导2-卤代-3-烷基磺酰基吡啶(2-halogeno-3-alkylsulfonylpyridines)的制备方法，其包含将n,n-二甲基丙烯醛(n,n-dimethylacrylaldehyde)与(甲磺酰基)乙腈((methylsulfonyl)acetonitrile)反应后，再与hcl气体反应。

5、j.org.chem.,1995,60(12),3750-3758描述了苯基取代的2-卤代吡啶化合物(phenyl substituted 2-halo pyridine compounds)的合成方法。其是使用叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷(tert-butoxybis(dimethylamino)methane)来合成插烯氨基腈(vinylogous enamino nitriles)，但叔丁氧基双(二甲基氨基)甲烷不适合用于大规模的合成。

6、一些先前技术可从亚烷基(丙二)腈/氰乙酸酯/氰磺酰及其衍生物(alkylidene(malono)nitrile/cyanoacetates/cyanosulfonyls derivatives)合成插烯氨基腈，插烯氨基腈在经过后续反应后可轻易地转变为所欲的2-卤代吡啶化合物。虽然在合成上已取得相当进展，但在前述方法中，拉电子基团(electron withdrawing group，ewg)对于获得适用于指定环化反应所需的前驱物是重要的。

7、此外，wo2012122746、cn109280026a以及cn105399663a公开一种从经取代的吡啶经由官能基团变换(functional group transformation)得到2-卤代吡啶(2-halosubstituted pyridine)的制备方法。例如，经过重氮化反应(diazotisation reaction)，或是使用钯等金属催化剂，但所述方法在大规模制备时较不经济。

8、使用经取代的吡啶作为合成2,3-二卤代吡啶(2,3-dihalopyridines)的起始材料是一种昂贵的方法。再者，使用各种金属催化剂将导致制备方法中需增加例如纯化以及回收催化剂等步骤。

9、因此，一种简单、具成本效益且在工业规模上可行的经取代吡啶的制备方法是有其需求的。

10、发明目的

11、本发明的主要目的的其中之一在于提供一种制备如式(i)所示的经取代的吡啶或其盐类的方法，所述方法相对简单、对环境友善且具成本效益。

12、本发明的另一目的在于提供制备如式(ii)所示的插烯腈化合物或其盐类的方法。

技术实现思路

1、因此，本发明的一种态样系提供一种制备如式(i)所示的经取代的吡啶或其盐类的方法，

2、

3、其中，r1选自由卤素所组成的群组；

4、r2选自由氢、卤素、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c3卤烷基、o-r’、卤烷基及o-c(o)r’所组成的群组；

5、r3选自由氢、卤素、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c3卤烷基及c1-c3烷氧基所组成的群组；

6、r4选自由氢、卤素、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c3卤烷基、o-r’、卤烷基、o-c(o)r’及cho所组成的群组；

7、r’选自由c1-c6烷基及c1-c3卤烷基所组成的群组；

8、或者

9、r2与r3或r3和r4可形成5-6员环，所述环选择性地被卤素、c1-c6烷基、c1-c6卤烷基、或c1-c6烷氧基取代；

10、r2、r3和r4基团选择性地被卤素、cn、c1-c6烷基、c1-c6卤烷基、或c1-c6烷氧基取代；

11、所述制备方法包含以下步骤：

12、a)如下方流程-1所示，通过将如式(ii)所示的插烯腈或其盐类选择性地在溶剂存在下与合适的酸(试剂-1)反应使其环化；

13、

14、其中，lg、r’、r1、r2、r3以及r4的定义如说明书中所述；以及

15、b)如下方流程-2所示，如式(ii)所示的化合物是通过将如式(iii)所示的α,β-不饱和腈或其盐类选择性地在催化剂以及合适溶剂的存在下与试剂-2反应而得；

16、

17、其中，lg、r2、r3、r4、r5、r6以及r7的定义如说明书中所述。

18、在另一实施态样中，本发明提供一种从如式(iii)所示的经取代的α,β-不饱和腈或其盐类制备如式(ii)所示的插烯腈或其盐类的方法。

19、在另一实施态样中，本发明提供一种制备如式(i)所示的化合物或其盐类的新方法，其包含用于反应的整合式连续流动程序(integrated continuous flow process)，所述方法中包含使用多个连续的整合式连续流动反应器以进行一是列反应步骤来获得最终产物。

技术特征：

1.一种制备如式(i)所示的经取代吡啶或其盐类的方法，

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述试剂-1为一种无机酸或路易斯酸；其中所述无机酸选自氟化氢、氯化氢或溴化氢；所述路易斯酸选自四氯化钛、三氟化硼乙醚、氯化铜、三氯化铝或氯化锌。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中该试剂-2选自：

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述试剂-2选自i.式(r5)2nch(or5)2所示的化合物或其盐类、或ii.式(r5)2ncho所示的化合物或其盐类以及共同试剂(c-1)。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述溶剂各自独立地选自(1)氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、二氯乙烷或三氯乙烷的脂肪族、脂环族或芳香族的卤烃类；(2)二乙基醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二恶烷、四氢呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚的醚类；(3)乙腈、丙腈、正丁腈、异丁腈或苯腈的腈类；(4)n,n-二甲基甲酰胺、ν,ν-二甲基乙酰胺、n-甲基甲酰苯胺、n-甲基吡咯烷酮或六甲基磷三酰胺的酰胺类；(5)二甲基亚砜；(6)环丁砜；(7)甲醇、乙醇、异丙醇、或聚乙二醇的醇类；以及(8)水或其混合物。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述共同试剂选自：

7.根据权利要求1所述的制备方法，其中r1与r2为卤素。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其中在步骤b)前更包含将如式(iii)所示且其中的r2是氢、r3与r4是如前方所定义的经取代丙烯腈或其盐类选择性地在试剂-3以及溶剂的存在下，与卤化试剂反应进行卤化，得到如式(iii)所示且其中的r2是卤素、r3与r4如前方所定义的α,β-不饱和腈或其盐类的步骤

9.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述卤化试剂选自氯气或卤化氢，且所述卤化氢是选自氟化氢、氯化氢或溴化氢。

10.根据权利要求8所述的制备方法，其中所述卤化是在氧化试剂的存在下进行，且所述氧化试剂是选自过氧化氢。

11.根据权利要求8所述的制备方法，其中用于卤化反应的所述试剂-3是选自吡啶、对苯二酚、哌啶以及三乙胺。

12.根据权利要求1所述的制备方法，如权利要求1所述的制备方法，其中所述制备方法包含制备如式(i-b)所示的，其中x及x1为卤素、r4为h或cho、r3为如前方所定义，经取代的吡啶或其盐类的步骤，

13.根据权利要求1所述的制备方法，其中该制备方法更包含制备如式(iv)所示的经取代2-肼基吡啶或其盐类的步骤，

14.根据权利要求1所述的制备方法，其中该制备方法更包含制备如式(ii)所示的，其中r2为卤素的插烯腈或其盐类的步骤，该制备如式(ii)所示的插烯腈或其盐类的步骤包含：

15.根据权利要求1或14所述的制备方法，其中存在于如式(ii)所示的插烯腈或其盐类中的lg为-n(r5)2，其中r5选自由氢、卤素、c1-c4烷基、c3-c7环烷基、c1-c3卤烷基、杂环基、o-r’、卤烷基以及o-c(o)r’所组成的群组。

16.根据权利要求1或14所述的制备方法，其中存在于如式(ii)所示的插烯腈或其盐类中的lg为-or5，其中r5为c1-c6烷基。

17.一种以连续或半连续流动程序制备如式(i)所示的化合物或其盐类的方法，

18.一种以连续或半连续流动程序制备如式(i)所示的化合物或其盐类的方法，

技术总结
本案提供一种制备如式(I)所示的经取代吡啶化合物的方法，其包含从如式(III)所示的经取代的α,β‑不饱和腈化合物获得如式(II)所示的插烯腈(vinylogous nitrile)化合物步骤；以及将如式(II)所示的插烯腈化合物转变为如式(I)所示的经取代的吡啶化合物的步骤，其中R1、R2、R3、R4以及LG的定义如说明书中所述。

技术研发人员：普拉纳布·库玛·帕特拉,苏芮许·库玛·辛塔纳,普拉莫德·纳格,坎蒂拉尔·巴鲁·辛德,维潘德·辛,亚历山大·G·M·克劳森纳
受保护的技术使用者：皮埃企业有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/13