苯并恶唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

1.本发明涉及一类苯并恶唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，尤其涉及一类可制备为p2y6受体拮抗剂药物的苯并恶唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。


背景技术：

2.p2y6受体(p2y6r)是p2y受体家族八个亚型(p2y1r、p2y2r、p2y4r、 p2y6r、p2y
11
r、p2y
12
r、p2y
13
r和p2y
14
r)中的一员，在免疫器官、心血管系统、神经组织等多种器官和组织中表达，p2y6受体的内源性配体是胞外核苷酸分子，通过其选择性激动剂udp特异性激活磷脂酶c(plc)，上调细胞内 ca
2+
浓度，达到传递细胞间信号、调节细胞各种生理功能的目的。目前研究表明，当p2y6受体激动时，可促进中性粒细胞和巨噬细胞的募集和趋化，并释放多种炎症细胞因子、趋化因子和肥大细胞介质。采用p2y6受体敲除的小鼠模型进行研究，结果证实p2y6受体参与心血管疾病、呼吸道炎症及胃肠道炎症等疾病的发生发展。
3.p2y6受体拮抗剂在炎症性肠病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、风湿病等相关炎症疾病药物开发领域有很好的创新性和应用前景。有文献指出，在葡聚糖硫酸钠dss诱导的结肠炎模型中，单独阻断p2y6受体，可以保护肠道免受炎症的影响。肠上皮细胞表面的细胞外核苷酸信号在肠道炎症的发展以及可能在炎症性肠病ibd中起着重要作用。调控p2y6信号可能是治疗ibd的一个新的潜在目标。p2y6受体广泛分布于各种组织和免疫细胞中，通过调节细胞因子和促炎分子的表达和分泌参与炎症反应，已成为治疗包括动脉粥样硬化在内的多种心血管疾病的潜在治疗靶标。其具体调控机制为沉默p2y6受体可抑制plcβ的表达，进而抑制胞内ca
2+
浓度升高引起的nlrp3炎症小体的上调以及il-1β、il-8等炎性因子的释放，从而抑制细胞的焦亡。而细胞焦亡是由gasdermin介导的细胞程序性坏死，伴随着il-1β等炎性因子的爆发式释放。nlrp3炎性小体活化介导的巨噬细胞焦亡在动脉粥样硬化中具有决定性作用。中枢神经细胞中的小胶质细胞在神经退行性疾病中发挥关键作用，有研究发现帕金森患者体内的外周血单核细胞p2y6受体水平显著升高，而体外实验中抑制p2y6受体或者敲除p2y6受体可以减少小胶质细胞tnf-α、inos、il-6、cox-2等炎症因子释放，并且增加其上清培养的神经细胞存活率。研究指出p2y6受体可以作为一个有效的帕金森疾病指标，而阻断p2y6受体可以通过缓解小胶质细胞引起的神经炎症来治疗帕金森。痛风是一种尿酸钠(msu)沉积在关节所致的晶体相关性关节疾病，属代谢性风湿病。中性粒细胞表面存在大量p2y6受体，且中性粒细胞在在痛风患者体内解除遇到尿酸钠(msu)晶体时，会在关节内产生剧烈的炎症反应。有研究发现在痛风病人的滑膜液中存在大量中性粒细胞胞外诱捕网(nets)。阻断p2y6受体可以抑制中性粒细胞激活，减少il-8的释放，而且能够阻断尿酸钠诱导的nets形成，缓解痛风症状，提示p2y6受体拮抗剂可以作为新型的痛风治疗药物。
4.现有的p2y6受体拮抗剂的结构类型很少，且存在生物利用度低，稳定性差等缺点，已知报道活性最好的p2y6受体拮抗剂mrs2578只能作为工具药使用，因此研发全新结构的高活性p2y6受体拮抗剂具有重要意义。


技术实现要素：

5.发明目的：针对现有化合物存在的生物利用度低、稳定性差等不足，本发明旨在提供一类有效拮抗p2y6受体的苯并恶唑类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。
6.技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的苯并恶唑类化合物具有式 (i)的结构，所述苯并恶唑类化合物包含其药学上可接受的盐：
[0007][0008]
其中：
[0009]
r1选自苯环、取代苯环或5～6元杂环；
[0010]
r2选自取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6烷氧基、氢、5～6元杂环、c1～c6烯基、氰基、羟基或卤素。
[0011]
苯并恶唑是现代药物发现中的重要药效团，大量苯并恶唑类化合物已经被成功开发。研究表明，苯并恶唑类杂环化合物具有很好的抗炎抗菌、治疗动脉粥样硬化、抗病毒等生物活性，具有广泛的生物活性，其具有低毒性，高生物利用度，良好生物相容性和疗效。利用活性叠加原理，在许多小分子药物中引入苯并恶唑基团后，其活性得到很大的提高。
[0012]
优选，上述结构中：
[0013]
r1选自吡咯环、吡唑环、咪唑环、噻吩环、噻唑环、恶唑环、呋喃环、吡喃环、哌啶环、哌嗪环、吡啶环、吡嗪环、苯环或取代苯环；
[0014]
r2选自氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、甲氧基乙基、烯丙基、氰基、酚羟基、氟原子、氯原子、硝基或三氟甲基。
[0015]
进一步优选，上述结构中：
[0016]
r1选自吡咯环、呋喃环、苯环或取代苯环；
[0017]
r2选自氢、甲基或氯原子。
[0018]
更进一步优选，上述结构中：
[0019]
r1选自吡咯环、呋喃环、苯环或4-甲基取代苯基；
[0020]
r2选自氢、5-甲基取代基、6-甲基取代基、7-甲基取代基或6-氯取代基。
[0021]
最优选地，上述苯并恶唑类化合物选自以下任一化合物：
[0022][0023][0024]
上苯并恶唑类化合物的述药学上可接受的盐为上述恶唑类化合物与酸形成的盐，所述酸为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、柠檬酸、苹果酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸。
[0025]
作为本发明涉及的第二方面，上述苯并恶唑类化合物的制备方法为：
[0026]
化合物(ii)与化合物(iii)，经环合反应得到化合物(i)；
[0027][0028]
其中，r1、r2的定义如前所述；
[0029]
具体地合成方法如下：
[0030][0031]
将相应的酸与以上方法制备的化合物(i)成盐，即得所述苯并恶唑类化合物的药学上可接受的盐。
[0032]
作为本发明涉及的第三方面，本发明的药物组合物包含上述苯并恶唑类化合物以及药学上可接受的载体。
[0033]
上述苯并恶唑类化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂或注射剂，制剂可以加入香料、甜味剂、液体/固体填料、稀释剂等常用药用辅料。
[0034]
作为本发明涉及的第四方面，上述苯并恶唑类化合物及其药物组合物可制备为p2y6受体拮抗剂药物，用于治疗与p2y6受体相关的炎症性疾病，具体治疗炎症性肠病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、风湿病等。
[0035]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：
[0036]
(1)该类苯并恶唑类化合物及其药物组合物可有效拮抗p2y6受体，体外拮抗率最优达到100％，ic
50
值最优达到皮摩尔浓度水平；体内可抑制小鼠结肠长度的缩短、体重的下降以及dai评分的升高；
[0037]
(2)该类苯并恶唑类化合物及其药物组合物应用广泛，可制备治疗为与 p2y6受体相关的炎症性疾病的药物；所述药物在细胞水平和动物水平均可以发挥药效，并且治疗效果更优异，最优可达到皮摩尔浓度水平；
[0038]
(3)化合物制备方法简便易行。
附图说明
[0039]
图1为化合物i-1对dss诱导的结肠炎小鼠体重的影响结果；
[0040]
图2为化合物i-1对dss诱导的结肠炎小鼠dai指数的影响结果；
[0041]
图3为化合物i-1对dss诱导的结肠炎小鼠结肠长度的影响结果；
[0042]
图4为结肠组织病理学染色结果。
具体实施方式
[0043]
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
[0044]
实施例1：2-(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑的合成
[0045][0046]
将2.8g叔丁醇钾置于11ml thf中形成悬浮液，在0℃的冰浴中冷却；将 1.1g乙酰呋喃和2.7ml草酸二乙酯溶解在11ml乙二醇二甲醚中，将此溶液逐滴加入0℃叔丁醇钾的悬浮液中；将混合物在室温下搅拌1小时。通过tlc监测所有乙酰基呋喃已消耗完后，添加7.5ml的1m hcl溶液。粗产物用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，减压旋干，通过硅胶柱色谱法纯化，石油醚：乙酸乙酯(4：1)洗脱，得到4-(呋喃-2-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯。
[0047]
将1.4g 4-(呋喃-2-基)-2,4-二氧代丁酸乙酯溶于乙醇中，加入0.9g叔丁基肼盐酸盐，并将混合物在室温搅拌过夜。当反应完成时，用水和乙酸乙酯萃取粗产物。有机相用无水硫酸钠干燥并在减压下旋干。产物通过硅胶柱色谱法纯化，用石油醚：乙酸乙酯(50：1～20：1)洗脱，得到1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-羧酸乙酯。
[0048]
将200mg 1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-羧酸乙酯溶解在3ml四氢呋喃中，然后在0℃下将其滴加到氢化锂铝(50mg)在10ml四氢呋喃中的浆液中。在此温度下保持30分钟后，将反应加热至回流2小时。将反应冷却至室温，并向反应中加入10ml乙酸乙酯。向反应液中加入5n氢氧化钠，直到出现白色沉淀为止。过滤，滤液用乙酸乙酯和水萃取。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压旋干，得到粗制的(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)甲醇。
[0049]
将188mg(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)甲醇溶于dcm中，冰浴下加入434mg dess-martin试剂，室温下搅拌1h，用饱和碳酸钠淬灭，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取滤液，无水硫酸钠干燥，减压旋干得到粗制的1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-甲醛。
[0050]
将80mg 1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-甲醛，60mg邻氨基苯酚，80 mg亚硫酸氢钠溶于乙醇：水＝2：1的溶液中，回流1h。乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，减压旋干，通过薄层色谱法纯化，石油醚：乙酸乙酯(3：1)，得到纯净目标产物。
[0051]
核磁数据如下：
[0052]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.11(d,j＝1.7hz,1h),6.98(td,j＝8.2,2.1 hz,2h),6.62
–
6.58(m,2h),6.36(s,1h),5.99(d,j＝3.3hz,1h),5.87(dd,j＝3.3, 1.9hz,1h),0.73(s,9h).
[0053]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.13,150.29,144.52,142.91,141.68, 137.22,134.27,125.91,125.31,120.18,113.36,112.27,112.23,111.46,62.82,40.64, 40.43,40.22,40.01,39.80,39.59,39.39,29.97.
[0054]
实施例2：2-(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)-5-甲基苯并[d]恶唑的合成
[0055][0056]
以邻氨基对甲苯酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0057]
核磁数据如下：
[0058]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.92(s,1h),7.66(d,j＝8.3hz,1h),7.57(s, 1h),7.23(d,j＝8.3hz,1h),7.15(s,1h),6.80(d,j＝3.3hz,1h),6.68(d,j＝2.6 hz,1h),2.44(s,3h),1.53(s,9h).
[0059]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.21,148.51,144.48,142.95,141.90, 137.33,134.68,134.21,126.86,119.96,113.31,112.25,112.12,110.82,62.76,40.62, 40.42,40.21,40.00,39.79,39.58,39.37,34.94,31.60,30.28,29.96,21.46.
[0060]
实施例3：2-(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)-5-氯苯并[d]恶唑的合成
[0061][0062]
以4-氯-2-氨基苯酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0063]
核磁数据如下：
[0064]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.07(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),7.84
–
7.72(m, 2h),7.40(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),7.27
–
7.16(m,2h),6.98(t,j＝7.5hz,1h),1.46 (s,10h).
[0065]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.07,152.16,150.75,142.66,140.52, 131.95,131.20,130.80,126.55,119.50,112.14,111.51,104.50,60.49,28.94.
[0066]
实施例4：2-(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)-4-甲基苯并[d]恶唑的合成
[0067][0068]
以2-氨基-3-甲基苯酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0069]
核磁数据如下：
[0070]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(d,j＝1.7hz,1h),7.57(d,j＝8.0hz, 1h),7.29(t,j＝7.8hz,1h),7.19(d,j＝7.5hz,1h),7.16(s,1h),6.79(d,j＝3.3hz, 1h),6.67(dd,j
＝3.3,1.9hz,1h),2.55(s,3h),1.53(s,9h).
[0071]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ157.45,150.00,144.49,142.98,140.90, 137.34,134.24,130.27,125.67,125.61,113.29,112.29,112.08,108.69,62.77,40.63, 40.42,40.22,40.01,39.80,39.59,39.38,29.98,16.76.
[0072]
实施例5：2-(1-(叔丁基)-5-(呋喃-2-基)-1h-吡唑-3-基)-6-甲基苯并[d]恶唑的合成
[0073][0074]
以6-氨基间甲酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0075]
核磁数据如下：
[0076]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.91(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,1h),7.60(s, 1h),7.21(d,j＝8.1hz,1h),7.13(s,1h),6.79(d,j＝3.4hz,1h),6.67(d,j＝2.6 hz,1h),2.45(s,3h),1.52(s,9h).
[0077]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ157.63,150.57,144.50,142.96,139.50, 137.36,135.93,134.21,126.42,119.57,113.32,112.26,112.05,111.42,62.75,40.64, 40.43,40.22,40.01,39.80,39.60,39.39,31.62,29.97,21.78.
[0078]
实施例6：2-(1-(叔丁基)-5-(1h-吡咯-2-基)-1h-吡唑-3-基)苯并[d]恶唑的合成
[0079][0080]
以2-乙酰基吡咯为原料，合成方法参见实施例1。
[0081]
核磁数据如下：
[0082]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.26(s,1h),7.82
–
7.75(m,2h),7.43
–ꢀ
7.38(m,2h),6.97(s,1h),6.91(q,j＝2.4hz,1h),6.26(dt,j＝3.8,1.8hz,1h), 6.16(q,j＝2.8hz,1h),1.48(s,9h).
[0083]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.57,150.28,141.76,137.79,136.86, 125.77,125.24,120.10,119.89,119.43,112.08,111.77,111.43,108.58,62.61,30.40.
[0084]
实施例7：2-(1-(叔丁基)-5-(1h-吡咯-2-基)-1h-吡唑-3-基)-5-甲基苯并[d]恶唑的合成
[0085][0086]
以2-乙酰基吡咯和邻氨基对甲苯酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0087]
核磁数据如下：
[0088]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.28
–
11.24(m,1h),7.66(d,j＝8.3hz, 1h),7.57(d,
j＝1.6hz,1h),7.22(dd,j＝8.4,1.6hz,1h),6.95(s,1h),6.92(q,j＝ 2.6hz,1h),6.26(dt,j＝3.9,1.7hz,1h),6.16(q,j＝2.7hz,1h),2.44(s,3h),1.47 (s,9h).
[0089]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.65,148.51,141.99,137.73,136.98, 134.61,126.71,119.91,119.41,111.98,111.74,110.80,108.57,62.56,31.61,30.39, 21.47.
[0090]
实施例8：2-(1-(叔丁基)-5-(1h-吡咯-2-基)-1h-吡唑-3-基)-5-氯苯并[d]恶唑的合成
[0091][0092]
以2-乙酰基吡咯和4-氯-2-氨基苯酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0093]
核磁数据如下：
[0094]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.84
–
7.72(m,2h),7.40(dd,j＝7.5,1.5hz, 1h),7.14(s,1h),7.00(dd,j＝7.5,1.5hz,1h),6.49(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),6.33(t, j＝7.5hz,1h),1.43(s,10h).
[0095]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.07,150.75,140.52,133.71,131.95, 130.80,126.55,125.82,124.54,119.50,112.14,111.43,107.23,107.06,60.49,28.94.
[0096]
实施例9：2-(1-(叔丁基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基)-5-氯-1h-苯并[d]咪唑的合成
[0097][0098]
以苯乙酮为原料，合成方法参见实施例1。
[0099]
核磁数据如下：
[0100]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.82
–
7.76(m,2h),7.49(s,5h),7.43
–
7.38 (m,2h),6.88(s,1h),1.47(s,9h).
[0101]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.56,150.31,145.02,141.77,137.10, 132.87,130.89,129.60,128.60,125.77,125.22,120.12,111.42,110.49,63.05,31.11.
[0102]
实施例10：2-(1-(叔丁基)-5-苯基-1h-吡唑-3-基)-5-氯-1h-4-甲基-苯并[d]咪唑的合成
[0103][0104]
以苯乙酮和6-氨基间甲酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0105]
核磁数据如下：
[0106]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.66
–
7.61(m,2h),7.49(s,5h),7.22(dd,j ＝8.2,1.5hz,1h),6.85(s,1h),2.47(s,3h),1.48(s,9h).
[0107]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ158.05,150.59,144.96,139.58,137.23, 135.78,132.91,130.89,129.59,128.59,126.33,119.51,111.39,110.33,62.98,31.12, 21.77.
[0108]
实施例11：2-(1-(叔丁基)-5-4-甲基苯基-1h-吡唑-3-基)-5-氯-1h-4-甲基-苯并 [d]咪唑的合成
[0109][0110]
以对甲基苯乙酮和6-氨基间甲酚为原料，合成方法参见实施例1。
[0111]
核磁数据如下：
[0112]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.59
–
7.43(m,2h),7.24
–
7.16(m,1h),2.43 (s,1h),2.33(t,j＝1.2hz,1h),1.35(s,3h).
[0113]
13
c nmr(101mhz,dmso-d6)δ157.74,150.23,149.59,137.74,137.12, 135.07,131.02,130.89,129.03,127.93,127.15,118.86,109.90,104.44,60.32, 28.94,21.42,21.21.
[0114]
实施例12：化合物对p2y6受体体外拮抗活性测试
[0115]
将前期构建的人p2y6r稳转hek293细胞培养于dmem培养基中(含10％胎牛血清、100u/ml青霉素和100μg/ml链霉素)，实验前接种至6孔培养板，接种密度为5
×
105cells/ml，细胞于37℃、95％o2、5％co2湿度条件下培养。实验前换无血清培养基饥饿12h，每孔加入1μm化合物，反应30min后加入 10μm udp孵育12h后收集样品检测胞内3磷酸肌醇(ip3)含量。
[0116]
3磷酸肌醇(ip3)酶联免疫吸附测定试剂盒采用竞争elisa法。用ip3抗原包被于酶标板上，实验时样品或标准品中的ip3与包被的ip3竞争生物素标记的抗ip3单抗上的结合位点，游离的成分被洗去。加入辣根过氧化物酶标记的亲和素，生物素与亲和素特异性结合而形成免疫复合物，游离的成分被洗去。加入显色底物(tmb)，tmb在辣根过氧化物酶的催化下呈现蓝色，加终止液后变成黄色。用酶标仪在450nm波长处测od值，ip3浓度与od450值之间呈反比，通过绘制标准曲线计算出样品中ip3的浓度。
[0117]
最后计算每组复孔的平均od值。以浓度为横坐标，od值为纵坐标，在双对数坐标纸上绘出四参数逻辑函数的标准曲线；通过标准曲线计算出样品中ip3 的浓度。实验重复三次，取平均值并计算化合物对p2y6r的ic
50
，实验结果如表1所示。
[0118]
表1 化合物对p2y6r体外拮抗活性测试结果
[0119]
化合物％inhibition at 10μmhp2y6r ic
50
(nm)i-1118.060.64i-272.28102.2i-382.6465.09i-4100.3737.23i-5104.6643.19i-6108.6342.51
i-768.4596.45i-886.3973.38i-998.5695.18i-10102.1768.77i-1186.3444.87
[0120]
由表1可见，所有测试化合物对p2y6r均具有抑制作用，抑制率均在65％以上，最高达到100％；ic
50
值均在纳摩尔浓度水平，化合物i-1甚至达到了皮摩尔浓度水平。
[0121]
实施例13：化合物对炎症性肠病体内药效测试
[0122]
将6～8周龄雄性c57bl/6小鼠(22
±
2g)随机分为5组，每组6只。分别为：control组、dss组、化合物i-1组(50μm)和5-氨基水杨酸(5-asa)(30 mg/kg)组，采用直肠给药方式，每只鼠每天给药体积100μl。模型组及各给药组小鼠自由饮用3％dss溶液7天以诱导结肠炎，每隔2天更换一次新鲜配制的dss溶液。control组自由饮用蒸馏水7天，第8天处死小鼠进行取材。给药期间每日称量记录各组小鼠体重(图1)，观察小鼠毛色、精神状态、粪便硬度及直肠出血情况。使用疾病活动指数(disease activity index，dai)对模型组及各给药组结肠炎疾病活动程度进行评分(图2)。
[0123]
dai评分指标：体重下降的百分率(体重不变为0分，下降1％～5％为1分，下降5％～10％为2分，下降10％～15％为3分，＞15％为4分)、粪便硬度(正常为0分，稍有湿润但不附着于肛周为2分，腹泻为4分)和直肠出血(正常为0 分，隐血阳性为2分，肉眼血便为4分)之和即为dai。dai综合评分介于0～4 分之间，0分代表正常，4分表示炎症最大活动程度。
[0124]
造模结束后脱颈椎处死小鼠，取出肛门至盲肠末端的整段结肠，测量结肠长度(图3)，随后将结肠置于预冷的生理盐水中冲洗干净并在滤纸上吸干水分，部分远端结肠用于病理学检测(图4)。
[0125]
实验结果表明，i-1对dss诱导的小鼠急性溃疡性结肠炎疾病表型具有良好的改善结果，如抑制dss诱导的小鼠结肠长度的缩短、体重的下降和dai评分的升高。此外，i-1对于dss诱导的结肠组织肠壁的破坏、杯状细胞的丢失具有缓解作用，上述结果说明i-1对于炎症性肠病具有良好的疗效。
[0126]
由上述实施例可知，本发明制备的苯并恶唑衍生物具有较好的治疗p2y6受体相关炎症，如炎症性肠病、动脉粥样硬化、神经退行性疾病、风湿病等疾病的活性。