用于治疗节段性类早衰综合征的化合物的制作方法

本发明涉及可用于治疗节段性类早衰综合征的新型化合物及其用于治疗此类疾病的用途。

背景技术：

1、节段性类早衰综合征与控制核膜的组织以及核质内核基质的组织和功能的蛋白质的突变有关。节段性类早衰综合征中突变的蛋白质是lmna编码的核纤层蛋白a/c、其在核膜内的蛋白质伴侣以及参与lmna基因产物的翻译后加工的蛋白质。

2、在节段性类早衰综合征中，早衰症或哈钦森-吉尔福德(hutchinson-gilford)早衰综合征(hgps；omim编号176670)是一种罕见的遗传性病症，每400万至800万名儿童中就有1名患有该疾病，其症状与正常成人衰老相似，包括生长障碍、皮肤非常薄、皮下脂肪减少、脱发、骨质疏松、心脏病和动脉粥样硬化，从而导致寿命缩短，在约13.5岁死亡。

3、这种综合征是由编码核纤层蛋白a的lmna基因的外显子11内的从头错义点突变c.1824c>t引起。该突变激活了外显子11的隐秘供体剪接位点，由此导致在羧基端球形结构域缺失50个氨基酸，从而产生了缺失前核纤层蛋白a的残基607-656的截短蛋白质，称为早衰蛋白(progerin)。然而，早衰蛋白保留了法尼基化的靶标，即c端caax盒。由于zmpte24内蛋白水解切割位点丢失，因此截短核纤层蛋白/早衰蛋白被永久法尼基化。

4、核纤层蛋白a/c以及b型核纤层蛋白是位于内核膜下的纤维网络，即核纤层的主要组分。因此，在细胞水平上，hgps早衰症的特征在于核膜结构的显著缺陷、核形状的大规模改变、起泡、“疝形成”、细胞核一端的一些内核膜(inm)蛋白的丢失以及潜在的异染色质的破坏。由于核纤层蛋白a也是内部核基质的组分，因此其在hgps患者细胞中的改变可能会影响核仁、核小点和核体等核功能区的分布和/或结构组织。核基质组成异常还会在从导致基因组不稳定的dna修复到rna转录和剪接的dna和rna代谢步骤中导致缺陷。核代谢缺陷以及其对细胞周期、代谢途径和细胞室功能的影响导致细胞衰老。

5、其它影响前核纤层蛋白a成熟的lmna突变导致hgps样类早衰综合征，其严重程度本质上取决于所产生的早衰蛋白/前核纤层蛋白a同种型的数量(barthélémy等人(2015).eur j hum genet 23(8):1051-1061)。另外两种综合征，即作为一种围产期致死性遗传性皮肤病的限制性皮肤病(rd)和作为一种相对较轻的类早衰综合征的b型下颌端发育不良(mad-b)，也与前核纤层蛋白a的病理性积累有关，后者主要由zmpste24突变引起。此外，已经将若干种临床特征与hgps和其它前核纤层蛋白a相关病症重叠的非典型类早衰综合征(aps)或非典型沃纳综合征(aws)与lmna基因的错义突变相关联(grelet等人(2019).orphanet journal of rare diseases 14(1):288)。此外，内斯特-吉列尔莫早衰综合征(néstor-guillermo progeria syndrome)是由编码baf的banf1的突变引起的另一种类早衰疾病，baf是核纤层蛋白a和埃默蛋白(emerin)的核蛋白伴侣并连接染色质与核膜(cabanillas等人(2011).am j med genet a 155a:2617-2625)。

6、近来，法尼基转移酶抑制剂(fti)洛那法尼(lonafarnib)已被美国联邦药物管理局(fda)批准用于降低哈钦森-吉尔福德早衰综合征的死亡风险和治疗某些加工缺陷型类早衰核纤层蛋白病。事实上，洛那法尼治疗已被证明与降低早衰症患者的死亡率有关(gordon等人(2018)jama 319:1687-1695)。然而，该疾病的某些方面，如胰岛素抗性、脂肪代谢障碍、关节收缩和皮肤并没有通过治疗得到改善(gordon等人(2012)proc.natl.acad.sci.usa 109:16666-16671)。

7、因此，仍然需要针对节段性类早衰综合征的替代治疗。

技术实现思路

1、诸位发明人现已合成了在降低hpgs个体细胞中的早衰蛋白水平方面有效的新型化合物。

2、因此，本发明涉及一种以下式(i)的化合物或其药学上可接受的盐：

3、

4、其中：

5、-n表示：0、1或2；

6、-r0表示醛基团或受保护的醛基团；

7、-r2、r4和r6相同或不同，条件是当n＝2时，两个r4基团可以相同或不同，r2、r4和r6表示：h(氢原子)；具有1至6个碳原子且任选地被一个或多个氨基基团或羧酸基团取代的烷基基团；或者具有5至10个碳原子且任选地被一个或多个氨基基团、羟基基团或羧酸基团取代的烷芳基或芳基基团；特别是异丁基基团、异戊基基团、苯乙基基团或羟基苯乙基基团；

8、-r1、r3和r5相同或不同，条件是当n＝2时，两个r3基团可以相同或不同，r1、r3和r5表示：h(氢原子)、精氨酸(arg，r)官能团、亮氨酸(leu，l)官能团、正亮氨酸(nle)官能团、甲硫氨酸(met，m)官能团、苯丙氨酸(phe，f)官能团、缬氨酸(val，v)官能团、正缬氨酸(nva)官能团或酪氨酸(tyr，y)官能团；并且

9、-r7表示：

10、-保护基团，或

11、-以下式(ii)的基团：

12、

13、其中：

14、-m表示：0、1或2；

15、-r9、r11和r13相同或不同，条件是当n＝2时，两个r11基团可以相同或不同，r9、r11和r13表示：h(氢原子)；具有1至6个碳原子且任选地被一个或多个氨基基团或羧酸基团取代的烷基基团；或者具有5至10个碳原子且任选地被一个或多个氨基基团、羟基基团或羧酸基团取代的烷芳基或芳基基团；特别是异丁基基团、异戊基基团、苯乙基基团或羟基苯乙基基团；

16、-r10、r12和r14相同或不同，条件是当n＝2时，两个r12基团可以相同或不同，r10、r12和r14表示：h(氢原子)、精氨酸(arg，r)官能团、亮氨酸(leu，l)官能团、正亮氨酸(nle)官能团、甲硫氨酸(met，m)官能团、苯丙氨酸(phe，f)官能团、缬氨酸(val，v)官能团、正缬氨酸(nva)官能团或酪氨酸(tyr，y)官能团；

17、-r8表示连接部分；并且

18、-r15表示醛基团或受保护的醛基团。

19、在一个优选实施方式中，本发明涉及一种如上文所定义的式(i)的化合物，条件是当n＝1，r0是醛基团，r2、r4和r6都是h(氢原子)，r7是z保护基团，r3和r5都表示亮氨酸官能团时，则r1不表示亮氨酸、正缬氨酸或苯丙氨酸官能团。

20、在另一个优选实施方式中，本发明涉及一种如上文所定义的式(i)的化合物，条件是它不同于：

21、以及

22、

23、本发明还涉及一种如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，其用作预防或治疗个体的疾病，特别是与早衰蛋白或前核纤层蛋白a相关的疾病的药物或方法。

24、本发明还涉及一种如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造旨在预防或治疗个体的疾病，特别是与早衰蛋白或前核纤层蛋白a相关的疾病的药物的用途。

25、本发明还涉及一种药物组合物，其包含如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分，任选地与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂联合，优选用于预防或治疗个体的疾病，特别是与早衰蛋白或前核纤层蛋白a相关的疾病的方法。

26、本发明还涉及一种预防或治疗个体的疾病，特别是与早衰蛋白或前核纤层蛋白a相关的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用有效量的如上文所定义的式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者如上文所定义的药物组合物。