一种化合物的多晶型及其制备方法和应用与流程

一种化合物的多晶型及其制备方法和应用
1.本技术要求享有2021年3月19日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110297078.4，发明名称为“一种化合物的多晶型及其制备方法和应用”的在先申请的优先权权益。所述在先申请的全文通过引用的方式结合于本技术中。
技术领域
2.本发明属于药物晶型领域，涉及一种化合物的多晶型及其制备方法和应用，具体涉及2-((2-(反式-4-羟基-顺式-4-甲基环己基)-6-甲氧基-2h-吲唑-5-基)氨甲酰基)-6-甲基吡啶1-氧化物的多晶型，以及所述多晶型的制备方法和应用。


背景技术：

3.白细胞介素-1受体相关激酶(irak)是存在于细胞内的一类丝/苏氨酸蛋白激酶家族，有四个成员：irak1，irak2，irak-m和irak4，共同特征是具有典型的n-末端死亡结构域，该结构域介导与myd88-家族衔接蛋白和位于中心的激酶结构域之间的相互作用，其中irak1和irak4具有激酶活性。irak4是toll样受体(tlr)/白介素-1受体(il-1r)介导的炎症信号转导通路下游的关键因子，tlr细胞外部分识别病原特异性分子(如脂多糖，多肽，病毒dna等)，与配体结合后，细胞内部分招募myd88等形成复合体，激活irak1自磷酸化，进而活化下游丝氨酸/苏氨酸激酶tak1，激活nf-κb及mapk信号通路，随后产生促炎细胞因子、趋化因子和破坏性酶，最终导致产生炎症反应，介导先天性免疫。il-1r参与宿主防御和造血，是连接先天免疫和获得性免疫的桥梁。(flannery,et.al.biochem.pharmacol.,2010,80(12):1981-1991)。
4.研究表明，irak4依赖性的tlr/il-1r信号通路的过度激活与类风湿性关节炎发生发展密切相关，另多项研究也证实，irak4酶活化与以下疾病的发生发展密切相关，如肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘和过敏等疾病(chaudhary d,et.al.,j.med.chem.2015,58(1):96-110)。
5.目前，申请人已提交的专利申请pct/cn2020/117093(优先权cn201910906833.7)记载了一种新的能够有效地用作制备治疗上述irak介导和/或白细胞介素-1受体相关疾病的药物的化合物，尤其是用作治疗和/或预防上述irak介导和/或白细胞介素-1受体相关疾病的药物，如何开发这些化合物更适于成药的药物晶型，特别是使稳定性、吸湿性和/或药效等得到改善的晶型，从而在制药及用药阶段取得良好效果，成为亟待解决的技术问题。


技术实现要素：

6.为了改善现有技术中存在的上述问题，本发明提供下式化合物a的所示的2-((2-(反式-4-羟基-顺式-4-甲基环己基)-6-甲氧基-2h-吲唑-5-基)氨甲酰基)-6-甲基吡啶1-氧化物的多晶型物：
[0007][0008]
本发明提供化合物a的晶型i，所述晶型i使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0009]
根据本发明的实施方案，所述晶型i为化合物a的无水物。
[0010]
优选地，所述晶型i使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.02
±
0.20
°
、11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0011]
优选地，所述晶型i使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在6.02
±
0.20
°
、11.85
±
0.20
°
、15.86
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、16.57
±
0.20
°
、17.40
±
0.20
°
、17.68
±
0.20
°
、18.33
±
0.20
°
、20.99
±
0.20
°
、23.99
±
0.20
°
、27.76
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型i使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表1所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0012]
表1晶型i的xrpd解析数据
[0013][0014][0015]
优选地，所述晶型i具有基本如图1所示的粉末x射线衍射图。
[0016]
根据本发明的实施方案，所述晶型i的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度190.70℃附近出现第一个吸热峰。
[0017]
根据本发明的实施方案，所述晶型i的热重分析(tga)显示在140至200℃区间内具有约1.2％的失重。
[0018]
优选地，所述晶型i具有基本如图3所示的dsc-tga图谱。
[0019]
根据本发明的实施方案，所述晶型i为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型i的粒径不超过20μm。优选地，所述晶型i具有基本如图2所示的plm图谱。
[0020]
根据本发明的实施方案，所述晶型i的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0021]
本发明还提供化合物a的晶型ii，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在13.49
±
0.20
°
、17.51
±
0.20
°
、17.72
±
0.20
°
、20.97
±
0.20
°
、23.67
±
0.20
°
、27.32
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0022]
根据本发明的实施方案，所述晶型ii为化合物a的甲苯溶剂合物。
[0023]
优选地，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在13.49
±
0.20
°
、14.03
±
0.20
°
、17.16
±
0.20
°
、17.51
±
0.20
°
、17.72
±
0.20
°
、20.97
±
0.20
°
、23.67
±
0.20
°
、27.32
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0024]
优选地，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在13.49
±
0.20
°
、14.03
±
0.20
°
、17.16
±
0.20
°
、17.51
±
0.20
°
、17.72
±
0.20
°
、19.58
±
0.20
°
、19.76
±
0.20
°
、20.36
±
0.20
°
、20.97
±
0.20
°
、23.67
±
0.20
°
、27.32
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0025]
优选地，所述晶型ii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表2所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0026]
表2晶型ii的xrpd解析数据
[0027][0028][0029]
优选地，所述晶型ii具有基本如图4所示的粉末x射线衍射图。
[0030]
根据本发明的实施方案，所述晶型ii的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度136.92℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度189.27℃附近出现第二个吸热峰。
[0031]
根据本发明的实施方案，所述晶型ii的热重分析(tga)显示在100至160℃之间具有约9.6％的失重。
[0032]
优选地，所述晶型ii具有基本如图7所示的dsc-tga图谱。
[0033]
根据本发明的实施方案，所述晶型ii为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型ii的粒径小于10μm。优选地，所述晶型ii具有基本如图5所示的plm图谱。
[0034]
根据本发明的实施方案，所述晶型ii的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0035]
本发明还提供化合物a的晶型iii，所述晶型iii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0036]
根据本发明的实施方案，所述晶型iii为化合物a的无水物。
[0037]
优选地，所述晶型iii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.04
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、21.09
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0038]
优选地，所述晶型iii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.15
±
0.20
°
、15.04
±
0.20
°
、15.98
±
0.20
°
、16.62
±
0.20
°
、17.14
±
0.20
°
、18.74
±
0.20
°
、21.09
±
0.20
°
、23.51
±
0.20
°
、24.32
±
0.20
°
、26.08
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0039]
优选地，所述晶型iii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表3所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0040]
表3晶型iii的xrpd解析数据
[0041]
[0042][0043]
优选地，所述晶型iii具有基本如图4所示的粉末x射线衍射图。
[0044]
根据本发明的实施方案，所述晶型iii的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度188.81℃附近出现第一个吸热峰。
[0045]
根据本发明的实施方案，所述晶型iii的热重分析(tga)显示在180℃之前几乎无失重。
[0046]
优选地，所述晶型iii具有基本如图8所示的dsc-tga图谱。
[0047]
根据本发明的实施方案，所述晶型iii为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型iii的粒径小于5μm。优选地，所述晶型iii具有基本如图6所示的plm图谱。
[0048]
根据本发明的实施方案，所述晶型iii的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0049]
本发明还提供化合物a的晶型iv，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.38
±
0.20
°
、6.68
±
0.20
°
、9.76
±
0.20
°
、19.69
±
0.20
°
、27.48
±
0.20
°
、29.65
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0050]
根据本发明的实施方案，所述晶型iv为化合物a的水合物。优选地，所述晶型iv为化合物a的一水合物。优选地，所述晶型iv的含水量为4.2wt％。
[0051]
优选地，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.38
±
0.20
°
、6.68
±
0.20
°
、9.76
±
0.20
°
、19.69
±
0.20
°
、20.13
±
0.20
°
、25.53
±
0.20
°
、27.48
±
0.20
°
、27.81
±
0.20
°
、29.65
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0052]
优选地，所述晶型iv使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表4所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0053]
表4晶型iv的xrpd解析数据
[0054]
峰编号2θ[
°
]相对强度％峰编号2θ[
°
]相对强度％14.5841.32423.9164.525.37769.22524.6772.836.67728.92625.52910.849.76227.62725.9528.1510.024522826.4260.7610.7367.82926.9593712.4422.73027.1634.4813.4253.23127.47611.6913.7536.43227.81510.61014.8181003328.63321115.3555.13429.65512.41216.1837.93531.0325.61316.6049.33631.7761.21416.8812.93732.7521.11517.4942.93833.9880.71618.6387.73935.0072.81719.68963.44035.35121820.134114136.3772.21920.5190.94237.47932021.41434338.3612.22121.6722.94438.4652.22222.9577.24539.5662.12323.3723.7
ꢀꢀꢀ
。
[0055]
优选地，所述晶型iv具有基本如图11所示的粉末x射线衍射图。
[0056]
根据本发明的实施方案，所述晶型iv的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度77.01℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度190.76℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度201.77℃附近出现第三个吸热峰，在加热至峰值温度215.93℃附近出现第四个吸热峰，在加热至峰值温度218.05℃附近出现第五个吸热峰。所述晶型iv在加热过程中可能发生转晶。
[0057]
根据本发明的实施方案，所述晶型iv的热重分析(tga)显示在室温至150℃之间具有约16.9％的失重。
[0058]
优选地，所述晶型iv具有基本如图13所示的dsc-tga图谱。
[0059]
根据本发明的实施方案，所述晶型iv为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型iv的粒径小于10μm。优选地，所述晶型iv具有基本如图12所示的plm图谱。
[0060]
根据本发明的实施方案，所述晶型iv的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0061]
本发明还提供化合物a的晶型v，所述晶型v使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在7.11
±
0.20
°
、9.62
±
0.20
°
、14.07
±
0.20
°
、19.23
±
0.20
°
、21.59
±
0.20
°
、
射线粉末衍射在8.26
±
0.20
°
、9.33
±
0.20
°
、11.07
±
0.20
°
、16.81
±
0.20
°
、20.73
±
0.20
°
、21.01
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0075]
优选地，所述晶型ix使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在8.26
±
0.20
°
、9.33
±
0.20
°
、11.07
±
0.20
°
、16.81
±
0.20
°
、20.73
±
0.20
°
、21.01
±
0.20
°
、23.27
±
0.20
°
、26.87
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0076]
优选地，所述晶型ix使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在8.26
±
0.20
°
、9.33
±
0.20
°
、11.07
±
0.20
°
、16.81
±
0.20
°
、20.73
±
0.20
°
、21.01
±
0.20
°
、23.27
±
0.20
°
、24.76
±
0.20
°
、25.09
±
0.20
°
、26.87
±
0.20
°
、29.17
±
0.20
°
、29.42
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0077]
优选地，所述晶型ix使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表6所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0078]
表6晶型ix的xrpd解析数据
[0079]
峰编号2θ[
°
]相对强度％峰编号2θ[
°
]相对强度％15.48211923.64111.628.26543.82024.75712.539.32935.92125.08612.2410.5249.62225.7690.2511.07514.42326.0977.5612.9531002426.87112.8714.6863.52527.4190.3816.81495.72627.751917.6665.72728.1833.21018.29612829.16910.61118.7958.72929.41710.71219.4231.23030.7841.11319.83413131.5320.31420.72616.73233.4482.51521.01524.73333.7114.51622.05123435.811.31722.4717.53537.16411823.27413.53638.1751.4。
[0080]
优选地，所述晶型ix具有基本如图17所示的粉末x射线衍射图。
[0081]
根据本发明的实施方案，所述晶型ix为化合物a的无水物。
[0082]
根据本发明的实施方案，所述晶型ix的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度192.04℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度201.20℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度217.55℃附近出现第三个吸热峰。所述晶型ix在加热过程中可能发生转晶。
[0083]
根据本发明的实施方案，所述晶型ix的热重分析(tga)显示在180℃之前几乎无失
重。
[0084]
优选地，所述晶型ix具有基本如图19所示的dsc-tga图谱。
[0085]
根据本发明的实施方案，所述晶型ix为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型ix的粒径小于5μm。优选地，所述晶型ix具有基本如图18所示的plm图谱。
[0086]
根据本发明的实施方案，所述晶型ix的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0087]
本发明还提供化合物a的晶型vi，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.23
±
0.20
°
、5.63
±
0.20
°
、6.90
±
0.20
°
、13.77
±
0.20
°
、18.14
±
0.20
°
、25.85
±
0.20
°
处具有特征峰。优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.23
±
0.20
°
、5.63
±
0.20
°
、6.90
±
0.20
°
、13.77
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、18.14
±
0.20
°
、18.37
±
0.20
°
、25.85
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0088]
优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在5.23
±
0.20
°
、5.63
±
0.20
°
、6.90
±
0.20
°
、8.08
±
0.20
°
、13.77
±
0.20
°
、15.78
±
0.20
°
、16.26
±
0.20
°
、18.14
±
0.20
°
、18.37
±
0.20
°
、20.87
±
0.20
°
、25.40
±
0.20
°
、25.85
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0089]
优选地，所述晶型vi使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表7所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0090]
表7晶型vi的xrpd解析数据
[0091]
峰编号2θ[
°
]相对强度％峰编号2θ[
°
]相对强度％13.4750.92018.37520.124.5373.42118.7850.835.23239.22219.4930.745.62731.62320.2470.556.89844.52420.87114.268.08112.92521.4060.879.0137.12622.1861.5810.3541002722.4582.4911.3252.22822.9131.31012.432.22923.23321113.1644.33023.8260.61213.76720.63124.5461.31314.9260.83225.40110.11415.77512.53325.84820.91516.26219.23426.3069.31616.9060.33528.9471.11717.27333629.641.21817.7462.23731.61111918.13920.9
ꢀꢀꢀ
。
[0092]
优选地，所述晶型vi具有基本如图20所示的粉末x射线衍射图。
[0093]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi为化合物a的甲醇/水合物。
[0094]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度201.31℃附近出现一个吸热峰。
[0095]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi的热重分析(tga)显示在室温至130℃之间具有约9.5％的失重。
[0096]
优选地，所述晶型vi具有基本如图22所示的dsc-tga图谱。
[0097]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型vi的粒径小于5μm。优选地，所述晶型vi具有基本如图21所示的plm图谱。
[0098]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0099]
本发明还提供化合物a的晶型vii，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.94
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.64
±
0.20
°
、17.25
±
0.20
°
、21.75
±
0.20
°
、24.23
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0100]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii为化合物a的无水物。
[0101]
优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.94
±
0.20
°
、13.18
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.64
±
0.20
°
、17.25
±
0.20
°
、21.75
±
0.20
°
、22.54
±
0.20
°
、24.23
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0102]
优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射在12.94
±
0.20
°
、13.18
±
0.20
°
、14.41
±
0.20
°
、15.64
±
0.20
°
、17.25
±
0.20
°
、21.11
±
0.20
°
、21.75
±
0.20
°
、22.54
±
0.20
°
、24.23
±
0.20
°
、26.62
±
0.20
°
、31.64
±
0.20
°
处具有特征峰。
[0103]
优选地，所述晶型vii使用cu-kα辐射，以2θ角度表示的x-射线粉末衍射如表8所示，误差范围
±
0.20
°
：
[0104]
表8晶型vii的xrpd解析数据
[0105]
峰编号2θ[
°
]相对强度％峰编号2θ[
°
]相对强度％16.41382525.821.7210.9571.12626.1356.1311.6253.12726.3853412.93925.92826.62110.5513.17612.72927.3280.2613.4515.93027.6189.2714.40916.33128.4362814.5679.93228.7244.6915.64441.43329.4311.41017.24618.23429.8255.91117.5226.23530.354.91217.6554.43630.6240.81318.7831.43731.63711.11419.2551003832.1232.61519.7323.43932.8561.51619.945.14033.7633.9
1721.10610.34134.0921.41821.75414234.9734.41922.0013.44335.3672.82022.53912.64435.8412.92124.231184537.71.22224.7040.74638.2421.62325.0583.64739.1852.12425.30874839.3072.1。
[0106]
优选地，所述晶型vii具有基本如图23所示的粉末x射线衍射图。
[0107]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii的差示扫描量热法(dsc)分析显示在加热至峰值温度201.07℃附近出现一个吸热峰。
[0108]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii的热重分析(tga)显示在200℃之前几乎无失重，例如在180℃之前几乎无失重。
[0109]
优选地，所述晶型vii具有基本如图25所示的dsc-tga图谱。
[0110]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii为不规则形貌晶体。优选地，所述晶型vii的粒径小于5μm。优选地，所述晶型vii具有基本如图24所示的plm图谱。
[0111]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii的纯度在95％以上，优选在99％以上。
[0112]
本发明还提供化合物a的多晶型的制备方法。
[0113]
根据本发明的实施方案，所述晶型i的一种制备方法，包括如下步骤：
[0114]
将化合物a与第一醇类溶剂和醚类溶剂混合，加热搅拌至溶清，经降温、过滤、干燥，得到所述晶型i。
[0115]
根据本发明的实施方案，所述第一醇类溶剂可以选自乙醇和/或异丙醇，优选为乙醇。
[0116]
根据本发明的实施方案，所述醚类溶剂可以选自甲基叔丁基醚和/或正庚烷，优选为甲基叔丁基醚。
[0117]
根据本发明的实施方案，所述化合物a、第一醇类溶剂和醚类溶剂的质量体积比为1g:(10-20)ml:(3-8)ml，优选为1g:(12-18)ml:(4-6)ml，示例性为1g:15ml:5ml。
[0118]
根据本发明的实施方案，加热至的温度为50-70℃，优选55-65℃，示例性为50℃。
[0119]
根据本发明的实施方案，所述加热搅拌的时间为1-5小时，优选2-4小时，示例性为3小时。
[0120]
根据本发明的实施方案，降温至0-10℃后过滤。
[0121]
根据本发明示例性的方案，所述晶型i的制备方法包括如下步骤：将化合物a加入乙醇和甲基叔丁基醚的混合溶剂中，加热搅拌，冷却后过滤、真空干燥，得到所述晶型i；
[0122]
所述化合物a、乙醇和甲基叔丁基醚的质量体积比为1g:(10-20)ml:(3-8)ml。
[0123]
本发明还提供所述晶型i的另一种制备方法，包括如下步骤：对所述晶型iv加热，得到所述晶型i。
[0124]
根据本发明的实施方案，加热至的温度为能够使晶型iv中的溶剂完全脱除。优选地，所述晶型iv中的溶剂为水。优选地，加热至100℃。
[0125]
本发明还提供上述晶型ii的制备方法，包括如下步骤：
[0126]
将化合物a与芳烃类溶剂混合，常温搅拌至溶清，过滤，得到所述晶型ii。
[0127]
根据本发明的实施方案，所述芳烃类溶剂选自甲苯。
[0128]
根据本发明的实施方案，所述化合物a与芳烃类溶剂的质量体积比为1g:(10-20)ml，优选为1g:(12-18)ml，示例性为1g:15ml。
[0129]
根据本发明的实施方案，所述常温指15-30℃，优选20-25℃。
[0130]
根据本发明的实施方案，所述常温搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0131]
根据本发明示例性的实施方案，所述晶型ii的制备方法，包括如下步骤：
[0132]
将化合物a与甲苯混合，常温搅拌至溶清，过滤，得到所述晶型ii；
[0133]
所述化合物a与芳烃类溶剂的质量体积比为1g:(10-20)ml。
[0134]
本发明还提供上述晶型iii的制备方法，包括如下步骤：对所述晶型ii加热，得到所述晶型iii。
[0135]
根据本发明的实施方案，加热至的温度为能够使晶型ii中的芳烃类溶剂完全脱除。例如，加热温度为100-160℃。
[0136]
本发明还提供上述晶型iv的一种制备方法，包括如下步骤：
[0137]
将化合物a与第二醇类溶剂和水混合，常温搅拌至溶清，过滤，干燥，得到所述晶型iv。
[0138]
根据本发明的实施方案，所述第二醇类溶剂选自异丙醇。
[0139]
根据本发明的实施方案，所述化合物a、第二醇类溶剂和水的质量体积比为1g:(1-10)ml:(1-10)ml，优选为1g:(3-8)ml:(3-8)ml，示例性为1g:5ml:5ml。
[0140]
根据本发明的实施方案，所述常温指15-30℃，优选20-25℃。
[0141]
根据本发明的实施方案，所述常温搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0142]
根据本发明示例性的方案，所述晶型iv的制备方法包括如下步骤：
[0143]
将化合物a与异丙醇和水混合，常温搅拌至溶清，过滤，真空干燥，得到所述晶型iv；
[0144]
所述化合物a、异丙醇和水的质量体积比为1g:5ml:5ml。
[0145]
本发明还提供上述晶型v的制备方法，包括如下步骤：
[0146]
将化合物a与腈类溶剂混合，常温搅拌至溶清，过滤，干燥，得到所述晶型v。
[0147]
根据本发明的实施方案，所述腈类溶剂选自乙腈。
[0148]
根据本发明的实施方案，所述化合物a与腈类溶剂的质量体积比为1g:(5-15)ml，优选为1g:(8-12)ml，示例性为1g:10ml。
[0149]
根据本发明的实施方案，所述常温指15-30℃，优选20-25℃。
[0150]
根据本发明的实施方案，所述常温搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0151]
根据本发明的实施方案，所述晶型v的制备方法包括如下步骤：
[0152]
将化合物a与乙腈按照质量体积比为1g:(5-15)ml混合，常温搅拌至溶清，过滤，真空干燥，得到所述晶型v。
[0153]
本发明还提供上述晶型vi的制备方法，包括如下步骤：
[0154]
将化合物a与第三醇类溶剂混合，常温搅拌至溶清，过滤，干燥，得到所述晶型vi。
[0155]
根据本发明的实施方案，所述第三醇类溶剂选自甲醇。
[0156]
根据本发明的实施方案，所述化合物a与第三醇类溶剂的质量体积比为1g:(5-15)ml，优选为1g:(8-12)ml，示例性为1g:10ml。
[0157]
根据本发明的实施方案，所述常温指15-30℃，优选20-25℃。
[0158]
根据本发明的实施方案，所述常温搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0159]
根据本发明的实施方案，所述晶型vi的制备方法包括如下步骤：
[0160]
将化合物a与甲醇按照质量体积比为1g:(5-15)ml混合，常温搅拌至溶清，过滤，真空干燥，得到所述晶型vi。
[0161]
本发明还提供上述晶型vii的一种制备方法，包括如下步骤：
[0162]
将化合物a与第一有机溶剂混合，常温搅拌至溶清，过滤，干燥，得到所述晶型vii。
[0163]
根据本发明的实施方案，所述第一有机溶剂可以选自丁酮、醋酸异丙酯、乙醇和正丁醇中的一种、两种或更多种，优选为丁酮。
[0164]
根据本发明的实施方案，所述化合物a与第一有机溶剂的质量体积比为1g:(5-15)ml，优选为1g:(8-12)ml，示例性为1g:10ml。
[0165]
根据本发明的实施方案，所述常温指15-30℃，优选20-25℃。
[0166]
根据本发明的实施方案，所述常温搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0167]
根据本发明的实施方案，所述晶型vii的制备方法包括如下步骤：
[0168]
将化合物a与丁酮按照质量体积比为1g:(5-15)ml，常温搅拌至溶清，过滤，真空干燥，得到所述晶型vii。
[0169]
本发明还提供上述晶型vii的另一种制备方法，包括如下步骤：加热所述晶型vi，得到所述晶型vii。
[0170]
根据本发明的实施方案，加热至的温度为能够使晶型vi中的溶剂完全脱除。优选地，所述溶剂包括第三醇类溶剂和水。例如，加热至温度不低于130℃。
[0171]
本发明还提供上述晶型vii的再一种制备方法，包括如下步骤：
[0172]
将化合物a与第四醇类溶剂混合，加热搅拌至体系溶清，冷却；而后向体系内加入有机酸酯，真空浓缩至体系内第四醇类溶剂与有机酸酯的体积比小于5％；再向体系中补加醋酸异丙酯，继续冷却后搅拌，过滤，干燥，得到所述晶型vii。
[0173]
根据本发明的实施方案，所述第四醇类溶剂可以选自乙醇和/或正丁醇，优选为乙醇。
[0174]
根据本发明的实施方案，所述有机酸酯可以选自醋酸异丙酯和/或醋酸乙酯，优选为醋酸异丙酯。
[0175]
根据本发明的实施方案，所述化合物a与第四醇类溶剂的质量体积比为1g:(2-10)ml，优选为1g:(3-8)ml，示例性为1g:5ml。
[0176]
根据本发明的实施方案，加热至的温度为65-80℃，优选为70-75℃。
[0177]
根据本发明的实施方案，所述加热搅拌的时间为0.5-3小时，优选为1小时。
[0178]
根据本发明的实施方案，冷却至的温度为40-45℃。
[0179]
根据本发明的实施方案，真空浓缩之前，向体系中加入有机酸酯的体积与化合物a的质量之比为(5-15)ml:1g，优选为(7-12)ml:1g，示例性为10ml:1g。优选地，所述有机酸酯分批次加入体系中，例如至少分两批。通过多次加入有机酸酯拖带，除去第四醇类溶剂。
[0180]
根据本发明的实施方案，补加有机酸酯的体积与化合物a的质量之比为(5-15)ml:
1g，优选为(7-12)ml:1g，示例性为8ml:1g。
[0181]
根据本发明的实施方案，继续冷却至常温。优选地，所述常温指20-25℃。
[0182]
根据本发明的实施方案，所述冷却后搅拌的时间为1-5小时，例如3小时。
[0183]
根据本发明示例性的方案，所述晶型vii的制备方法包括如下步骤：
[0184]
将化合物a与乙醇混合，加热至70-75℃、搅拌至体系溶清，冷却至40-45℃；而后向体系内分批次加入醋酸异丙酯，真空浓缩至体系内乙醇与醋酸异丙酯的体积比小于5％；再向体系中补加醋酸异丙酯，继续冷却至20-25℃后搅拌，过滤，真空干燥，得到所述晶型vii；
[0185]
其中，化合物a与乙醇的质量体积比为1g:(2-10)ml；补加醋酸异丙酯的体积与化合物a的质量之比为(5-15)ml:1g。
[0186]
本发明还提供上述晶型vii的又一种制备方法，包括如下步骤：晶型i、晶型iii、晶型vii和晶型ix的混合物与第二有机溶剂混合打浆，得到所述晶型vii。
[0187]
优选地，所述晶型i、晶型iii、晶型vii和晶型ix的质量比为(0.9-1.1):(0.9-1.1):1:(0.9-1.1)。
[0188]
优选地，所述第二有机溶剂可以选自丁酮、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、乙醇和正丁醇中的一种、两种或更多种，优选为丁酮或醋酸异丙酯。
[0189]
优选地，所述混合物与第二有机溶剂的质量体积比为(15-30)mg:0.5ml，例如为20mg:0.5ml、20mg:0.4ml、20mg:1ml。
[0190]
优选地，所述打浆的温度为15-60℃，例如20-50℃。
[0191]
本发明还提供所述晶型iii或晶型vii的保存方法，其中将所述晶型iii或晶型vii放置于相对湿度小于75％rh的条件下，例如70％rh以下。
[0192]
优选地，根据所述晶型iii或晶型vii的保存方法，其中，放置的温度可以为室温至60℃，例如40-60℃。
[0193]
本发明还提供一种药物组合物，其包含化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和晶型ix中的一种、两种或更多种，以及任选存在的药学上可接受的药用辅料。
[0194]
本发明还提供一种制剂，其包含化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和晶型ix中的一种、两种或更多种，以及任选存在的药学上可接受的药用辅料。
[0195]
本发明还提供如上所述化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和/或晶型ix，或所述药物组合物在制备预防和/或治疗irak介导的疾病或病症的药物中的用途。
[0196]
根据本发明的实施方案，所述irak介导的疾病或病症选自肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘和过敏等疾病。
[0197]
本发明还提供如上所述化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和/或晶型ix，或所述药物组合物在制备预防和/或治疗与白细胞介素-1受体相关激酶的疾病或病症的药物中的用途。
[0198]
本发明还提供一种irak介导的疾病或病症的预防和/或治疗方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的如上所述化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶
型vi、晶型vii和/或晶型ix，或所述药物组合物，或所述制剂。
[0199]
在一些实施方案中，所述irak选自irak4相关激酶。
[0200]
本发明还提供一种与白细胞介素-1受体相关疾病的预防和/或治疗方法，包括向有此需要的个体施用治疗有效量的如上所述化合物a的晶型i、晶型ii、晶型iii、晶型iv、晶型v、晶型vi、晶型vii和/或晶型ix，或所述药物组合物，或所述制剂。
[0201]
根据本发明的实施方案，所述与白细胞介素-1受体相关激酶的疾病或病症选自肿瘤、痛风、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、代谢综合症、动脉粥样硬化、心肌梗死、脓血症、炎症性肠病、哮喘、类风湿性关节炎、败血症、自身免疫性疾病和过敏等疾病。
[0202]
本发明的方法可包括单独给予本发明化合物a的一种、两种或更多种晶型、以及将本发明化合物a的一种、两种或更多种晶型与一种、两种或更多种其它化学治疗剂组合给药。多种药物的给药可以同时或相继进行。
[0203]
本发明的有益效果
[0204]
1)本发明提供了化合物a的多晶型及其制备方法，所述多晶型的制备方法工艺简洁、易于实施，反应条件温和，产品收率高。此外，不需要多次纯化，操作安全环保，有利于多晶型的工业化生产。
[0205]
2)本发明制备得到的多晶型稳定性好，在高温下和低相对湿度的条件下可稳定贮存。例如晶型iii和晶型vii在60℃(闭口)条件下放置7天物理和化学性质稳定，并且在40℃/75％rh(敞口)条件下放置7天化学性质稳定；晶型iii和晶型vii在70％rh以下物理性质(其纯度、颜色、性状等)稳定。
[0206]
另外，本发明所述晶型流动性好，易于粉碎，较易用于制备药物组合物。最后，本发明制得的多晶型纯度高、杂质少。
[0207]
术语定义和说明
[0208]
本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
[0209]
本发明的化合物a的多晶型包括化合物a的非溶剂合物(无水合物)以及溶剂合物的晶型形式。
[0210]
本发明的化合物a的多晶型物以2θ角度表示的x-射线粉末衍射特征峰，其中
“±
0.20
°”
为允许的测量误差范围。
[0211]
本发明的化合物a的多晶型物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。
[0212]
本发明所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。
[0213]
本领域技术人员可以使用已知的药物载体，将本发明的化合物a的多晶型物制备成适合的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。所述的药物组合物可配制成多种剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)，可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入药物溶媒后可立即使用)。
[0214]
本发明所用的术语“治疗和/或预防有效量”是引起研究人员、兽医、医生或其他人
所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药物制剂的量。
[0215]
当用于上述治疗和/或预防用途时，本发明化合物a的多晶型物和药物组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。
附图说明
[0216]
图1为晶型i的xrpd图谱。
[0217]
图2为晶型i的plm图谱(标尺20μm)。
[0218]
图3为晶型i的dsc-tga图谱。
[0219]
图4为晶型ii和iii的xrpd图谱。
[0220]
图5为晶型ii的plm图谱(标尺10μm)。
[0221]
图6为晶型iii的plm图谱(标尺2.5μm)。
[0222]
图7为晶型ii的dsc-tga图谱。
[0223]
图8为晶型iii的dsc-tga图谱。
[0224]
图9为晶型iii的dvs图谱。
[0225]
图10为晶型iii的dvs测试前后的xrpd对比图谱。
[0226]
图11为晶型iv的xrpd图谱。
[0227]
图12为晶型iv的plm图谱(标尺10μm)。
[0228]
图13为晶型iv的dsc-tga图谱。
[0229]
图14为晶型v的xrpd图谱。
[0230]
图15为晶型v的plm图谱(标尺10μm)。
[0231]
图16为晶型v的dsc-tga图谱。
[0232]
图17为晶型ix的xrpd图谱。
[0233]
图18为晶型ix的plm图谱(标尺5μm)。
[0234]
图19为晶型ix的dsc-tga图谱。
[0235]
图20为晶型vi的xrpd图谱。
[0236]
图21为晶型vi的plm图谱(标尺2.5μm)。
[0237]
图22为晶型vi的dsc-tga图谱。
[0238]
图23为晶型vii的xrpd图谱。
[0239]
图24为晶型vii的plm图谱(标尺5μm)。
[0240]
图25为晶型vii的dsc-tga图谱。
[0241]
图26为晶型vii的dvs图谱。
[0242]
图27为晶型vii的dvs测试前后的xrpd对比图谱。
[0243]
图28为稳定性样品的xrpd叠加图谱。
[0244]
图29为湿度影响测试晶型iii样品的xrpd叠加图谱。
[0245]
图30为湿度影响测试晶型vii样品的xrpd叠加图谱。
[0246]
图31为湿度影响测试的dvs动态曲线图。
[0247]
图32为湿度测试晶型iii样品干燥后的xrpd叠加图谱。
[0248]
图33为湿度测试晶型vii样品干燥后的xrpd叠加图谱。
[0249]
图34为溶解度测试结果。
[0250]
图35为溶解度测试后样品的xrpd叠加图谱。
具体实施方式
[0251]
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
[0252]
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
[0253]
化合物a的合成
[0254]
反应式：
[0255][0256]
(1)化合物3的合成
[0257]
15摄氏度下依次向化合物1(50g)的二氯甲烷溶液(500ml)中加入dmap(42.5g)，化合物2(63.4g)，和三乙胺(63.9g)，并在25摄氏度下搅拌反应18小时。向反应液中加入二氯甲烷(200ml)用水洗涤(300ml
×
2)，1m的稀盐酸(300ml
×
3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到黄色固体98g，收率：99％(即化合物3)。
[0258]
(2)化合物4的合成
[0259]
15摄氏度下向化合物3(50g)的四氢呋喃溶液(300ml)中加入1m稀盐酸(300ml)并在25摄氏度下搅拌反应20小时。冷却到0摄氏度。用1m的氢氧化钠溶液调到ph＝9。用乙酸乙
酯(200ml
×
3)萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液(300ml)洗涤。无水硫酸钠干燥。过滤。减压浓缩，残留物用石油醚(150ml)打浆得白色固体39g，收率91％(即化合物4)。
[0260]
(3)化合物5&6的合成
[0261]-40摄氏度下向甲基溴化镁(85.8ml)的四氢呋喃溶液(500ml)中滴加化合物4(34.5g)的四氢呋喃溶液(200ml)，并在-40摄氏度下搅拌反应4小时，用饱和氯化铵溶液(100ml)淬灭反应，用乙酸乙酯(500ml
×
3)萃取，萃取液用饱和食盐水(300ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物用硅胶色谱柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得无色油状化合物5(4.3g,10％)，无色油状物化合物6(7.0g,17％)和混合物12g。
[0262]
化合物5
[0263]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.32(d,j＝8.4hz,2h),4.52-4.41(m,1h),2.44(s,3h),1.95-1.80(m,2h),1.77-1.61(m,4h),1.46-1.35(m,2h),1.19(s,3h)。
[0264]
化合物6
[0265]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.33(d,j＝8.0hz,2h),4.74-4.64(m,1h),2.44(s,3h),1.92-1.79(m,2h),1.77-1.62(m,4h),1.49-1.38(m,2h)，1.23(s,3h)。
[0266]
(4)化合物8的合成
[0267]
零下15摄氏度下向化合物7(2.0g)的浓硫酸(12ml，98％)溶液中滴加硝酸(1.6ml,70％)的浓硫酸(1.6ml,98％)混合溶液。加完后混合体系零下15摄氏度搅拌2小时，将反应液缓慢倾倒入冰水中并搅拌5分钟，抽滤，用水洗涤，收集固体减压干燥得到黄色固体2.5g，收率：97％(即化合物8)。
[0268]
(5)化合物9的合成
[0269]
室温下向化合物8(2.0g)的dmf(20ml)溶液中加入水合肼(2.4ml,98％)，加完后混合体系加热到120摄氏度搅拌16小时，冷却到室温，混合体系慢慢倒入冰水中并搅拌，抽滤，用水洗涤固体，收集固体减压浓缩得到黄色固体1.3g，收率：67％(即化合物9)。
[0270]
(6)化合物10的合成
[0271]
15摄氏度下将化合物9(12.4g)和钯碳(7g,10％)依次加入到400ml乙酸乙酯中。加完后混合体系在15摄氏度氢气保护下搅拌18小时，将反应液中钯碳滤掉后将滤液浓缩蒸干得到白色固体产品10.4g，收率99％(即化合物10)。
[0272]
(7)化合物12的合成
[0273]
25摄氏度下将edci.hcl(2.6g)加到化合物10(1.5g)和化合物11(1.4g)的py(15ml)溶液中，反应液25摄氏度搅拌16小时。反应液浓缩蒸干，残留物通过meoh/h2o＝20ml/20ml打浆得到黄色固体产品1.3g，收率48％(即化合物12)。
[0274]
(8)化合物a的合成
[0275][0276]
25摄氏度下将碳酸铯(985mg)加入到化合物12(300mg)和化合物5(344mg)的5ml的dmf溶液中，反应液90摄氏度搅拌16小时。反应液加到30ml水中，乙酸乙酯萃取(10ml
×
3)，有机相减压浓缩，残余物通过高效液相制备色谱柱(ch3cn:h2o(0.1％nh4hco3)＝15-45％,uv:214nm,flowrate:15ml/min)纯化得到黄色固体70mg,收率17％(即化合物a)。
[0277]1h nmr(400mhz,dmso-d6):δ14.16(s,1h),8.78(s,1h),8.34(s,1h),8.32-8.30(m,1h),7.77(d,j＝7.6hz,1h),7.58(t,j＝8.0hz,1h),7.13(s,1h),4.45(s,1h),4.43-4.40(m,1h),3.95(s,3h),2.53(s,3h),2.09-2.00(m,4h),1.68-1.58(m,4h),1.22(s,3h).lcms:rt＝3.646min,[m+h]
+
＝411.1.
[0278]
(9)化合物11的合成
[0279]
25摄氏度下将m-cpba(25g)加到化合物13(10g)的200ml dcm溶液中，反应液25摄氏度搅拌16小时。反应液过滤，滤液用15.6g亚硫酸钠配成的饱和溶液淬灭，混合溶液搅拌2小时，萃取，水相用稀盐酸调至ph《7，dcm萃取(50ml
×
3)，有机相合并浓缩，残余物用300ml ea打浆得到白色固体10.1g,收率90％(即化合物11)。
[0280]
下述实施例中，xrpd的测试仪器为pixcei
1d
检测器，测试条件为：panalytical empyrean；
[0281]
dvs的测试仪器为动态水蒸气吸附仪(vsorp-enhanced，proumid)，测试条件为：将足量的样品加入到vsorp-enhanced仪器中模拟动态水蒸气吸附，并且记录25℃时不同湿度平衡时重量的变化，对测完dvs的样品进行xrpd测试。
[0282]
实施例1
[0283]
晶型i的制备方法：
[0284]
化合物a(1g)加入乙醇/甲基叔丁基醚(15ml/5ml)中，加热至60℃搅拌3小时，冷却至0-10℃过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型i(0.85g)，晶型i的纯度为99％以上。
[0285]
对晶型i进行xrpd、plm、dsc和tga表征。晶型i为无水物。xrpd特征峰位置和强度如表1，xrpd图谱如图1。plm图显示样品为20μm以下的不规则形貌晶体(图2)。tga测试显示样品在140至200℃间有1.2％的失重(图3)，与核磁测试中显示样品有0.9％乙醇和0.3％甲基叔丁基醚残留相对应。dsc测试显示样品只有一个吸热峰(图3)，初始温度为191℃。
[0286]
晶型i的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值如表1所示：
[0287]
表1晶型i的xrpd特征峰
[0288][0289][0290]
实施例2
[0291]
晶型ii和iii的制备方法：
[0292]
化合物a(1g)加入甲苯(15ml)中，在20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼即为晶型ii，晶型ii的纯度为99％以上。
[0293]
得到的晶型ii在真空50-60℃烘料，干燥后得晶型iii(0.90g)，晶型iii的纯度为99％以上。
[0294]
对晶型ii进行xrpd、plm、dsc和tga表征。xrpd特征峰位置和强度如表2，xrpd图谱如图4。plm图(图5)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜10μm，结晶度较高。tga测试显示样品在100至160℃间有9.6％的失重(图7)，与核磁测试中显示样品有9.5％甲苯残留相对应。因此，晶型ii为甲苯溶剂化合物。dsc显示晶型ii在加热至峰值温度136.92℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度189.27℃附近出现第二个吸热峰。脱完溶剂后，晶型ii转变为晶型iii。
[0295]
对晶型iii进行xrpd、plm、dsc、tga和dvs表征。xrpd特征峰位置和强度如表3，xrpd图谱如图4。plm图(图6)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜5μm。结晶度较高。tga显示样品在180℃前几乎无失重(图8)。dsc谱图显示样品的初熔点为约187℃(图8)。dvs结果(图9)显示样品在0-80％rh范围内只有0.22％的吸湿，略有吸湿性，但是dvs测试后，晶型iii转变成了晶型iii和晶型iv的混晶(图10)。
[0296]
晶型ii和iii的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值分别如表2、表3所示：
[0297]
表2晶型ii的xrpd特征峰
[0298][0299][0300]
表3晶型iii的xrpd特征峰
[0301][0302]
实施例3
[0303]
晶型iv制备方法：
[0304]
化合物a(1g)加入异丙醇/水(5ml/5ml)中，在20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型iv(0.90g)，晶型iv的纯度为99％以上。
[0305]
晶型iv加热至100℃完全脱水后，晶型iv转变为晶型i。
[0306]
对晶型iv进行xrpd、plm、dsc和tga表征，xrpd特征峰位置和强度如表4，xrpd图谱如图11。plm图(图12)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜10μm，结晶度较高。dsc谱图上有多个吸热峰(图13)，说明样品在加热过程中可能发生转晶。tga显示样品在室温至150℃间有16.9％的失重(图13)，含水量为4.2wt％，晶型iv为化合物a的一水合物。完全脱水后，晶型iv转变为晶型i(图11)。
[0307]
晶型iv的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值如表4所示：
[0308]
表4晶型iv的xrpd特征峰
[0309][0310]
实施例4
[0311]
晶型v和ix的制备方法：
[0312]
化合物a(1g)加入乙腈(10ml)中，在20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型v(0.90g)，晶型v的纯度为99％以上。
[0313]
晶型iv加热至150℃后，晶型v转变为晶型ix，晶型ix的纯度为99％以上。
[0314]
对晶型v进行xrpd、plm、dsc和tga表征，xrpd特征峰位置和强度如表5，xrpd图谱如图14。plm图(图15)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜10μm。结晶度较高。dsc(图16)显示样品脱完溶剂后(峰值温度135.05℃附近出现第一个吸热峰)，有两个吸热峰(在加热至峰值温度192.24℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度218.33℃附近出现第三个吸热峰)，可能在加热过程中转晶。tga(图16)测试显示样品在70至150℃间有6.4％的失重，与核磁测试中显示样品有5.1％乙腈残留相对应。因此，晶型v为乙腈溶剂化合物。脱完溶剂后，晶型v转变为晶型ix(图14和图17)。
[0315]
对晶型ix进行xrpd、plm、dsc和tga表征，xrpd特征峰位置和强度如表6，xrpd图谱如图17。plm图(图18)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜5μm。结晶度较高。dsc显示有多个吸热峰，在加热至峰值温度192.04℃附近出现第一个吸热峰，在加热至峰值温度201.20℃附近出现第二个吸热峰，在加热至峰值温度217.55℃附近出现第三个吸热峰，样品在加热过程中可能转晶(图19)，说明样品在加热过程中可能发生转晶。tga显示样品在180℃前几乎无失重(图19)。
[0316]
晶型v和ix的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值分别如表5和表
6所示：
[0317]
表5晶型v的xrpd特征峰
[0318][0319]
表6晶型ix的xrpd特征峰
[0320][0321][0322]
实施例5
[0323]
晶型vi的制备方法：
[0324]
化合物a(1g)加入甲醇(10ml)中，在20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型vi(0.80g)，晶型vi的纯度为99％以上。
[0325]
对晶型vi进行xrpd、plm、dsc和tga表征，xrpd特征峰位置和强度如表7，xrpd图谱如图20。plm图(图21)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜5μm。结晶度较高。dsc(图22)显
示样品脱完溶剂后，有一个吸热峰，为样品熔融，起始温度为200℃，焓值为30j/g。tga(图22)显示样品在室温至130℃有9.5％的失重，与dsc宽的吸热峰相对应，为样品脱水或脱溶剂，40-50℃脱完溶剂和水后，晶型vi转变成晶型vii(图20)。
[0326]
晶型vi的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值如表7所示：
[0327]
表7晶型vi的xrpd特征峰
[0328][0329][0330]
实施例6
[0331]
晶型vi的制备方法：
[0332]
化合物a(1g)加入丁酮(10ml)中，在20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型vi(0.85g)，晶型vi的纯度为99％以上。
[0333]
晶型vi的xrpd图谱如图20所示。
[0334]
实施例7
[0335]
晶型vii的制备方法：
[0336]
化合物a(1.5kg)加入乙醇(7.5l)中，在70-75℃搅拌1小时，体系澄清，降温至40-45℃，分批加入醋酸异丙酯(15l)，然后在真空下浓缩，除去乙醇，多次加入醋酸异丙酯拖带，直至体系内乙醇与醋酸异丙酯的体积比小于5％，加入醋酸异丙酯保持体系总体积为12l，冷却至20-25℃搅拌3小时，过滤，滤饼在真空烘料干燥后得晶型vii(1.4kg)，晶型vii的纯度为99％以上。
[0337]
对晶型vii进行xrpd、plm、dsc、tga和dvs表征，xrpd特征峰位置和强度如表8，xrpd图谱如图23。plm图(图24)显示该样品为不规则形貌晶体，粒径＜5μm。结晶度较高。dsc(图25)显示有一个吸热峰，为样品熔融，起始温度为200℃，焓值为102j/g。tga(图25)显示样品在200℃前几乎无失重。dvs(图26)结果显示0-80％rh范围内只有0.29％的吸湿，略有吸湿
性，而且dvs测试前后晶型不变(图27)。
[0338]
晶型vii的xrpd图谱其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图中，2θ值如表8所示：
[0339]
表8晶型vii的xrpd特征峰
[0340][0341][0342]
实施例8
[0343]
竞争性打浆实验
[0344]
取晶型i、iii、vii和ix各一定量，在丁酮和醋酸异丙酯中分别进行了竞争打浆实验，打浆实验结果如表9，结果显示多种打浆结果均能够得到晶型vii。
[0345]
表9多种晶型竞争性打浆实验结果
[0346][0347]
晶型iii和vii的稳定性考察
[0348]
对晶型iii和晶型vii分别进行了60℃闭口和40℃/75％rh敞口的7天的固体稳定性和化学稳定性实验。结果显示晶型iii和晶型vii在60℃(闭口)条件下放置7天物理和化学性质稳定，并且在40℃/75％rh(敞口)条件下放置7天化学性质稳定。但是在40℃/75％rh(敞口)条件下放置7天，均有少量的水合物晶型iv生成。其中晶型iii中晶型iv生成量比晶型vii中晶型iv生成量要多一点。实验结果如表10和图28所示。
[0349]
表10稳定性样品的hplc结果
[0350][0351]
湿度对晶型iii和vii影响测试
[0352]
根据稳定性实验结果可知晶型iii和晶型vii在40℃/75％rh(敞口)条件下放置7天，均有少量的水合物晶型iv生成。因此进一步在40℃对其进行了湿度影响研究。
[0353]
所有实验结果如表11和图29-33所示。晶型iii(图29)和晶型vii(图30)在70％rh放置23h，物理性质稳定；在80％和90％rh放置23h，均有少量的水合物晶型iv生成，在40℃真空干燥过夜后其水合物晶型iv会转化为水合物晶型xv；但通过在80℃真空干燥3天可以彻底除去该水合物晶型iv(图32、图33)。
[0354]
根据湿度测试结果显示，晶型iii和晶型vii在70％rh以下物理性质稳定，而在70％rh以上会有少量的水合物晶型iv生成且该水合物可以通过在80℃真空干燥除去。
[0355]
表11湿度对晶型iii和晶型vii的影响的测试结果
[0356][0357]
溶解度测试
[0358]
晶型iii和晶型vii的溶解度都随着生物介质ph值降低，溶解度增加。两种晶型都是在sgf中溶解度最大(0.323mg/ml vs 0.183mg/ml@0.5h)，在fassif中溶解度最小(0.034mg/ml vs 0.025mg/ml@0.5h)。在三种生物介质中，晶型iii在0.5h的溶解度都是晶型vii的1.5倍。两种晶型在溶解度测试过程中，都随着搅拌时间的延长，出现了一定的降解。所有实验结果如表12和图34-35所示。晶型iii和晶型vii在三种生物介质中的晶型都发生了改变。在fassif和sgf中晶型iii均转变成了晶型iv，在fessif中晶型iii转变成了晶型iv和晶型xiii的混晶。在fassif和fessif中，晶型vii均转变成了晶型iv，在sgf中晶型vii
转变成了晶型iv和晶型xv的混晶。在三种生物介质中，晶型iii和晶型vii的hplc纯度都有一定程度的降低(以置于生物介质之前，hplc纯度为100％计)。所以该化合物在生物介质中不稳定(表13)。
[0359]
表12溶解度测试结果
[0360][0361]
表13溶解度测试hplc结果
[0362][0363]
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。