米力农共晶溶剂合物的制作方法

本发明属于药物化学的，具体涉及米力农的药物共晶溶剂合物晶体及其制备方法与应用。

背景技术：

1、米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为c12h9n3o，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式为：

2、

3、米力农最早是由美国sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被fda批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。

4、米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农(amirinone)的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。其正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(camp)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(chf)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。

5、研究显示，米力农水溶性差，几乎不溶于水，体内溶解吸收效果较差，而且口服使用时有不良反应；现有的米力农注射液存在稳定性差且容易发生降解的问题。虽然现有技术公开了一些尝试改善米力农溶解性或稳定性的方法，但是都没有获得理想效果，也没有改善其吸收差等弊端。比如专利cn1951919a公开了系列米力农的无机酸盐用于制备注射用冻干制剂，虽然可以改善米力农的溶解性，但是仍普遍存在稳定性问题；再比如专利cn102558044a公开了一种米力农的结晶方法，该方法获得的米力农纯度高，晶型好，但是其仍没有对米力农的理化性质有改善；另外专利cn106361710a记载针对现有技术中乳酸米力农稳定性差，容易发生降解和有关物质明显增加的问题，通过在处方中增加一定量的维生素e及谷胱甘肽及使用新的晶型的方式增加了注射液的稳定性，降低了降解反应的产生，但是使用新的晶型同样并没有克服米力农溶解性差的问题。因此，提供溶解性好、稳定性高，且具有良好成药前景的米力农的药用晶体，为开发具有改善体内吸收效果的制剂提供一种解决方案，仍然是本领域亟待解决的问题。

技术实现思路

1、鉴于现有技术的不足，本发明旨在提供具有较高溶解性和良好稳定性的米力农新晶型。

2、具体地，本发明的具体技术内容如下：

3、本发明提供了米力农共晶溶剂合物晶体，所述共晶溶剂合物为米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体、米力农-4-羟基苯甲酸-甲醇溶剂合物晶体、米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体、米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体。

4、优选的，所述米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在14.6±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、25.3±0.2°、31.6±0.2°处有特征峰。

5、优选的，所述米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在11.0±0.2°、12.3±0.2°、14.6±0.2°、15.8±0.2°、18.9±0.2°、19.9±0.2°、24.3±0.2°、25.3±0.2°、27.4±0.2°、27.5±0.2°、29.0±0.2°、29.9±0.2°、31.6±0.2°、37.4±0.2°处有特征峰。

6、优选的，所述米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合图1所示的x射线粉末衍射图谱。

7、优选的，所述米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体，其分子式为c22h27n3o8，晶体学参数是：三斜晶系，空间群为p-1，晶胞参数为：α＝79.815(2)°、β＝72.953(2)°、γ＝78.588(2)°，晶胞体积

8、优选的，所述米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在9.9±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.5±0.2°、19.7±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.1±0.2°、26.1±0.2°处有特征峰。

9、优选的，所述米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在9.9±0.2°、10.4±0.2°、12.2±0.2°、13.1±0.2°、13.7±0.2°、14.4±0.2°、17.3±0.2°、17.5±0.2°、17.7±0.2°、19.0±0.2°、19.7±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、22.8±0.2°、23.1±0.2°、24.2±0.2°、24.6±0.2°、24.9±0.2°、25.0±0.2°、25.1±0.2°、25.2±0.2°、25.7±0.2°、26.1±0.2°、27.2±0.2°、30.0±0.2°处有特征峰。

10、优选的，所述米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合图4所示的x线粉末衍射图谱。

11、优选的，所述米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体，其分子式为c20h19n3o5，晶体学参数是：单斜晶系，空间群为c2/c，晶胞参数为：α＝90°、β＝90.538(8)°、γ＝90°，晶胞体积

12、优选的，所述米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在8.9±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、21.7±0.2°、24.0±0.2°处有特征峰。

13、优选的，所述米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在5.0±0.2°、8.9±0.2°、10.0±0.2°、12.0±0.2°、12.8±0.2°、13.7±0.2°、14.3±0.2°、20.2±0.2°、20.9±0.2°、21.7±0.2°、24.0±0.2°、24.9±0.2°、26.9±0.2°、27.8±0.2°处有特征峰。

14、优选的，所述米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合图7所示的x射线粉末衍射图谱。

15、优选的，所述米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体，其分子式为c22h20f3n3o6，晶体学参数是：单斜晶系，空间群为p21/n，晶胞参数为：α＝90°、β＝100.5630(10)°、γ＝90°，晶胞体积

16、优选的，所述米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在10.9±0.2°、12.6±0.2°、15.0±0.2°、26.4±0.2°、27.6±0.2°处有特征峰。

17、优选的，所述米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体，使用cu-kα辐射，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在10.0±0.2°、10.9±0.2°、12.6±0.2°、15.0±0.2°、17.8±0.2°、24.9±0.2°、26.4±0.2°、27.6±0.2°、29.2±0.2°、30.2±0.2°、31.7±0.2°、32.7±0.2°、34.1±0.2°处有特征峰。

18、优选的，所述米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体，使用cu-kα辐射，其特征峰符合图10所示的x线粉末衍射图谱。

19、优选的，所述米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶型，其分子式为c19h17n3o6，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为p-1，晶胞参数为：α＝94.111(4)°、β＝95.347(4)°、γ＝112.273(5)°，晶胞体积

20、另一方面，本发明提供了米力农共晶溶剂合物晶体的制备方法：包括以下步骤：将米力农和配体溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥，得到药物晶体；所述配体为4-羟基肉桂酸、4-羟基苯甲酸、香草酸、2,6-二羟基苯甲酸。

21、优选的，所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮、三氟乙醇或水的组合。

22、优选的，所述米力农与配体的摩尔比为0.5-1.5。

23、优选的，所述加热温度为40～70℃。

24、优选的，所述析晶温度为-5～30℃，析晶时间为8-84h。

25、优选的，所述干燥温度为40～65℃，干燥时间为6-12h。

26、进一步优选地，本发明提供了米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体的制备方法，包括以下步骤：将米力农和4-羟基肉桂酸溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体；

27、所述混合溶剂为甲醇和水的混合溶剂，还可以含有乙醇、乙腈、丙酮、三氟乙醇中的一种，优选为甲醇和水的混合溶剂，所述甲醇和水的体积比为4～5：1；

28、所述米力农与混合溶剂的质量体积比为21.1:3～8，其中质量以mg计，体积以ml计；优选21.1:5～6，其中质量以mg计，体积以ml计；

29、所述米力农与4-羟基肉桂酸的摩尔比为1：0.5～1.2，优选为1：1；

30、所述加热温度为40～60℃，优选为50℃；

31、所述降温静置析晶的温度为0～30℃，优选为20～25℃；

32、所述析晶时间为16～72小时；

33、所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。

34、进一步优选地，本发明提供了米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体的制备方法，包括如下步骤：将米力农和4-羟基苯甲酸溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥，得到米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物；

35、所述混合溶剂为甲醇与其它溶剂的组合，所述其它溶剂选自乙醇、乙腈、水、丙酮和三氟乙醇中的一种或两种；所述混合溶剂优选为甲醇和三氟乙醇的混合溶剂或甲醇和丙酮的混合溶剂；优选地，所述甲醇与三氟乙醇或丙酮的体积比为1：1；

36、所述米力农与混合溶剂的质量体积比为21.1:1～3，优选为21.1:1.5～2.5，其中质量以mg计，体积以ml计；

37、所述米力农与4-羟基苯甲酸的摩尔比为1：0.8～1.1；优选为1：1；

38、所述加热温度为50～70℃，优选为60℃；

39、所述降温析晶温度为0～30℃，优选为10～15℃；所述析晶时间为8～72小时；

40、所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。

41、进一步优选地，本发明提供了米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体的制备方法，包括如下步骤：将米力农和香草酸溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-香草酸-三氟乙醇晶体；

42、所述混合溶剂为三氟乙醇和其它溶剂的组合；所述其它溶剂选自甲醇、乙醇、乙腈、丙酮中的一种或几种；所述混合溶剂优选为三氟乙醇与甲醇或乙醇或丙酮的组合；

43、所述米力农与混合溶剂的质量体积比为21.1:2～6，优选为21.1:3～4，其中质量以mg计，体积以ml计；

44、所述米力农与香草酸的摩尔比为1：0.5～1.5，优选为1：1；

45、所述加热温度为40～60℃，优选为55℃；

46、所述降温析晶的温度为10～30℃，优选为10～15℃；所述析晶时间为8～72小时；

47、所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。

48、进一步优选地，本发明提供了米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体的制备方法，包括如下步骤：将米力农和2,6-二羟基苯甲酸溶于混合溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体；

49、所述混合溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇或丙酮或三氟乙醇与水的组合，优选为乙醇和水的混合溶剂；

50、所述米力农与混合溶剂的质量体积比为16～8:1，优选为10～12:1，其中质量以mg计，体积以ml计；

51、所述米力农与2,6-二羟基苯甲酸的摩尔比为1：0.9～1.2，优选1：1.1；

52、所述加热温度为40～60℃，优选55℃；

53、所述降温析晶温度为-5～10℃，优选为0～5℃；所述的析晶时间为60～84小时；

54、所述干燥温度为40～50℃，干燥时间为6～10小时。

55、最后，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所提及的米力农共晶溶剂合物及其它在药学上可行的组分；所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。

56、与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：

57、本发明提供的米力农共晶溶剂合物，其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好。米力农-4-羟基肉桂酸-3h2o-甲醇共晶体、米力农-4-羟基苯甲酸甲醇溶剂合物晶体、米力农-香草酸-三氟乙醇共晶体、米力农-2,6-二羟基苯甲酸水合物晶体相较于米力农的现有晶型均具有较好的稳定性和较高的溶解度，从而有利于产品的储存、运输及在制剂制备中的应用。