一种乙酰甘草次酸的制备方法与流程

1.本发明涉及乙酰甘草次酸制备技术领域，具体涉及一种乙酰甘草次酸的制备方法。


背景技术：

2.甘草是常用中药，其主要有效成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草酸的苷元为甘草次酸，研究发现，在人体中，甘草酸经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解形成甘草次酸，然后经由小肠吸收进入血液，因此最终发挥药效作用实质上是甘草次酸的作用。现代研究表明甘草次酸的抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳等作用均优于甘草酸。近年来科学家已经把研究重心转向甘草次酸衍生物的研究，研究者在甘草次酸的3位羟基和30位羧基上分别或交叉或同时改变为不同的其它基团，从而合成出更多的甘草次酸衍生物。药用价值进一步增强，用途也进一步扩展。
3.乙酰甘草次酸是甘草次酸衍生物的一种，研究发现乙酰甘草次酸及其铝盐用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡，疗效明显。此外，乙酰甘草次酸常被作为药物或药物中间体，应用于科研、医药等领域。
4.申请号为cn201410224614.8的专利公布了一种乙酰甘草次酸的制备方法，该专利以甘草提取物为原料，通过引入微波萃取法和微波反应法，制备乙酰甘草次酸。但该专利提供制备的乙酰甘草次酸的生产成本较高，工艺繁琐，不利于大规模工业化生产。
5.申请号为cn201010183738.8的专利公布了一种甘草次酸的制备方法，该专利首先是将甘草酸粉通过有机溶剂溶解提取，浓缩、干燥得到提取物，再在醋酸中用矿酸催化水解及乙酰化得到乙酰甘草次酸。但是该方法存在制备工序繁琐，能耗高，有机溶剂损耗大，以甘草酸粉为起始原料生产乙酰甘草次酸成本较高等缺陷。


技术实现要素：

6.有鉴于此，本发明提供了一种乙酰甘草次酸的制备方法，本发明提供的乙酰甘草次酸的制备方法不仅工艺技术简化、过程容易控制、生产成本低、产品更加纯正，而且采用本发明制备的乙酰甘草次酸合成的甘草次酸的质量符合欧盟ep标准要求，且收率明显提高。
7.本发明的目的是提供一种乙酰甘草次酸的制备方法，包括以下步骤：
8.(1)将甘草酸单铵盐母液干燥品用4-5倍有机溶剂溶解，然后加入矿酸催化剂进行水解及乙酰化反应，其中每100g干燥品加入0.5～0.6摩尔的矿酸催化剂；
9.(2)水解及乙酰化完成后，冷却过滤，依次进行有机溶剂洗涤和水洗涤，干燥后得乙酰甘草次酸。
10.优选地，步骤(1)中所述甘草酸单铵盐母液干燥品中甘草酸的含量为8-10wt％。
11.甘草酸单铵盐母液与甘草酸粉有机溶剂提取物相比，蛋白及黄酮类杂质更低，相对纯净。
12.甘草酸单铵盐母液干燥品中含有甘草次酸成分约9％左右，甘草酸粉中含有甘草次酸成分约10％左右。
13.本发明采用的甘草酸单铵盐母液干燥品，为生产甘草酸单铵盐的下脚料，成本在5至10元每kg的加工干品的费用，所以，相对于甘草酸粉成本60元/kg的成本，可以忽略不计。
14.本发明需要克服的技术难题：
15.1)需去除甘草酸单铵盐母液干燥品中的氨残留；我们利用二次蒸干法，加饮用水继续蒸干，以便带走残留的氨；
16.2)由于用甘草酸单铵盐母液干燥品做的乙酰甘草次酸在20分钟左右有一个杂质峰，很难去除，经过用3倍量浓度为80-90％的冰醋酸洗涤3次，然后用90-99％的乙醇洗涤2次，才能去除杂质峰，这样含量可以达到89％以上。
17.优选地，步骤(1)和步骤(2)中所述有机溶剂为醋酸、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇中的至少一种。
18.优选地，步骤(1)中所述矿酸催化剂为硫酸、盐酸或磷酸中的至少一种。
19.优选地，步骤(1)中所述反应的温度为85～98℃。
20.优选地，步骤(1)中所述反应的时间为1-3h。
21.优选地，步骤(2)中所述冷却的温度为40℃以下。
22.优选地，步骤(2)中洗涤后的反应产物ph为5-6。
23.优选地，步骤(2)中所述干燥的温度为80～95℃。
24.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
25.1、本发明提供的乙酰甘草次酸的制备工艺技术简化、过程容易控制、生产成本低、产品纯度更高；
26.2、原料甘草酸粉市场价不低于60/kg元；而本发明采用的甘草酸单铵盐母液是甘草酸粉经有机溶剂溶解提取过程中遗留的甘草酸有效成分，为甘草酸粉生产过程中的副产物，以此为原料经过乙酰化反应生产乙酰甘草次酸，原材料成本几乎为零；
27.3、甘草酸单铵盐母液与甘草酸粉有机溶剂提取物相比，蛋白及黄酮类杂质更低，相对纯净。用甘草酸单铵盐母液生产的乙酰甘草次酸含量均在89％以上，相对于现有技术生产的甘草酸粉含量在80％，即，本发明提供的制备方法制备的乙酰甘草次酸更加纯正。
具体实施方式
28.为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整的描述。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。
29.下述实施例中所述试验方法或测试方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述原料和助剂，如无特殊说明，均从常规商业途径获得，或以常规方法制备。
30.甘草酸单铵盐母液干燥品工艺流程如下：
31.甘草酸粉+乙醇
→
提取
→
脱色
→
中和
→
结晶
→
分离
→①
甘草酸单铵盐湿品，
②
甘草酸单铵盐结晶母液
→
回收乙醇
→
甘草酸单铵盐母液(稠膏状)
→
蒸干
→
加饮用水二次蒸干
→
甘草酸单铵盐母液干燥品。
32.甘草酸单铵盐母液蒸馏回收乙醇，残留物以烘箱90℃以上干燥除去残留乙醇成分，水分小于10％得到母液干膏后出料，然后加母液干膏3-5倍的水，加热搅拌至稠膏状，再次上烘箱，90℃以上干燥至水分10％以下，得除氨甘草酸单铵盐母液干燥品。
33.实施例1
34.一种乙酰甘草次酸的制备方法，由以下步骤制备：
35.取甘草酸单铵盐母液干燥品100kg，加450kg浓度为85％的冰醋酸搅拌溶解得到混合溶液，然后在混合溶液中加入20kg硫酸，升温至90℃，反应1.5h进行水解及乙酰化反应，上述反应完成后，通入冷却水将反应体系的温度降低至40℃，过滤，依次用100kg浓度为65％的冰醋酸洗涤，再以水洗至ph 5，85℃干燥，得乙酰甘草次酸10.8kg。
36.实施例2
37.一种乙酰甘草次酸的制备方法，由以下步骤制备：
38.取甘草酸单铵盐母液干燥品120kg，加550kg浓度为85％的冰醋酸搅拌溶解得到混合溶液，然后在混合溶液中加入30kg硫酸，升温至95℃，反应1.5h进行水解及乙酰化反应，上述反应完成后，通入冷却水将反应体系的温度降低至40℃，过滤，依次用120kg浓度为65％的冰醋酸洗涤，再以水洗至ph 5.5，85℃干燥，得乙酰甘草次酸12.24kg。
39.实施例3
40.一种乙酰甘草次酸的制备方法，由以下步骤制备：
41.取甘草酸单铵盐母液干燥品220kg，加1000kg浓度为85％的冰醋酸搅拌溶解得到混合溶液，然后在混合溶液中加入60kg硫酸，升温至98℃，反应1.5h进行水解及乙酰化反应，上述反应完成后，通入冷却水将反应体系的温度降低至40℃，过滤，依次用250kg浓度为65％的冰醋酸洗涤，再以水洗至ph 6，85℃干燥，得乙酰甘草次酸22.5kg。
42.对实施例1-3制备的乙酰甘草次酸进行检测，检测结果如下表：
[0043][0044]
为了进一步验证本发明的技术优越性，采用本发明乙酰甘草次酸的制备方法与申请号为201010183738.8的专利公开的制备方法进行比较，各进行了3个比较对照试验，结果统计如下表：
[0045]
[0046][0047]
表中所述投料量，本发明指的是甘草酸单铵盐母液干燥品的投料量，申请号201010183738.8的专利中指的是甘草酸粉的投料量；表中所述得量指的是乙酰甘草次酸的得量；表中所述指的是最终得到的产品中乙酰甘草次酸的含量。
[0048]
对照实验结果表明，采用本发明制备的乙酰甘草次酸，外观色泽较白，产品含量明显提高，申请号201010183738.8的专利虽得量稍高，但采用的甘草酸粉价值较高，而本发明采用的是几乎无商用价值的甘草酸单铵盐母液。
[0049]
乙酰甘草次酸作为中间体主要用于合成甘草次酸，为再次验证本发明的优越性，将本发明制备的乙酰甘草次酸，与申请号201010183738.8的专利制备的乙酰甘草次酸，按专利201010183738.8各进一步合成甘草次酸，验证结果如下：
[0050][0051]
本发明和申请号201010183738.8的专利制备的乙酰甘草次酸，用于合成的甘草次酸，质量均符合欧盟ep标准要求。但本发明制备的乙酰甘草次酸的质量和收率明显高于申请号201010183738.8的专利，从而进一步验证了本发明相比于现有技术的优越性。
[0052]
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。