一类酰胺衍生化合物及其用途的制作方法

本发明属于制药领域，提供一类酰胺类化合物及其制备方法和药物用途，该类化合物能抑制pdk1活性，具有制备抗肿瘤药物的应用前景。

背景技术：

1、恶性肿瘤是严重威胁人类生命的常见病和多发病，其死亡率仅次于心血管病而位居第二。据世界卫生组织估计，全球每年因恶性肿瘤死亡约500余万人，每年新发现的恶性肿瘤患者达1000万人。近年来，尽管肿瘤化疗取得了相当大的进步，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果。目前，肿瘤的药物治疗主要是化疗药物的联合使用，然而化疗药物主要作用于dna、rna或微管蛋白等生死攸关的细胞共有组分上，导致其选择性差、毒副作用大，同时长期使用会诱发耐药和二次突变，严重伤害患者的身心。近年来发展的新型靶向抗肿瘤药物虽有一定的治疗效果，但对多数实体瘤的治疗也极其有限，同时带来的耐药性和毒副作用也成为癌症防治的重要问题。因此，面对恶性肿瘤防治的紧迫性和现有药物治疗的局限性，发现结构新颖、活性显著，低毒副作用的潜在靶向小分子药物成为抗肿瘤药物研究的热点。

2、pi3k/akt/mtor信号通路在肿瘤细胞中异常表达，在肿瘤的生长、生存和肿瘤血管生成中扮演者重要的角色。这条通路中的某些节点(如pdkl、akt、mtor)的激酶抑制剂成为当下抗肿瘤药物研究的热点。3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(pdk1)可以激活23种下游激酶，同时可以持续磷酸化底物，使底物发生构象改变，露出锚定位点，增强与pdk1的结合程度，pdk1已成为抗肿瘤药物的一个重要靶点。二氯乙酸钠（dca）作为特异性的pdk1抑制剂用于恶性肿瘤治疗，然而长期应用此药物后会引起周围神经毒性等临床副作用。

3、因此，新型小分子pdk1抑制剂在恶性肿瘤的治疗方面具有良好的应用前景。

技术实现思路

1、解决的技术问题：本发明提供一类酰胺类化合物，该类化合物具有3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶-1(pdk1)抑制活性，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。

2、技术方案：一类如式i和式ii所示化合物或其药学上可接受的盐，

3、

4、式i                               式ii

5、其中，r1为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三氟乙基、氮甲基哌啶基、氮苄基哌啶基、甲磺酰基、乙磺酰基、卤代苯磺酰基；

6、r2为氢、c1-c3烷基；

7、r3或r4为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、甲氧基、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、哌嗪基、氮甲基哌嗪基；

8、x选自碳原子、氮原子；

9、n选自数字0,1,2,3；

10、优选的，其中所述

11、r1为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、三氟乙基、氮苄基哌啶基、甲磺酰基、氟代苯磺酰基；

12、r2为氢、甲基、乙基；

13、r3或r4为氢、c1-c5烷基、c3-c6环烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、氮甲基哌嗪基；

14、x选自碳原子、氮原子；

15、n选自数字0,1,2；

16、更优选的，其中所述

17、r1为氢、c1-c6烷基、c3-c4环烷基、三氟乙基、氮苄基哌啶基、甲磺酰基、对氟苯磺酰基；

18、r2为氢、甲基；

19、r3或r4为氢、c1-c5烷基、甲氧基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、氮甲基哌嗪基；

20、x选自碳原子、氮原子；

21、n选自数字0,1；

22、更优选的，所述化合物选自：

23、

24、

25、有益效果：

26、此专利所述的一类酰胺类化合物，该类化合物的特点是具有pdk1抑制活性，可用于制备治疗恶性肿瘤的药物。

1.一类如式i和式ii所示化合物或其药学上可接受的盐，

2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中所述

4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：

5.如权利要求1～4中任意一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗癌症药物中的应用。

6.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1～4中任意一项所述化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。