一种制备5-取代四氮唑化合物的方法及其得到的产物与流程

1.本发明属于有机合成领域，具体涉及一种制备5-取代四氮唑化合物的方法及其得到的产物。


背景技术：

2.5-取代四氮唑化合物是一种广泛应用于药物生产的中间产物。例如，这类化合物可以应用于生产氯沙坦、坎地沙坦药物治疗高血压、糖尿病和充血性心力衰竭的药物。5-取代四氮唑化合物也可用于新一代头孢类抗生素的合成以及抗真菌药物合成的中间体。此外，5-取代四氮唑化合物可以作为光敏稳定剂使用，改善卤化银类光敏剂在储藏期的稳定性。
3.现有的制备5-取代四氮唑化合物的方法主要是利用二价的锌作为催化剂进行溶剂中的非均相催化。
4.使用氯化锌在醇类溶剂中的条件下可以制备5-取代四氮唑化合物：
[0005][0006]
但是次制备方法存在一个十分重要的问题，即反应的溶剂醇需要根据不同的底物选择不同的醇作为溶剂，在一定程度上限制了此方法的推广。
[0007]
使用溴化锌在水中制备5-取代四氮唑化合物：
[0008][0009]
此方法反应活性较低，需要反应的时间较长(24h)温度较高(100℃)，反应的后处理操作均十分复杂，且必须使用当量的锌试剂，产生大量废料，这些都极大的限制了此类方法在实际生产中的应用。
[0010]
本发明提供了一种新型制备5-取代四氮唑化合物的方法，很好的解决了现有的生产工艺中的问题。本发明中使用的是壳聚糖负载二价锌金属作为催化剂，在室温条件下，水相中，反应2h，催化此系列反应，达到了较高的产率。催化剂可以通过简单的过滤从体系中回收，产物从溶液中重结晶获得。很好的克服了现有生产工艺上的不足，成本更低，绿色环保，更加适合工业生产。


技术实现要素：

[0011]
为解决现有技术的不足，本发明提供了一种制备5-取代四氮唑化合物的方法及其得到的产物。该制备方法在室温条件下，在水相中，利用壳聚糖固载锌催化剂作为非均相催
化剂，可制备5-取代四氮唑化合物。该技术方案具有条件温和、绿色环保、反应活性高、便于产物分离、催化剂能够回收利用等一系列优势。
[0012]
本发明所提供的技术方案如下：
[0013]
一种制备5-取代四氮唑化合物的方法，包括以下步骤：
[0014]
1)在反应容器中加入腈类化合物i、叠氮化钠和水，室温下充分搅拌得到混合液，腈类化合物i与水的用量比为0.1mol:(28-320)ml，优选为0.1mol:300ml，叠氮化钠与腈类化合物i的物质的量之比为(1.2-1.5):1；
[0015]
2)向步骤1)中得到的所述混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂，壳聚糖固载锌催化剂与所述混合液中水的用量之比为(10-20mg):300ml；
[0016]
3)室温下搅拌反应，反应时间为1-2h，得到混合溶液；
[0017]
4)向步骤3)中得到的所述混合溶液中滴加氢溴酸，调节ph至1～2，过滤分离出固态催化剂和粗溶液；
[0018]
5)将步骤4)中得到所述粗溶液离心，将上层澄清溶液降温至5℃以下，重结晶制得5-取代四氮唑化合物ii；
[0019]
其中：
[0020]
腈类化合物i的结构通式为：
[0021]
5-取代四氮唑化合物ii的结构通式为
[0022]
r为乙硫基、甲硫基、苯硫基、对羟基苯硫基、苄硫基、苯基、苄基、甲基、乙基或丁基。
[0023]
化学反应方程式如下：
[0024][0025]
基于上述制备方法，可在室温条件下，在水相中，在大气气氛中，利用非均相催化剂，制备得到5-取代四氮唑化合物。
[0026]
上述反应方程式为一锅法连续操作，具体反应过程及机理如下：首先腈类化合物与叠氮化钠都吸附在cs-zn的zn表面上；第二步，吸附的原料与催化剂形成相对稳定的含zn的六元环中间产物；第三步，zn从六元环中转移出来，形成四氮唑五元环；第四步，催化剂脱离，生成产物的钠盐；最后通过滴加氢溴酸调节ph值，生成目标产物。反应机理如下式所：
[0027][0028]
具体的，所述壳聚糖固载锌催化剂为壳聚糖固载硫酸锌、壳聚糖固载氧化锌、壳聚糖固载氢氧化锌、壳聚糖固载氯化锌、壳聚糖固载氟化锌或壳聚糖固载溴化锌中的至少一种。
[0029]
上述技术方案中，各壳聚糖固载锌催化剂具有良好的催化效果，且不溶于水，从而可进行非均相催化，且可回收。
[0030]
优选的，所述壳聚糖固载锌催化剂为壳聚糖固载硫酸锌。
[0031]
具体的：
[0032]
步骤1)中，反应温度为0-30℃；
[0033]
步骤3)中，反应温度为0-30℃。
[0034]
进一步的，步骤4)中，将分离得到的固态催化剂回收，用作下一次制备的壳聚糖固载锌催化剂原料。
[0035]
基于上述技术方案，可以方便的实现壳聚糖固载锌催化剂的回收和再利用。
[0036]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0037]
本发明提供的方法首次使用壳聚糖固载锌催化剂作为制备5-取代四氮唑化合物的催化剂。该方法的催化剂用量和反应时间较现有技术的同类反应大为减少，且催化剂可以循环利用，产生的废料大大减少，同时也极大的简化了分离和提纯步骤，仅需简单的重结晶操作即可分离出5-取代四氮唑化合物；
[0038]
1.该方法反应条件温和，在室温下即可进行反应，无需无水无氧的反应环境，简便易操作；
[0039]
2.该方法应用性广，可用于各种不同类型的腈类化合物，成功制备出相应的5-取代四氮唑化合物；
[0040]
3.该方法中可采用“一锅法”的策略，起始原料经连续的环化反应、酸化反应直接制备出含有四氮唑结构单元的目标化合物；
[0041]
该方法中所使用的壳聚糖固载锌催化剂可在反应结束后回收，重复使用达7次，反应活性并不会显著降低，简单的过滤操作即可实现催化剂的分离，更适应于工业化大规模生产。
附图说明
[0042]
图1是本发明所制备的化合物5-乙硫基四氮唑的核磁共振氢谱。
[0043]
图2是本发明所制备的化合物5-乙硫基四氮唑的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0044]
以下对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
[0045]
以下实施例中使用到方法未经特别说明均为本领域的常规方法，所用的药品未经特别说明均为市售产品。壳聚糖固载锌催化剂可选择壳聚糖固载硫酸锌。
[0046]
实施例1：
[0047][0048]
一种5-取代四氮唑化合物ii-1的制备方法，其步骤是：
[0049]
a.在反应容器中加入硫氰酸乙酯(0.1mol,8.7g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0050]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10.0mg)；
[0051]
c.室温下搅拌反应，反应时间为1h；
[0052]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0053]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0054]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-乙硫基四氮唑化合物ii-1 12.0g，产率92％；
[0055]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.9mg，回收七次进行反应的产率分别为：90％，91％，89％，90％，90％，88％，89％。
[0056]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0057]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.27(q,j＝7.3hz,2h),1.35(t,j＝7.3hz,3h).
[0058]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝154.5,27.1,15.5.
[0059]
实施例2：
[0060][0061]
一种5-取代四氮唑化合物ii-2的制备方法，其步骤是：
[0062]
a.在反应容器中加入硫氰酸甲酯(0.1mol,7.3g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0063]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0064]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0065]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0066]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0067]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-甲硫基四氮唑化合物ii-2 10.2g，产率93％；
[0068]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.2mg，回收七次进行反应的产率分别为：93％，93％，91％，90％，90％，91％，89％。
[0069]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0070]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.46(s,3h).
[0071]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝157.1,14.5.
[0072]
实施例3：
[0073][0074]
一种5-取代四氮唑化合物ii-3的制备方法，其步骤是：
[0075]
a.在反应容器中加入硫氰酸苯酯(0.1mol,13.5g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0076]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0077]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0078]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0079]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0080]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-苯硫基四氮唑化合物ii-3 16.9g，产率95％；
[0081]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.2mg，回收七次进行反应的产率分别为：96％，93％，94％，94％，92％，93％，92％。
[0082]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0083]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.53-7.46(m,2h),7.42-7.30(m,3h).
[0084]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝158.6,132,5,129.4,129.0,125.5.
[0085]
实施例4：
[0086][0087]
一种5-取代四氮唑化合物ii-4的制备方法，其步骤是：
[0088]
a.在反应容器中加入硫氰酸对羟基苯酯(0.1mol,16.3g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0089]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0090]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0091]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0092]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0093]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-对苯酚-硫基四氮唑化合物ii-4 17.1g，产率88％；
[0094]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.4mg，回收七次进行反应的产率分别为：86％，87％，85％，84％，84％，82％，81％。
[0095]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0096]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.19-7.14(m,2h),6.65-6.60(m,2h).
[0097]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝158.8,155.3,135.6,118.2,117.0.
[0098]
实施例5：
[0099][0100]
一种5-取代四氮唑化合物ii-5的制备方法，其步骤是：
[0101]
a.在反应容器中加入硫氰酸苄酯(0.1mol,16.1g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0102]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0103]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0104]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0105]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0106]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-苯甲硫基四氮唑化合物ii-5 17.9g，产率93％；
[0107]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收8.8mg，回收七次进行反应的产率分别为：92％，91％，91％，90％，90％，89％，88％。目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0108]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.39-7.35(m,2h),7.25-7.20(m,3h),4.45(s,2h).
[0109]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝154.3,137.2,130.0,129.0,128.1,36.4.
[0110]
实施例6：
[0111][0112]
一种5-取代四氮唑化合物ii-6的制备方法，其步骤是：
[0113]
a.在反应容器中加入苯腈(0.1mol,11.5g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水
(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0114]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0115]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0116]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0117]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0118]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-苯基四氮唑化合物ii-1 11.4g，产率78％；
[0119]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收8.2mg，回收七次进行反应的产率分别为：76％，75％，75％，73％，71％，73％，72％。目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0120]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ15.2(br,1h),8.05-8.00(m,2h),7.60-7.55(m,3h).
[0121]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝155.2,131.3,129.4,127.0,124.2.
[0122]
实施例7：
[0123][0124]
一种5-取代四氮唑化合物ii-7的制备方法，其步骤是：
[0125]
a.在反应容器中加入苯乙腈(0.1mol,12.9g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0126]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0127]
c.室温下搅拌反应，反应时间为0.5h；
[0128]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0129]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0130]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-苄基四氮唑化合物ii-7 13.6g，产率85％；
[0131]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.0mg，回收七次进行反应的产率分别为：85％，83％，82％，82％，82％，80％，81％。目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0132]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ16.0(br,1h),7.35-7.30(m,5h),4.21(s,2h).
[0133]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝155.8,136.5,131.3,129.1,127.3,29.0.
[0134]
实施例8：
[0135]
[0136]
一种5-取代四氮唑化合物ii-8的制备方法，其步骤是：
[0137]
a.在反应容器中加入乙腈(0.1mol,5.3g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0138]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0139]
c.室温下搅拌反应，反应时间为1h；
[0140]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0141]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0142]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-甲基四氮唑化合物ii-8 5.9g，产率70％；
[0143]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收8.5mg，回收七次进行反应的产率分别为：71％，69％，67％，64％，62％，62％，60％。目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0144]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ15.2(br,1h),2.46(s,3h).
[0145]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝152.7,8.7.
[0146]
实施例9：
[0147][0148]
一种5-取代四氮唑化合物ii-9的制备方法，其步骤是：
[0149]
a.在反应容器中加入丙腈(0.1mol,6.7g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0150]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0151]
c.室温下搅拌反应，反应时间为1h；
[0152]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0153]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0154]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-乙基四氮唑化合物ii-9 7.0g，产率71％；
[0155]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收9.0mg，回收七次进行反应的产率分别为：69％，69％，66％，68％，67％，65％，64％。
[0156]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0157]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ15.7(br,1h),2.85-2.21(m,2h),1.20(t,j＝16hz,3h).
[0158]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝157.4,17.0,12.0.
[0159]
实施例10：
[0160][0161]
一种5-取代四氮唑化合物ii-10的制备方法，其步骤是：
[0162]
a.在反应容器中加入正戊腈(0.1mol,8.1g)、叠氮化钠(0.12mol,7.8g)和水(300ml)，室温下充分搅拌得混合液；
[0163]
b.向a中的混合液中加入壳聚糖固载锌催化剂(10mg)；
[0164]
c.室温下搅拌反应，反应时间为1h；
[0165]
d.向步骤c中得到的混合溶液滴加氢溴酸，调节ph至1左右；
[0166]
e.过滤分离出固态催化剂；
[0167]
f.将步骤e中分离出的澄清溶液(上层)降温至5℃以下，可重结晶制得5-丁基四氮唑化合物ii-10 10.1g，产率80％；
[0168]
g.回收的壳聚糖固载锌催化剂，可循环利用，共回收8.6mg，回收七次进行反应的产率分别为：79％，79％，78％，79％，77％，75％，75％。
[0169]
目标产物的核磁氢谱和碳谱如下所示：
[0170]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ15.8(br,1h),2.79(t,j＝16.0hz,2h),1.65-1.58(m,2h),1.30-1.15(m,2h),0.80(t,j＝16.0hz,3h).
[0171]
13
c nmr(100mhz,dmso-d6)δ＝156.4,29.5,22.8,22.0,13.8.
[0172]
从以上各实施例中可得出，本发明提供的制备5-取代四氮唑化合物的方法具有反应速率快、产率高、反应条件温和、催化剂可回收利用、产生废料少及工艺简单等特点。
[0173]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。