TYK2抑制剂及其用途的制作方法

tyk2抑制剂及其用途
技术领域
1.本发明涉及一类具有tyk2抑制作用的新化合物及其在制备药物中的用途。


背景技术：

2.janus激酶((jak)是一种非受体酪氨酸蛋白激酶，由四个家族成员，即jak1、jak2、jak3和tyk2所组成。jak在结构上有7个同源结构域(jak homology domain，jh)，其中jh1结构域为激酶区、jh2结构域为伪激酶区(对jh1的活性起调节作用)、jh6和jh7是受体结合区域。
3.tyk2涉及炎症细胞因子如干扰素(ifns)、il-12和il-23等的信号转导，在先天免疫和适应性免疫中发挥着关键作用。tyk2缺陷型小鼠对胶原诱导的关节炎、结肠炎、牛皮癣和实验性变态反应性脑脊髓炎等模型诱导具有抵抗作用，提示tyk2介导的信号传导在自身免疫和炎症相关疾病中具有重要作用。全基因组关联研究显示，tyk2变体与自体免疫性病症，例如克罗恩病、牛皮癣、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎相关，进一步证明了tyk2在自身免疫及炎症相关疾病中的重要性。目前已有研究表明，tyk2选择性抑制剂可通过抑制il-12、il-23和i型干扰素受体的信号转导级联，对包括系统性红斑狼疮、炎性肠病、牛皮癣、类风湿性关节炎等在内的多种自身免疫及炎症相关动物模型起到治疗作用。
4.早期的tyk2抑制剂都属于jak非选择性抑制剂，对jak1、2、3亚型均有抑制活性，可能带有较为严重的副作用，包括感染、结核、肿瘤、贫血、肝损伤及胆固醇增加等。因此开发选择性更好的tyk2特异性抑制剂，从而避免由于抑制其它jak亚型而引起的副作用(vincenti et.al，am.j.transplant.2012，12，2446-56；ghoreschi et.al，nature immunol.2009，4，356-360)吸引了极大关注。目前还没有tyk2选择性抑制剂上市，尽管目前已公开了tyk2选择性抑制剂，但基于tyk2特异性抑制剂在治疗炎性疾病、自身免疫性疾病和癌症等所展示的前景，仍需开发新的化合物，其具有更好成药性，更强的药效及更高的tyk2激酶选择性。


技术实现要素：

5.本发明提供了式i所示的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]
其中，
[0008]
r1、r2分别独立选自氢、氘、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
2～6
烯基、任选被氘取代的-c
2～6
炔基；
[0009]
r3、r4分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
3a
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
3a
、-c
0～4
亚烷基-sr
3a
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
3a
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
3a
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
3ar3b
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
3ar3b
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
3a
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
3a
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
3ar3b
、-c
0～4
亚烷基-nr
3ar3b
、-c
0～4
亚烷基-nr
3a
c(o)r
3b
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0010]r3a
、r
3b
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0011]
每个r
3c
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
3d
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-sr
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3d
c(o)r
3e
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3f
取代；或者，两个独立的r
3c
与相连的原子一起形成成
[0012]r3d
、r
3e
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚
烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，r
3d
、r
3e
与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
[0013]
每个r
3f
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基；
[0014]
x选自n或cr
x
；
[0015]
r5选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
2～6
烯基、任选被氘取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
5a
、-c
0～4
亚烷基-sr
5a
、-c
0～4
亚烷基-nr
5ar5b
；
[0016]r5a
、r
5b
分别独立选自氢、氘、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
2～6
烯基、任选被氘取代的-c
2～6
炔基；
[0017]rx
、r6、r7、r8分别独立选自选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-oh、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)、-sh、-s(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)、-nh2、-nh(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)、-n(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)；
[0018]
或者，r8与r2与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
[0019]
a环选自饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中，碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的r
a1
取代；
[0020]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-sr
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)2r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
a4
取代；
[0021]
或者，两个独立的r
a1
与相连的原子一起形成饱和或不饱和的5～8元碳环基、饱和或不饱和的5～8元杂环烷基、5～8元芳环基、5～8元芳杂环基；
[0022]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的r
a4
取代；
[0023]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a5
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a5
、-c
0～4c2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-sr
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
a4
取代；
[0040]
或者，两个独立的r
a1
与相连的原子一起形成饱和或不饱和的5～8元碳环基、饱和或不饱和的5～8元杂环烷基、5～8元芳环基、5～8元芳杂环基；
[0041]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，烷基、烯基、炔基、亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
a4
取代；
[0042]
每个r
a4
分别独立选自任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、卤素、氰基、-oh、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)、-sh、-s(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)-nh2、-nh(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)、-n(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)。
[0043]
进一步具体地，
[0044]
a环选自a环选自a环选自其中a环可进一步被一个、两个或三个独立的r
a1
取代；
[0045]
每个r
a1
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a2
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-sr
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a2
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2ra3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
c(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)2r
a3
、-c
0～4
亚烷基-nr
a2
s(o)r
a3
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环
基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个、三个、四个或五个独立的r
a4
取代；
[0046]ra2
、r
a3
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基；
[0047]
每个r
a4
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
a5
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
a5
、-c
0～4
亚烷基-sr
a5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
a5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
a5
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
a5ra6
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
a5ra6
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
a5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
a5
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
a5ra6
、-c
0～4
亚烷基-nr
a5ra6
、-c
0～4
亚烷基-nr
a5
c(o)r
a6
、-c
0～4
亚烷基-nr
a5
s(o)2r
a6
、-c
0～4
亚烷基-nr
a5
s(o)r
a6
；或者，两个独立的r
a4
与相连的原子一起形成
[0048]ra5
、r
a6
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基。
[0049]
更进一步具体地，
[0050]
a环选自a环选自
[0051]
在本发明的一些实施方案中，式i所示化合物如式ia所式：
[0052][0053]
其中，
[0054]
b环选自饱和或不饱和的3～10元碳环基、饱和或不饱和的4～10元杂环烷基、6～10元芳环基、5～10元芳杂环基；其中，碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0055]
每个r
3c
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
3d
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-sr
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3d
c(o)r
3e
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3f
取代；或者，两个独立的r
3c
与相连的原子一起形成成
[0056]r3d
、r
3e
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，r
3d
、r
3e
与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
[0057]
每个r
3f
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基。
[0058]
进一步地，
[0059]
b环选自饱和的3元碳环基、饱和的4元碳环基、饱和或不饱和的5元碳环基、饱和或不饱和的6元碳环基、饱和或不饱和的7元碳环基、饱和或不饱和的8元碳环基、饱和或不饱和的9元碳环基、饱和或不饱和的10元碳环基、饱和的4元杂环烷基、饱和或不饱和的5元杂环烷基、饱和或不饱和的6元杂环烷基、饱和或不饱和的7元杂环烷基、饱和或不饱和的8元杂环烷基、饱和或不饱和的9元杂环烷基、饱和或不饱和的10元杂环烷基、6元芳环基、7元芳环基、8元芳环基、9元芳环基、10元芳环基、5元芳杂环基、6元芳杂环基、7元芳杂环基、8元芳杂环基、9元芳杂环基、10元芳杂环基；其中，碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代。
[0060]
更进一步地，
[0061]
b环选自b环选自其中b环可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0062]
每个r
3c
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
3d
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-sr
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3d
c(o)r
3e
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3f
取代；或者，两个独立的r
3c
与相连的原子一起形成成
[0063]r3d
、r
3e
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，r
3d
、r
3e
与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基。
[0064]
每个r
3f
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基。
[0065]
进一步具体地，
[0066]
b环选自b环选自
[0067]
在本发明的一些实施方案中，式i所示化合物如式ib、ic或id所式：
[0068][0069]
其中，
[0070]rb1
、r
b2
、r
b31
、r
b32
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；其中，亚烷基、碳环基、杂环烷基、芳环基、芳杂环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0071]
每个r
3c
分别独立选自卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-or
3d
、-c
0～4
亚烷基-oc(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-sr
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-s(o)2nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-s(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-c(o)r
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)or
3d
、-c
0～4
亚烷基-c(o)nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3dr3e
、-c
0～4
亚烷基-nr
3d
c(o)r
3e
、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；
[0072]r3d
、r
3e
分别独立选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的3～10元碳环基)、-c
0～4
亚烷基-(饱和或不饱和的4～10元杂环烷基)、-c
0～4
亚烷基-(6～10元芳环基)、-c
0～4
亚烷基-(5～10元芳杂环基)；或者，r
3d
、r
3e
与相连原子一起形成饱和或不饱和的4～10元杂环烷基；
[0073]
式ib所述化合物不包含
[0074]
进一步地，
[0075]rb1
选自饱和或不饱和的3～10元碳环基；其中，碳环基可进一步被一个、两个或三个独立的r
3c
取代；
[0076]
每个r
3c
分别独立选自卤素、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被卤素取代的-c
2～6
烯基、任选被卤素取代的-c
2～6
炔基；
[0077]rb2
选自任选被卤素取代的-c
1～6
烷基；r
b31
选自氢；r
b32
选自任选被卤素取代的-c
1～6
烷基。
[0078]
更进一步地，
[0079]rb1
选自
[0080]
在本发明的一些实施方案中，式i所示化合物如式ie所式：
[0081][0082]
其中，
[0083]
n为1、2或3；
[0084]
r1选自氢、氘、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基；
[0085]
r3选自氢、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基；
[0086]
x选自n或cr
x
；
[0087]
r5选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基、-or
5a
；
[0088]r5a
选自氢、氘、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、任选被氘取代的-c
1～6
烷基、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)；
[0089]rx
选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷
基)；
[0090]
r6选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)；
[0091]
r7选自氢、卤素、氰基、任选被卤素取代的-c
1～6
烷基、-o(任选被卤素取代的-c
1～6
烷基)。
[0092]
进一步地，
[0093]
a环选自r4选自
[0094]
在本发明的具体实施方案中，式i所示的化合物具体为：
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104][0105]
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备tyk2抑制剂药物中的用途。
[0106]
本发明还提供了任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐在制备治疗炎性疾病和自身免疫疾病中的用途。
[0107]
进一步地，本发明所述化合物可以用于治疗的疾病包括类风湿性关节炎、皮炎、银屑病或炎症性肠病。
[0108]
本发明还提供了一种药物组合物，包括任一上述的化合物、或其氘代化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐制备而成的制剂。
[0109]
上述的药物组合物，其进一步包括药学上可接受的载体、辅料、媒介物。
[0110]
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据iupac(国际纯粹与应用化学联合会)或cas(化学文摘服务社，columbus，oh)命名系统命名。
[0111]
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
[0112]“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或基团所替换；或者是分子中原子的孤对电子被其它的原子或基团替换，例如s原子上的孤对电子可被o原子取代形成
[0113]“任选被取代”是指“取代”可以发生或者不发生，本说明包括取代或不取代的情形，若取代亦即分子、基团中的氢原子被其它相同或不同的原子、基团所替换。
[0114]“可进一步被取代”是指“取代”可以但不必须发生，该说明包括发生或不发生的情形。
[0115]
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀c
a～b
烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，c
1～6
烷基是指包含1～6个碳原子的烷基。
[0116]“烷基”是指具有指定数目的成员原子的饱和烃链。烷基基团可以是直链或支链的。代表性的支链烷基基团具有一个、两个或三个支链。烷基基团可任选地被一个或多个如本文所定义的取代基取代。烷基包括甲基、乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基(正戊基、异戊基和新戊基)和己基。烷基基团也可以是其他基团的一部分，所述其他基团为例如-o(c
1～6
烷基)。
[0117]“亚烷基”是指具有指定数目的成员原子的二价饱和脂族烃基。c
a～b
亚烷基是指具有a至b个碳原子的亚烷基基团。亚烷基基团包括支链和直链烃基基团。例如，术语“亚丙基”可以通过下列结构例举：同样地，术语“二甲基亚丁基”可以例如通过下列结构的任一种例举：
[0118]
本发明中所述的“碳环基”、“环烷基”、“环烷烃”是指具有多个碳原子且没有环杂原子且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和或部分饱和的环状基团。术语“碳环基”包括环烯基基团，诸如环己烯基。碳环基基团的实例包括例如，金刚烷基、环丙基、环丁基、环己基、环戊基、环辛基、环戊烯基和环己烯基。包括多双环烷基环体系的碳环基基团的实例是双环己基、双环戊基、双环辛基等。下面例举并命名两种此类双环烷基多环结构：双环己基和双环己基。术语“碳环基”还包括芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子或芳族碳原子，实例包括1,2,3,4-四氢化萘-5-基、5,6,7,8-四氢化萘-5-基。
[0119]
本发明中所述的不饱和是指基团或者分子中含有碳碳双键、碳碳三键、碳氧双键、碳硫双键、碳氮三键等；本发明的不饱和的碳环基包括或不包括芳环基，不饱和的杂环基包括不包括杂芳基，本领域的技术人员可以自由选择。
[0120]
进一步的本发明中所述的“杂环烷基”、“杂环”、“杂环烷烃”是指包含至少一个杂原子的且具有单个环或多个环(稠合、桥连)的饱和环或非芳香性的部分饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常表示多个环原子的一价饱和或部分不饱和单环或二环环系统，其包含1、2或3个选自n、o和s的环杂原子，其余的环原子是碳。二环表示由共有两个环原子的两个环组成的，即将两个环分开的桥是单键或是一个或两个环原子的链。单环饱和杂环烷基的实例是氧杂环丁基、氮杂环丁基、吡咯烷基、2-氧代-吡咯烷-3-基、四氢呋喃基、四氢-噻吩基、吡唑烷基、咪唑烷基、噻唑烷基、哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉-4-基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、高哌嗪基或氧杂氮杂环庚基。二环饱和杂环烷基的实例是8-氮杂-二环[3.2.1]辛基、奎宁环基、8-氧杂-3-氮杂-二环[3.2.1]辛基、9-氮杂-二环[3.3.1]壬基。部分不饱和杂环烷基的实例是二氢呋喃基、咪唑啉基、四氢-吡啶基或二氢吡喃基。术语“杂环烷基”还包括包含至少一个杂原子的芳香环与非芳香环稠合形成的部分饱和环状基团的情形，其连接位点可以位于非芳族碳原子、芳族碳原子或杂原子，实例包括
[0121]
本发明中所述的“芳环基”、“芳环”是指具有多个碳原子的芳烃基团。芳基通常是具有多个碳原子的单环、二环或三环芳基。此外，本文所用的术语“芳基”是指可以是单个芳环或稠合在一起的多个芳环的芳族取代基。非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基。
[0122]
本发明中所述的“芳杂环基”、“芳杂环”是指包含至少一个杂原子的芳香性不饱和环；其中杂原子指氮原子、氧原子、硫原子等。通常包含多个环原子的、其中一个或多个环原子选自o、n、s的杂原子的芳族单环或双环烃。优选地有一到三个杂原子。杂环芳基例如代表：吡啶基、吲哚基、喹噁啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡喃基、苯并噻吡喃基、呋喃基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、噁二唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基。
[0123]
本发明中所述的“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
[0124]
本发明中所述的“卤素取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被卤素取代；例如卤素取得的甲基可以为单氟甲基、双氟甲基、三氟甲基等。
[0125]
本发明中所述的“氘取代的烷基”是指烷基中的一个或多个氢原子被氘原子取代；例如三氘甲基。
[0126]
本发明中所述的
“‑
or”、
“‑
nrr
’”
等是指r基团与氧原子或氮原子以单键相连。
[0127]
本发明中所述的
“‑
c(o)r”、
“‑
s(o)2r”等中的氧原子是与碳原子或硫原子以双键相连。
[0128]
本发明中所述的是指氧原子、硫原子通过双键连接到取代位置。
[0129]
本发明基团描述中的是用来描述基团取代的位置。
[0130]
本发明的“氘代化合物”是指分子或基团中的1个或多个氢原子被氘原子取代，其中氘原子的占比大于氘在自然界中的丰度。
[0131]
本发明的-c
0-4
的亚烷基可以为c0的亚烷基、c1的亚烷基(例如-ch
2-)、c2的亚烷基(例如-ch2ch
2-等)、c3的亚烷基或c4的亚烷基；c0亚烷基指的是此处的基团不存在，以化学键的形式连接，如a-c0亚烷基-b指的是a-b，即a基团与b基团直接通过化学键连接。
[0132]
术语“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
[0133]
术语“盐”和“可药用的盐”是指上述化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢
氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
[0134]
在某些实施方式中，本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用。也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备调控细胞功能或治疗疾病的药物或药物组合物。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
[0135]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0136]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0137]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avanceiii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0138]
lc-ms的测定使用岛津液质联用仪(shimadzu lc-ms 2020(esi))。hplc的测定使用岛津高压液相色谱仪(shimadzu lc-20a)。mplc(中压制备色谱)使用gilson gx-281反相制备色谱仪。薄层层析硅胶板用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0139]
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于安耐吉化学、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0140]
实施例中无特殊说明，反应在氮气氛围下进行。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。实施例中无特殊说明，m是摩尔每升。
[0141]
中间体2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(im-1)的合成：
[0142][0143]
步骤1、化合物im-1-3的合成
[0144]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物2,4-二氯嘧啶-5-羧酸(700mg,3.63mmol)，加入超干thf(7ml)溶解，冷却至0℃，滴加加入2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)苯胺(740.77mg,3.63mmol)和tea(367.03mg,3.63mmol,505.91μl)溶于超干thf溶液(3ml)的混
合溶液，在室温下搅拌反应1小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-氯-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)苯胺]嘧啶-5-羧酸(im-1-3)(800mg)。lcms(e+)m/z:361.2[m+h]
+
[0145]
步骤2、化合物im-1的合成
[0146]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物2-氯-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)苯胺]嘧啶-5-羧酸(800mg,2.22mmol)，加入超干thf(6ml)溶解，冷却至0℃，滴加加入dipea(859.80mg,6.65mmol,1.16ml)，5分钟后加入hatu(842.68mg,2.22mmol)，搅拌10分钟后加入甲胺盐酸盐(156mg,2.22mmol)，在0℃下搅拌反应8小时，lc-ms监测。反应结束后用冰水淬灭并用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(im-1)(500mg)。lcms(e+)m/z:374.2[m+h]
+
[0147]
实施例1、2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1)的合成
[0148][0149]
步骤1、化合物1的合成
[0150]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg,267.53umol)，加入异丙醇(5ml)溶解，加入6-氟吡啶-3-胺(35.99mg,321.03umol)，在110℃搅拌反应3小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-((6-氟吡啶-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(1)(45mg)为粉色固体。lcms(e+)m/z:450.3[m+h]
+
[0151]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.57(s,1h),8.49(s,1h),8.37(d,j＝2.6hz,2h),8.18(ddd,j＝9.4,6.9,2.8hz,1h),7.59(dd,j＝7.8,1.4hz,1h),7.18-7.04(m,2h),4.03(s,3h),3.78(s,3h),2.92(s,3h).
[0152]
实施例2、2-((3-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(2)的合成
[0153][0154]
步骤1、化合物2的合成
[0155]
按照实施例1中步骤1的合成方法，将步骤1中的6-氟吡啶-3-胺替换为3-氨基苯腈(31.60mg,267.53umol)，合成方法相同，得到化合物2-((3-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(2)(19.39mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:456.3[m+h]
+
[0156]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),10.02(s,1h),8.72(s,1h),8.55(d,j＝6.2hz,3h),8.27(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,1h),7.58-7.41(m,3h),7.23(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.80(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h).
[0157]
实施例3、4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(3)的合成
[0158][0159]
步骤1、化合物3的合成
[0160]
按照实施例1中步骤1的合成方法，将步骤1中的6-氟吡啶-3-胺替换为3-氨基苯腈(31.18mg,321.03umol)，合成方法相同，得到化合物4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(3)(93mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:435.3[m+h]
+
[0161]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(d,j＝58.2hz,1h),9.84(s,1h),8.56(dd,j＝14.4,6.4hz,3h),8.28-7.83(m,1h),7.74-7.38(m,3h),7.26-7.17(m,1h),3.95(s,3h),3.78(s,6h),2.80(d,j＝4.2hz,3h).
[0162]
实施例4、2-(异噻唑-5-基氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(4)的合成
[0163][0164]
步骤1、化合物4的合成
[0165]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(100mg,267.53umol)，加入1,4-二氧六环(16ml)和水(4ml)溶解，加入异噻唑-5-氨基(32.15mg,321.03umol)，cs2co3(260.84mg,802.58umol)，pd(dba)3(24.48mg,26.75umol)和xantphos(30.93mg,53.51umol)，在氮气保护下100℃搅拌过夜，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物2-(异噻唑-5-基氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(20mg)(4)为白色固体。lcms(e+)m/z:438.3[m+h]
+
[0166]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.91(s,1h),11.51(s,1h),8.84(s,1h),8.65(d,j＝5.2hz,1h),8.57(s,1h),8.21(s,1h),7.55(s,1h),7.29-7.20(m,1h),6.94(s,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h).
[0167]
实施例5、4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(5)的合成
[0168][0169]
步骤1、化合物5的合成
[0170]
按照实施例4中步骤1的合成方法，将步骤1中的异噻唑-5-氨基替换为噻唑-2-胺(26.79mg,267.53umol)，合成方法相同，得到化合物4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-(噻唑-2-基氨基)嘧啶-5-甲酰胺(5)(70mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:438.2[m+h]
+
[0171]1h nmr(400mhz,methanol-d4)δ8.52(s,1h),8.50(s,1h),8.09(s,1h),7.76(d,j＝7.8hz,1h),7.37-7.28(m,2h),6.94(d,j＝4.2hz,1h),4.01(s,3h),3.76(s,3h),2.93(s,3h).
[0172]
实施例6、4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6)的合成
[0173][0174]
步骤1、化合物6的合成
[0175]
按照实施例4中步骤1的合成方法，将步骤1中的异噻唑-5-氨基替换为3-甲基异噻唑-5-胺(36.65mg,321.03μmol)，合成方法相同，得到化合物4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((3-甲基异噻唑-5-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(6)(20mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:452.1[m+h]
+
[0176]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(s,1h),11.38(s,1h),8.80(s,2h),8.62(d,j＝4.9hz,1h),8.56(s,1h),7.58-7.52(m,1h),7.24(t,j＝8.0hz,1h),6.73(s,1h),3.95(s,3h),3.80(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),2.30(s,3h).
[0177]
实施例7、4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲基酰胺(7)的合成
[0178][0179]
步骤1、化合物7-1的合成
[0180]
按照中间体im-1中步骤2的合成方法，将步骤2中的甲胺盐酸盐替换为三氘甲胺盐酸盐(14.17mg,415.80μmol)，合成方法相同，得到化合物2-氯-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)苯胺]-n-(三氘甲基)嘧啶-5-甲酰胺(7-1)(130mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:377.2[m+h]
+
[0181]
步骤2、化合物7的合成
[0182]
按照实施例1中步骤1的合成方法，将步骤1中的2-氯-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺替换为2-氯-4-[2-甲氧基-3-(1-甲基-1,2,4-三氮唑-3-基)苯胺]-n-(三氘甲基)嘧啶-5-甲酰胺(130mg,345.00μmol)，6-氟吡啶-3-胺替换为3-氨基苯腈(36.86mg,379.50μmol)，合成方法相同，得到化合物4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡
唑-4-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲基酰胺(7)(80mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:438.3[m+h]
+
[0183]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.05(d,j＝37.0hz,1h),10.18(d,j＝160.0hz,1h),8.77-8.46(m,3h),8.28-7.85(m,1h),7.77-7.37(m,3h),7.30-7.18(m,1h),3.96(s,3h),3.81(d,j＝25.6hz,6h).
[0184]
实施例8. 2-((4-氯-3-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(8)的合成
[0185][0186]
步骤1.化合物8-2的合成
[0187]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物8-1(3g,14.85mmol)，加入超干1,4-dioxane(30ml)溶解，(bpin)2(8.30g,32.67mmol),koac(4.37g,44.54mmol)，pd(dppf)cl2(726.96mg,890.88μmol)，在氮气保护下加热至110℃，搅拌反应14小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化(pe:ea＝10:1)得到产物8-2(3.5g)。lcms(e+)m/z:250.1[m+h]
+
[0188]
步骤2.化合物8-4的合成
[0189]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物8-2(1g,4.01mmol)，加入1,4-dioxane(40ml)和水(6ml)溶解后加入8-3(780.31mg,4.82mmol)，k3po4(2.55g,4.01mmol)，pd(dppf)cl2(196.54mg,240.85μmol)，在氮气保护下加热至110℃，搅拌反应过夜，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8-4(730mg)。lcms(e+)m/z:205.1[m+h]
+
[0190]
步骤3.化合物8-6的合成
[0191]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物8-4(730mg,3.33mmol)和8-5(704mg,3.67mmol)，加入acn(10ml)溶解后，加入dipea(1.29g,10mmol)，升温至80℃搅拌反应4h，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8-6(500mg)。lcms(e+)m/z:361.1[m+h]
+
[0192]
步骤4.化合物8-7的合成
[0193]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物8-6(500mg,1.39mmol)，加入超干的thf(10ml)溶
解后，冰浴下加入dipea(537.37mg,4.16mmol,687.18μl)，5分钟后加入hatu(526.67mg,1.39mmol)，5分钟后加入甲胺盐酸盐(156mg,2.08mmol)，0℃搅拌反应8h，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8-7(430mg)。lcms(e+)m/z:374.1[m+h]
+
[0194]
步骤5.化合物8的合成
[0195]
在干燥的封口瓶中加入底物8-7(50mg,133.76μmol)，加入异丙醇(4ml)溶解后，加入8-8(20.41mg,133.76μmol)，ptsa(69.10mg,401.29μmol)，升温至110℃，搅拌反应过夜，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物8(20mg)。
[0196]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),10.13(s,1h),8.73(s,1h),8.60
–
8.49(m,3h),8.39(d,j＝2.6hz,1h),7.92(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),7.65(d,j＝8.9hz,1h),7.55(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.25(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:490.2[m+h]
+
。
[0197]
步骤3中生成的化合物8-6为公共中间体，可用于下列反应。
[0198]
步骤4中生成的化合物8-7为公共中间体，可用于下列反应。
[0199]
实施例9. 2-((3-氰基-4-氟苯基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(9)的合成
[0200][0201]
步骤1.化合物9的合成
[0202]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为9-1(20.03mg,147.14μmol)，合成方法相同，得到化合物9(14mg)为白色固体。
[0203]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),10.02(s,1h),8.71(s,1h),8.59
–
8.36(m,3h),8.29(dd,j＝6.0,2.7hz,1h),7.91(d,j＝5.9hz,1h),7.54(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.52
–
7.45(m,1h),7.27
–
7.18(m,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:474.2[m+h]
+
。
[0204]
实施例10. 2-((2,4-二氟苯基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(10)的合成
[0205][0206]
步骤1.化合物10的合成
[0207]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为10-1(19.00mg,147.14μmol)，合成方法相同，得到化合物10(11mg)为白色固体。
[0208]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),9.45(s,1h),8.61(s,1h),8.55(s,1h),8.50(d,j＝4.7hz,1h),8.35(s,1h),7.64
–
7.51(m,1h),7.46(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.43
–
7.35(m,1h),7.19
–
7.09(m,1h),6.96(s,1h),3.94(s,3h),3.77(s,3h),2.79(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:467.4[m+h]
+
。
[0209]
实施例11. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(11)的合成
[0210][0211]
步骤1.化合物11的合成
[0212]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为11-1(26.22mg,147.14μmol)，合成方法相同，得到化合物11(10mg)为黄色固体。
[0213]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.16(s,1h),10.22(s,1h),8.74
–
8.30(m,4h),7.59(dd,j＝7.9,1.7hz,1h),7.46(d,j＝8.6hz,2h),7.12(d,j＝9.4hz,1h),7.08
–
6.98(m,2h),3.95(s,3h),3.82
–
3.73(m,7h),3.20
–
3.12(m,4h),2.81(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:516.4[m+h。
[0214]
实施例12. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(12)的合成
[0215][0216]
步骤1.化合物12的合成
[0217]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为12-1(6.95mg,58.86μmol)，合成方法相同，得到化合物12(12mg)为白色固体。
[0218]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),10.17(s,1h),8.73(s,1h),8.58(d,j＝14.5hz,3h),7.98
–
7.91(m,2h),7.76
–
7.68(m,2h),7.57(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.26(t,j＝8.0hz,1h),3.96(s,3h),3.79(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:456.0[m+h]
+
。
[0219]
实施例13. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-甲基哒嗪-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(13)的合成
[0220][0221]
步骤1.化合物13的合成
[0222]
在干燥的微波管中加入底物8-7(30mg,80.26μmol)，加入超干dmf(4ml)溶解，加入13-1(8.76mg,80.26μmol),cs2co3(52.17mg,160.52μmol)，除氧5分钟后，加入pd2(dba)3(7.34mg,8.03μmol)和xantphos(9.28mg,16.05μmol)，继续除氧5分钟后马上盖紧瓶盖，微波加热至150℃，搅拌反应3小时，lc-ms监测。反应结束后过滤，残余物用柱层析纯化得到产物13(21mg)。
[0223]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),11.28(s,1h),8.76(d,j＝4.7hz,1h),8.74(s,1h),8.69(d,j＝8.1hz,1h),8.58(s,1h),8.29(d,j＝9.3hz,1h),7.79(d,j＝9.2hz,1h),7.59(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.27
–
7.18(m,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),2.62(s,3h).lcms(e+)m/z:447.3[m+h]
+
。
[0224]
实施例14. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((5-吗啉吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(14)的合成
[0225][0226]
步骤1.化合物14的合成
[0227]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为14-1(17.26mg,96.31μmol)，合成方法相同，得到化合物14(20mg)为白色固体。
[0228]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.18(s,1h),11.48(s,1h),8.94(d,j＝5.0hz,1h),8.69(d,j＝5.3hz,2h),8.59(s,1h),7.97(d,j＝3.0hz,1h),7.85(dd,j＝9.3,3.0hz,1h),7.65(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.50(d,j＝9.3hz,1h),7.33
–
7.24(m,1h),3.96(s,3h),3.81(s,3h),3.78(dd,j＝6.0,3.6hz,4h),3.21
–
3.14(m,4h),2.85(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:517.3[m+h]
+
。
[0229]
实施例15. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((5-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(15)的合成
[0230][0231]
步骤1.化合物15的合成
[0232]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为15-1(10.85mg,100.32μmol)，合成方法相同，得到化合物15(11mg)为白色固体。
[0233]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.10(s,1h),11.39(s,1h),8.89(d,j＝4.8hz,1h),8.76
–
8.67(m,2h),8.58(s,1h),8.24(d,j＝2.2hz,1h),7.92(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),7.67
–
7.57(m,2h),7.32
–
7.23(m,1h),3.96(s,3h),3.81(s,3h),2.84(d,j＝4.4hz,3h),2.34(s,3h).lcms(e+)m/z:446.4(m+h
+
)。
[0234]
实施例16. 2-((1,5-二甲基-1h-吡唑-3-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(16)的合成
[0235][0236]
步骤1.化合物16的合成
[0237]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为16-1(11.15mg,100.32μmol)，合成方法相同，得到化合物16(14mg)为白色固体。
[0238]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.07(s,1h),11.18
–
9.88(m,1h),8.83
–
8.49(m,4h),7.60(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.25
–
7.16(m,1h),6.15(d,j＝3.4hz,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h),3.70(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),2.26(s,3h).lcms(e+)m/z:449.4(m+h
+
)。
[0239]
实施例17. 2-((5-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(17)的合成
[0240][0241]
步骤1.化合物17的合成
[0242]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为17-1(11.95mg,100.32μmol)，合成方法相同，得到化合物17(14mg)为白色固体。
[0243]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),10.86(s,1h),8.84(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),8.80
–
8.71(m,2h),8.68(d,j＝4.8hz,1h),8.57(s,1h),8.31(d,j＝8.9hz,1h),8.17(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),7.56(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.29
–
7.19(m,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h),2.83(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:457.3[m+h]
+
。
[0244]
实施例18. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-吗啉吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(18)的合成
[0245][0246]
步骤1.化合物18-1-3的合成
[0247]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物18-1-1(500mg,1.39mmol)和18-1-2(181.34mg,2.08mmol)，加入dcm(5ml)溶解后，加入tfa(1ml)，室温下搅拌反应3h，lc-ms监测。反应结束后旋干，用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物18-1-3(200mg)。lcms(e+)m/z:210.1[m+h]
+
[0248]
步骤2.化合物18-1的合成
[0249]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物18-1-3(200mg,956.02μmol)，加入甲醇(8ml)溶解后，加入pd/c(40mg,329.35μmol)，氢气置换3次后，室温下搅拌反应3h，lc-ms监测。反应结束后用硅藻土过滤pd/c，滤液悬干，粗品可直接用于下步反应(170mg，crude)。lcms(e+)m/z:180.1[m+h]
+
[0250]
步骤3.化合物18的合成
[0251]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为18-1(11.99mg,66.88μmol)，合成方法相同，得到化合物18(17mg)为白色固体。
[0252]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.92(s,1h),9.74(s,1h),8.83
–
8.18(m,5h),7.95(s,1h),7.52(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.27
–
6.84(m,2h),3.95(s,3h),3.78(s,3h),3.74(t,4h),3.47(t,j＝4.9hz,4h),2.80(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:517.4[m+h]
+
。
[0253]
实施例19. 2-((1-(2-羟乙基)-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(19)的合成
[0254][0255]
步骤1.化合物19的合成
[0256]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为19-1(15.31mg,120.39μmol)，合成方法相同，得到化合物19(12mg)为浅棕色固体。
[0257]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),9.80(s,1h),8.63
–
8.51(m,3h),8.01(d,j＝196.3hz,1h),7.52(d,j＝29.9hz,2h),7.26
–
7.17(m,1h),4.19
–
4.00(m,2h),3.95(s,3h),3.78(d,j＝3.0hz,3h),2.80(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:465.4[m+h]
+
。
[0258]
实施例20. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(20)的合成
[0259][0260]
步骤1.化合物20的合成
[0261]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为20-1(46.05mg,240.77μmol)，合成方法相同，得到化合物20(39.7mg)为白色固体。
[0262]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),9.45(s,1h),8.94
–
8.48(m,3h),8.45
–
8.35(m,1h),7.61
–
7.38(m,3h),7.22
–
7.03(m,1h),6.94
–
6.87(m,2h)3.95(s,3h),3.78(s,3h),3.16
–
3.06(m,4h),.2.83
–
2.76(m,3h),2.54-2.51(m,4h),2.26(s,3h).lcms(e+)m/z:529.3[m+h]
+
。
[0263]
实施例21. 2-((4-氟苯基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(21)的合成
[0264][0265]
步骤1.化合物21的合成
[0266]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-8替换为21-1(22.29mg,200.64μmol)，合成方法相同，得到化合物21(20mg)为白色固体。
[0267]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),9.73(s,1h),8.67(d,j＝10.1hz,1h),8.56(s,1h),8.49(s,1h),7.68(s,2h),7.52(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.21
–
7.06(m,4h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),2.80(t,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:449.2[m+h]
+
。
[0268]
实施例22. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(22)的合成
[0269][0270]
步骤1.化合物22的合成
[0271]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为22-1(21.70mg,200.64μmol)，合成方法相同，得到化合物22(26.2mg)。
[0272]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.77(s,1h),11.13(s,1h),8.81(d,j＝23.0hz,2h),8.58(s,1h),8.44(dd,j＝15.7,7.5hz,2h),8.12(d,j＝15.9hz,1h),7.91(d,j＝7.6hz,1h),7.64(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.35
–
7.22(m,1h),3.96(s,3h),3.77(d,j＝18.5hz,3h),2.84(d,j＝4.3hz,3h),2.63(s,3h).lcms(e+)m/z:446.3[m+h]
+
。
[0273]
实施例23. 2-((6-苯腈-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(23)的合成
[0274][0275]
步骤1.化合物23的合成
[0276]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的13-1替换为23-1(17.53mg,147.14μmol)，合成方法相同，得到化合物23(6mg)，为白色固体。
[0277]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),10.65(s,1h),8.85(d,j＝7.9hz,1h),8.73(s,1h),8.66
–
8.59(m,1h),8.56(s,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),7.96(dd,j＝8.6,7.4hz,1h),7.64(d,j＝7.4hz,1h),7.53(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.25
–
7.16(m,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),2.82(d,j＝4.5hz,3h).lcms(e+)m/z:457.1[m+h]
+
。
[0278]
实施例24. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(24)的合成
[0279][0280]
步骤1.化合物24-1的合成
[0281]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物8-6(500mg,1.39mmol)，加入超干的thf(10ml)溶解后，冰浴下加入dipea(537.37mg,4.16mmol,687.18μl)，5分钟后加入hatu(526.67mg,1.39mmol)，5分钟后加入三氘甲胺盐酸盐(56.67mg,1.66mmol)，0℃搅拌反应8h，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物24-1(430mg)。lcms(e+)m/z:377.8[m+h]
+
[0282]
步骤2.化合物24的合成
[0283]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为24-1(60mg,159.23μmol)，8-8替换为24-2(22.57mg,191.08μmol)，合成方法相同，得到化合物24(20.7mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.76(s,1h),10.17(s,1h),8.73(s,1h),8.56(s,3h),8.01
–
7.85(m,2h),7.83
–
7.64(m,2h),7.57(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.26(t,j＝8.0hz,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h).lcms(e+)m/z:459.3[m+h]
+
。
[0284]
实施例24步骤1中合成的24-1为公共中间体，可用于下列实施例。
[0285]
实施例25. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(25)的合成
[0286][0287]
步骤1.化合物25合成
[0288]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为24-1(60mg,159.23μmol)，8-8替换为25-1(31.22mg,175.15μmol)，合成方法相同，得到化合物25(25mg)为浅黄色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.03(s,1h),9.91(s,1h),8.65
–
8.50(m,4h),7.51(dd,j＝27.7,8.1hz,3h),7.12(s,1h),6.99(d,j＝8.7hz,2h),3.98
–
3.93(m,3h),3.78(d,j＝5.3hz,7h),3.13(dd,j＝6.1,3.3hz,4h).lcms(e+)m/z:519.6[m+h]
+
。
[0289]
实施例26. 2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(26)的合成
[0290][0291]
步骤1.化合物26合成
[0292]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，8-8替换为26-1(23.71mg,199.04μmol)，合成方法相同，得到化合物26(5mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),10.38(s,1h),9.01(d,j＝2.5hz,1h),8.76(s,1h),8.64
–
8.50(m,3h),8.45(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),7.92(d,j＝8.7hz,1h),7.58(d,j＝7.8hz,1h),7.31
–
7.21(m,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h).lcms(e+)m/z:460.2[m+h]
+
。
[0293]
实施例27. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(27)的合成
[0294]
[0295]
步骤1.化合物27合成
[0296]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，8-8替换为27-1(21.52mg,199.04μmol)，合成方法相同，得到化合物27(7mg)为棕色油状物。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),10.33(s,1h),9.10(s,1h),8.76(s,1h),8.65
–
8.43(m,4h),7.74(d,j＝8.8hz,1h),7.57(dd,j＝7.8,1.5hz,1h),7.29
–
7.19(m,1h),3.96(s,3h),3.79(s,3h),2.63(s,3h).lcms(e+)m/z:449.5[m+h]
+
。
[0297]
实施例28. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-甲基吡啶-2-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(28)的合成
[0298][0299]
步骤1.化合物28的合成
[0300]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，13-1替换为28-1(21.70mg,200.64μmol)，合成方法相同，得到化合物28(29mg)。
[0301]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.14(s,1h),11.67
–
11.19(m,1h),8.83(d,j＝12.3hz,2h),8.76
–
8.67(m,1h),8.59(s,1h),7.99
–
7.90(m,1h),7.64(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.53(d,j＝8.4hz,1h),7.31
–
7.22(m,1h),7.14(d,j＝7.5hz,1h),3.96(s,3h),3.82(s,3h),2.55(s,3h).lcms(e+)m/z:449.5[m+h]
+
。
[0302]
实施例29. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-(吡啶-4-基氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(29)的合成
[0303][0304]
步骤1.化合物29的合成
[0305]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，13-1替换为29-1(18.70mg,198.69μmol)，合成方法相同，得到化合物29(17mg)。
[0306]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),11.21(s,1h),8.84(s,1h),8.78(s,1h),8.62
–
8.55(m,3h),8.50(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),8.22(d,j＝6.7hz,2h),7.62(dd,j＝7.9,
1.6hz,1h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),3.96(s,3h),3.80(s,3h).lcms(e+)m/z:435.5[m+h]
+
。
[0307]
实施例30. 2-((5-(2-羟基丙烷-2-基)吡嗪-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(30)的合成
[0308][0309]
步骤1.化合物30的合成
[0310]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，13-1替换为30-1(20.33mg,132.69μmol)，合成方法相同，得到化合物30(8.7mg)，为白色固体。
[0311]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),10.39(s,1h),9.22(s,1h),8.89(d,j＝8.1hz,1h),8.73(s,1h),8.64
–
8.53(m,3h),7.51(d,j＝7.8hz,1h),7.13(m,1h),5.35(s,1h),3.95(s,3h),3.80(s,3h),1.48(s,6h).lcms(e+)m/z:494.2[m+h]
+
。
[0312]
实施例31. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(31)的合成
[0313][0314]
步骤1.化合物31的合成
[0315]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，13-1替换为31-1(19.77mg,159.23μmol)，合成方法相同，得到化合物31(22.1mg)，为白色固体。
[0316]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.72(s,1h),8.70(s,1h),8.56(d,j＝3.6hz,2h),8.43(d,j＝7.9hz,1h),8.29(s,1h),8.22(d,j＝7.5hz,1h),7.57(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.37(dd,j＝6.8,1.8hz,1h),7.29
–
7.20(m,1h),6.30
–
6.21(m,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),3.55(s,3h).lcms(e+)m/z:465.2[m+h]
+
。
[0317]
实施例32. 2-((6-苯腈-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(32)的合成
[0318][0319]
步骤1.化合物31的合成
[0320]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(50mg,132.69μmol)，13-1替换为31-1(18.97mg,159.23μmol)，合成方法相同，得到化合物31(37mg)，为白色固体。
[0321]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),10.66(s,1h),8.89
–
8.82(m,1h),8.73(s,1h),8.61(s,1h),8.56(s,1h),8.45(d,j＝8.7hz,1h),8.00
–
7.91(m,1h),7.64(d,j＝7.2hz,1h),7.53(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.25
–
7.17(m,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h).lcms(e+)m/z:460.2[m+h]
+
。
[0322]
实施例33. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(33)的合成
[0323][0324]
步骤1.化合物33的合成
[0325]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为24-1(70mg,185.77μmol)，13-1替换为33-1(27.67mg,222.92μmol)，合成方法相同，得到化合物33(5mg)，为黄色油状物。
[0326]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),10.12(s,1h),8.74(s,1h),8.58(d,j＝9.0hz,3h),7.98(d,j＝5.9hz,1h),7.56(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.39(s,1h),7.32(d,j＝5.7hz,1h),7.27
–
7.18(m,1h),3.96(s,3h),3.83(s,3h),3.80(s,3h).lcms(e+)m/z:465.2[m+h]
+
。
[0327]
实施例34、35. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(34)；2-(二甲基氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-1,2,4-三氮唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(35)的合成
[0328][0329]
步骤1.化合物34、35的合成
[0330]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为24-1(70mg,185.77μmol)，8-8替换为34-1(25.21mg,222.92μmol)，合成方法相同，得到化合物34(5mg)为白色固体；得到化合物35(10mg)为白色固体。
[0331]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.80(s,1h),8.95
–
8.44(m,3h),8.39(s,1h),8.09
–
7.90(m,1h),7.49(d,j＝7.9hz,1h),7.16(s,1h),4.91(d,j＝75.4hz,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),1.37(d,j＝7.1hz,3h).lcms(e+)m/z:454.3[m+h]
+
。
[0332]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),8.68(dd,j＝8.2,1.7hz,1h),8.56(d,j＝11.4hz,2h),8.31(s,1h),7.46(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.23
–
7.14(m,1h),3.95(s,3h),3.79(s,3h),3.19(s,6h).lcms(e+)m/z:386.3[m+h]
+
。
[0333]
实施例36. 4-((2-甲氧基-3-(2-甲基-2h-四唑-5-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(36)的合成
[0334][0335]
步骤1.化合物36-2的合成
[0336]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物36-1(1g,5.10mmol)，加入dmf(10ml)溶解，依次加入sicl4(4.33g,25.49mmol),tmsn3(2.93g,25.49mmol)，加热至75℃，搅拌反应4小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物36-2(950mg)。lcms(e+)m/z:222.1[m+h]
+
[0337]
步骤2.化合物36-3的合成
[0338]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物36-2(950mg,4.30mmol)，k2co3(1.96g,
14.19mmol)加入dmf(10ml)溶解，0℃下滴加加入mei(1.21g,8.59mmol)，室温搅拌反应1h，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物36-3(600mg)。lcms(e+)m/z:236.1[m+h]
+
[0339]
步骤3.化合物36-4的合成
[0340]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物36-3(600mg,2.32mmol)，加入甲醇(10ml)溶解，加入pd/c(120mg)，氢气置换三次，室温搅拌反应1h，lc-ms监测。反应结束后用硅藻土过滤pd/c，滤液悬干，产物可直接用于下步反应，无需纯化得到36-4(350mg)。lcms(e+)m/z:206.1[m+h]
+
[0341]
步骤4.化合物36-6的合成
[0342]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物36-4(350mg,1.70mmol)和36-5(358.83mg,1.87mmol)，加入acn(10ml)溶解后，加入dipea(658.75mg,5.10mmol)，升温至80℃搅拌反应4h，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物36-6(155mg)。lcms(e+)m/z:362.1[m+h]
+
[0343]
步骤5.化合物36-7的合成
[0344]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物36-6(150mg,0.42mmol)，加入超干的thf(5ml)溶解后，冰浴下加入dipea(161.1mg,1.25mmol,206μl)，5分钟后加入hatu(157.89mg,0.42mmol)，5分钟后加入甲胺盐酸盐(42.08mg,0.62mmol)，0℃搅拌反应8h，lc-ms监测。反应结束后用冰和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物36-7(70mg)。lcms(e+)m/z:375.1[m+h]
+
[0345]
步骤6.化合物36的合成
[0346]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为36-7(30mg,80.05μmol)，8-8替换为36-8(9.3mg,95.76μmol)，合成方法相同，得到化合物36(6mg)为白色固体。
[0347]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.77(d,j＝64.0hz,1h),9.57(d,j＝15.4hz,1h),9.02(s,1h),8.64(s,1h),8.42(d,j＝24.9hz,1h),8.10
–
7.11(m,4h),4.46(s,3h),3.77(d,j＝14.7hz,6h),2.79(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:436.2[m+h]
+
。
[0348]
实施例37. 4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-四唑-5-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(37)的合成
[0349][0350]
步骤1.化合物37-1的合成
[0351]
按照实施例36中步骤2的合成方法，原料相同，合成方法相同，得到化合物37-2(200mg)。lcms(e+)m/z:236.1[m+h]
+
[0352]
步骤2.化合物37-2的合成
[0353]
按照实施例36中步骤3的合成方法，将步骤3中的36-3替换为37-1(200mg,807.83μmol)，合成方法相同，得到化合物37-2(100mg)。lcms(e+)m/z:206.1[m+h]
+
[0354]
步骤3.化合物37-4的合成
[0355]
按照实施例36中步骤4的合成方法，将步骤4中的36-4替换为37-2(100mg,487.80μmol)，合成方法相同，得到化合物37-4(46mg)。lcms(e+)m/z:362.1[m+h]
+
[0356]
步骤4.化合物37-5的合成
[0357]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为37-4(46mg,127.42μmol)，合成方法相同，得到化合物37-5(30mg)。lcms(e+)m/z:375.1[m+h]
+
[0358]
步骤5.化合物37的合成
[0359]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为37-5(30mg,80.20μmol)，8-8替换为37-6(9.3mg,95.76μmol)，合成方法相同，得到化合物30(21.2mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.89(d,1h),9.61(d,j＝26.7hz,1h),8.66(d,j＝13.0hz,1h),8.47(s,2h),8.06
–
6.99(m,4h),3.98(s,3h),3.81(d,j＝10.0hz,3h),3.50(s,3h),2.78(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:436.3[m+h]
+
。
[0360]
实施例38. 2-((3-氰基-4-氟苯基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(38)的合成
[0361][0362]
步骤1.化合物38-2的合成
[0363]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物38-1(2g,11.23mmol)和k2co3(2.32g,16.84mmol)，加入乙醇(20ml)溶解，0℃下加入nh2oh hcl(1.55g,22.45mmol)，加热至80℃，搅拌反应6小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物38-2(1.5g)。lcms(e+)m/z:212.1[m+h]
+
[0364]
步骤2.化合物38-3的合成
[0365]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物38-2(2g,11.23mmol)和k3po4(4.5g,21.31mmol)，加入dmf(20ml)溶解，0℃下加入accl(1.11g,14.20mmol)，升温至120℃，搅拌反应1小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物38-3(1.5g)。lcms(e+)m/z:236.1[m+h]
+
[0366]
步骤3.化合物38-4的合成
[0367]
按照实施例36中步骤3的合成方法，将步骤3中的36-3替换为38-3(1.5g,6.38mmol)，合成方法相同，得到化合物38-4(1g)。lcms(e+)m/z:206.1[m+h]
+
[0368]
步骤4.化合物38-6的合成
[0369]
按照实施例36中步骤4的合成方法，将步骤4中的36-4替换为38-4(1g,4.88mmol)，合成方法相同，得到化合物38-6(830mg)。lcms(e+)m/z:362.1[m+h]
+
[0370]
步骤5.化合物38-7的合成
[0371]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为38-6(830mg,2.30mol)，合成方法相同，得到化合物38-7(500mg)。lcms(e+)m/z:375.1[m+h]
+
[0372]
步骤6.化合物38的合成
[0373]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为38-7(7mg,18.68μmol)，8-8替换为38-8(3.05mg,22.41μmol)，合成方法相同，得到化合物38(1.6mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(s,1h),10.04(s,1h),8.73(m,3h),8.27(s,1h),7.91(s,1h),7.59(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.49(t,j＝9.1hz,1h),7.33(td,j＝8.0,1.5hz,1h),3.80(s,3h),2.81(d,j＝4.1hz,3h),2.69(s,3h).lcms(e+)m/z:475.2[m+h]
+
。
[0374]
实施例38步骤5中合成的38-7为公共中间体，可用于下列实施例。
[0375]
实施例39. 4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(39)的合成
[0376][0377]
步骤1.化合物39的合成
[0378]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为39-7(22mg,58.70μmol)，8-8替换为39-1(6.84mg,70.44μmol)，合成方法相同，得到化合物39(7.9mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.78(d,j＝61.4hz,1h),9.58(d,j＝15.0hz,1h),9.18
–
8.30(m,3h),7.97
–
7.36(m,3h),7.30(t,j＝8.0hz,1h),3.78(d,j＝16.2hz,6h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),2.69(s,3h).lcms(e+)m/z:436.2[m+h]
+
。
[0379]
实施例40. 2-((1,3-二甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(40)的合成
[0380][0381]
步骤1.化合物40的合成
[0382]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为38-7(30mg,80.05μmol)，8-8替换为40-1(25mg,222.91μmol)，合成方法相同，得到化合物40(23.1mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.24
–
10.86(m,1h),9.73
–
8.70(m,1h),8.62
–
8.38(m,2h),7.95
–
7.09(m,4h),3.78
–
3.76(m,6h),2.81
–
2.80(d,j＝4.4hz,3h),2.68
–
2.67(m,3h),2.07(s,3h).lcms(e+)m/z:450.2[m+h]
+
。
[0383]
实施例41. 2-(环丙酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(41)的合成
[0384][0385]
步骤1.化合物41的合成
[0386]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为38-7(20mg,53.36μmol)，13-1替换为41-1(9.08mg,106.73μmol)，合成方法相同，得到化合物41(1.2mg)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),10.96(s,1h),9.44(d,j＝8.2hz,1h),8.78(s,1h),8.70(s,1h),7.53(d,j＝7.7hz,1h),7.26(t,j＝8.1hz,1h),3.81(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h),2.68(s,3h),2.15(s,1h),1.00
–
0.74(m,4h).lcms(e+)m/z:424.2[m+h]
+
。
[0387]
实施例42、43. 4-((3-(5-((苄氧基)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-2-((4-苯腈)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(42)；2-((4-苯腈)氨基)-4-((3-(5-(羟甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(43)的合成
[0388][0389]
步骤1.化合物42-2的合成
[0390]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物42-1(283.28mg,1.70mmol)，加入dmso(5ml)溶解，室温加入cdi(306.75mg,2.13mmol)，搅拌半小时后加入38-2(300mg,1.42mmol)，室温搅拌反应16小时后加入naoh(68.19mg,1.70mmol)，室温搅拌2h，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物42-2(270mg)。lcms(e+)m/z:342.1[m+h]
+
[0391]
步骤2.化合物42-3的合成
[0392]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物42-2(270mg,791.05μmol)，加入thf(1ml)和
acoh(1ml)溶解，加入fe(441.80mg,7.91mmol)，升温至50℃，搅拌反应3小时，lc-ms监测。反应结束后用硅藻土过滤，滤液悬干，残余物用柱层析纯化得到产物42-3(130mg)。lcms(e+)m/z:312.3[m+h]
+
[0393]
步骤3.化合物42-5的合成
[0394]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物42-3(130mg,417.56μmol)和42-4(96.70mg,501.07μmol)，加入acn(5ml)溶解，加入diea(107.93mg,835.11μmol,145.46μl)，升温至80℃，搅拌反应3小时，lc-ms监测。反应结束后溶液悬干，粗品可直接用于下步反应，得到产物42-5(200mg,crude)。lcms(e+)m/z:468.1[m+h]
+
[0395]
步骤4.化合物42-6的合成
[0396]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为42-5(200mg,crude)，合成方法相同，得到化合物42-6(160mg)。lcms(e+)m/z:481.1[m+h]
+
[0397]
步骤5.化合物42的合成
[0398]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为42-6(30mg,62.38μmol)，8-8替换为42-7(25mg,222.91μmol)，合成方法相同，得到化合物42(3.9mg)为白色固体。
[0399]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),10.21(s,1h),8.76(m,2h),8.63(d,j＝5.0hz,1h),7.93(d,j＝8.5hz,2h),7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.65(d,j＝7.7hz,1h),7.49
–
7.27(m,6h),4.97(s,2h),4.71(s,2h),3.82(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:563.4[m+h]
+
。
[0400]
步骤6.化合物43的合成
[0401]
在干燥的50ml单口瓶中加入底物42(13mg,23.19μmol)，加入tfa(4ml)溶解，室温搅拌反应1小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物43(3.3mg)。
[0402]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.84(s,1h),10.20(s,1h),8.78
–
8.68(m,2h),8.62(d,j＝4.7hz,1h),7.93(d,j＝8.8hz,2h),7.77
–
7.69(m,2h),7.63(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.42
–
7.33(m,1h),6.08(t,j＝6.4hz,1h),4.83(d,j＝6.4hz,2h),3.82(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:495.2[m+na]
+
。
[0403]
实施例44. 4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(44)的合成
[0404][0405]
步骤1.化合物44-1的合成
[0406]
按照实施例24中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-6替换为38-6(100mg,277.78μmol)，合成方法相同，得到化合物44-1(85mg)为白色固体。lcms(e+)m/z:378.1[m+h]
+
[0407]
步骤2.化合物44的合成
[0408]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为44-1(30mg,79.41μmol)，8-8替换为44-2(28.31mg,158.81μmol)，合成方法相同，得到化合物44(25.78mg)为白色固体。
[0409]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),9.51(s,1h),8.65(m,2h),8.42(s,1h),7.54(m,3h),7.22(m,1h),6.92(d,j＝9.1hz,2h),3.80(s,3h),3.75(t,j＝5.0hz,4h),3.07(t,j＝4.8hz,4h),2.68(s,3h).lcms(e+)m/z:520.2[m+h]
+
。
[0410]
实施例44步骤1中的化合物44-1为公共中间体，可用于下列实施例中
[0411]
实施例45. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(45)的合成
[0412][0413]
步骤1.化合物45的合成
[0414]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为44-1(40mg,105.88μmol)，8-8替换为45-1(15mg,12.73μmol)，合成方法相同，得到化合物45(15.5mg)为白色固体。
[0415]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.83(s,1h),10.20(s,1h),8.75(s,2h),8.59(s,1h),7.93(d,j＝8.6hz,2h),7.73(d,j＝8.5hz,2h),7.61(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.36(m 1h),3.80(s,3h),2.69(s,3h).lcms(e+)m/z:460.4[m+h]
+
。
[0416]
实施例46. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-((n-甲基甲基磺酰胺)甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(46)的合成
[0417][0418]
步骤1.化合物46-2的合成
[0419]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物46-1(6.2g,31.79mmol)，加入acn(15ml)溶解，0℃加入甲胺的甲醇溶液(4m，150ml)，室温搅拌反应1小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙
酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物46-2(4.2g)。lcms(e+)m/z:146.2[m+h]
+
[0420]
步骤2.化合物46-3的合成
[0421]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物46-2(4.2g,28.93mmol)，加入thf(15ml)溶解，加入mscl(3.64g,31.82mmol)和tea(3.22g,31.82mmol,4.44ml)，0℃搅拌反应2小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物46-3(5g)。lcms(e+)m/z:224.1[m+h]
+
[0422]
步骤3.化合物46-4的合成
[0423]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物46-3(4.8g,21.50mmol)，加入dcm(15ml)溶解，加入tfa(490.21mg,4.30mmol)，室温搅拌反应3小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物46-4(3.5g)。lcms(e+)m/z:168.0[m+h]
+
[0424]
步骤4.化合物46-6的合成
[0425]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物46-4(3.5g,20.94mmol)，加入dmf(15ml)溶解，室温加入46-5(4.42g,20.94mmol)和cdi(3.62g,25.12mmol)，升温至100℃，搅拌反应过夜，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物46-6(5.8g)。lcms(e+)m/z:343.1[m+h]
+
[0426]
步骤5.化合物46-7的合成
[0427]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物46-6(5.8g,16.94mmol)，加入acoh(15ml)溶解，室温加入fe(9.46g,169.43mmol)升温至50℃，搅拌反应过夜，lc-ms监测。反应结束后用硅藻土过滤铁粉，滤液悬干，残余物用柱层析纯化得到产物46-7(4g)。lcms(e+)m/z:313.1[m+h]
+
[0428]
步骤6.化合物46-9的合成
[0429]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为46-7(4g,12.81mmol)，42-4替换为46-8(2.47g,12.81mmol),合成方法相同，得到化合物46-9(3g)。lcms(e+)m/z:469.1[m+h]
+
[0430]
步骤7.化合物46-10的合成
[0431]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为46-9(3g,6.40mmol)，合成方法相同，得到化合物46-10(2g)。lcms(e+)m/z:485.1[m+h]
+
[0432]
步骤8.化合物46的合成
[0433]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为46-10(100mg,0.206mmol)，8-8替换为46-11(36mg,0.309mmol)，合成方法相同，得到化合物46(22mg)为棕色固体。
[0434]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.86(s,1h),10.21(s,1h),8.76-8.72(m,2h),8.60(s,1h),7.93(d,j＝8.7hz,2h),7.73(d,j＝8.8hz,2h),7.65(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.38(t,j＝8.0hz,1h),4.84(s,2h),3.82(s,3h),3.08(s,3h),2.98(s,3h).lcms(e+)m/z:567.2[m+h]
+
。
[0435]
实施例47. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((3-(5-环丙基-1,2,4-恶二唑-3-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(47)的合成
[0436][0437]
步骤1.化合物47-3的合成
[0438]
按照实施例42中步骤1的合成方法，将步骤1中的42-1替换为47-2(366.90mg,4.26mmol)，合成方法相同，得到化合物47-3(432mg)。lcms(e+)m/z:262.1[m+h]
+
[0439]
步骤2.化合物47-4的合成
[0440]
按照实施例42中步骤2的合成方法，将步骤2中的42-2替换为47-3(432mg,1.65mmol)，合成方法相同，得到化合物47-4(100mg)。lcms(e+)m/z:232.1[m+h]
+
[0441]
步骤3.化合物47-6的合成
[0442]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为47-4(100mg,432.43μmol)，合成方法相同，得到化合物47-6(50mg)。lcms(e+)m/z:388.1[m+h]
+
[0443]
步骤4.化合物47-7的合成
[0444]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为47-6(50mg,128.94μmol)，合成方法相同，得到化合物47-7(30mg)。lcms(e+)m/z:401.1[m+h]
+
[0445]
步骤5.化合物47的合成
[0446]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为47-7(30mg,74.29μmol)，8-8替换为47-8(17.55mg,148.57μmol)，合成方法相同，得到化合物47(3.2mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(s,1h),10.20(s,1h),8.75(d,j＝4.0hz,1h),8.71
–
8.63(m,1h),8.60(s,1h),8.00
–
7.87(m,2h),7.75
–
7.65(m,2h),7.63
–
7.48(m,1h),7.39
–
7.30(m,1h),3.79(s,3h),2.45
–
2.39(m,1h),1.38
–
1.24(m,2h),1.24
–
1.16(m,2h).lcms(e+)m/z:486.2[m+h]
+
。
[0447]
实施例48. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(5-(吗啉甲基)-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(48)的合成
[0448][0449]
步骤1.化合物48-3的合成
[0450]
按照实施例42中步骤1的合成方法，将步骤1中的42-1替换为48-2(412.42mg,2.84mmol)，合成方法相同，得到化合物48-3(450mg)。lcms(e+)m/z:321.1[m+h]
+
[0451]
步骤2.化合物48-4的合成
[0452]
按照实施例42中步骤2的合成方法，将步骤2中的42-2替换为48-3(250mg,780.52μmol)，合成方法相同，得到化合物48-4(150mg)。lcms(e+)m/z:291.1[m+h]
+
[0453]
步骤3.化合物48-6的合成
[0454]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为48-4(150mg,516.68μmol)，合成方法相同，得到化合物48-6(100mg)。lcms(e+)m/z:447.8[m+h]
+
[0455]
步骤4.化合物48-7的合成
[0456]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为48-6(100mg,223.79μmol)，甲胺盐酸盐替换为三氘甲胺盐酸盐(23mg,335.72μmol)合成方法相同，得到化合物48-7(50mg)。lcms(e+)m/z:460.1[m+h]
+
[0457]
步骤5.化合物48的合成
[0458]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为48-7(50mg,108.72μmol)，8-8替换为48-8(15.39mg,130.5μmol)，合成方法相同，得到化合物48(23mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.87(d,j＝2.3hz,1h),10.24(s,1h),8.76(s,1h),8.73(d,j＝8.8hz,1h),8.62(s,1h),7.96
–
7.89(m,2h),7.77
–
7.69(m,2h),7.67(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.40(t,j＝8.0hz,1h),4.54(d,j＝15.9hz,2h),3.83(s,3h),3.76(d,j＝4.7hz,4h),3.08(d,j＝13.1hz,4h).lcms(e+)m/z:545.3[m+h]
+
。
[0459]
实施例49. 4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)氨基)-n-甲基-2-((1-甲基-1h-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺(49)的合成
[0460][0461]
步骤1.化合物49-2的合成
[0462]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物49-1(2g,10.14mmol)，加入超干dmf(15ml)溶解，0℃下加入dipea(3.93g,30.43mmol,5.02ml)，5分钟后0℃下加入hatu(4.24g,11.16mmol)，5分钟后0℃加入nh2nh
2-boc(948.58mg,12.17mmol)，搅拌反应2小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物49-2(2.7g)。lcms(e+)m/z:312.1[m+h]
+
[0463]
步骤2.化合物49-3的合成
[0464]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物49-2(2.7g,8.67mmol)，加入1,4-二氧六环(15ml)溶解，0℃下加入2n hcl(1.58g,43.37mmol)，室温搅拌反应2小时，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗品产物可直接用于下步反应，得到产物49-3(4g,crude)。lcms(e+)m/z:212.1[m+h]
+
[0465]
步骤3.化合物49-4的合成
[0466]
在干燥的250ml单口瓶中加入底物49-3(4g,crude)，加入哌啶(40ml)溶解，0℃下加入accl(1.78g,22.73mmol)，室温搅拌反应1小时后旋干，加入pocl3(30ml)，搅拌过夜，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，粗品产物可直接用于下步反应，得到产物49-4(230mg)。lcms(e+)m/z:236.1[m+h]
+
[0467]
步骤4.化合物49-5的合成
[0468]
按照实施例42中步骤2的合成方法，将步骤2中的42-2替换为49-4(230mg,977.91μmol)，合成方法相同，得到化合物49-5(170mg)。lcms(e+)m/z:206.1[m+h]
+
[0469]
步骤5.化合物49-7的合成
[0470]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为49-5(170mg,828.41μmol)，合成方法相同，得到化合物49-7(190mg)。lcms(e+)m/z:362.1[m+h]
+
[0471]
步骤6.化合物49-8的合成
[0472]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为49-7(190mg,525.24μmol)，合成方法相同，得到化合物49-8(100mg)。lcms(e+)m/z:375.1[m+h]
+
[0473]
步骤7.化合物49的合成
[0474]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为49-8(30mg,80.05μ
mol)，8-8替换为49-9(11.66mg,120.07μmol)，合成方法相同，得到化合物49(11.7mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.82(d,j＝60.9hz,1h),9.59(d,j＝22.5hz,1h),9.26
–
8.25(m,3h),7.98
–
7.36(m,3h),7.32(t,1h),3.80(d,j＝25.5hz,6h),2.80(d,j＝4.4hz,3h),2.61(s,3h).lcms(e+)m/z:436.2[m+h]
+
。
[0475]
实施例49中步骤6的化合物49-8为公共中间体，可用于下列实施例中
[0476]
实施例50. 2-(环丙酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(50)的合成
[0477][0478]
步骤1.化合物50的合成
[0479]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为49-8(40mg,106.73μmol)，13-1替换为50-1(18.17mg,213.46μmol)，合成方法相同，得到化合物50(14.8mg)，为浅黄色固体。
[0480]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ12.01(s,1h),10.98(s,1h),9.48(dd,j＝8.3,1.6hz,1h),8.79(s,1h),8.71(q,j＝4.4hz,1h),7.51(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),7.28(t,j＝8.1hz,1h),3.85(s,3h),2.83(d,j＝4.4hz,3h),2.61(s,3h),2.23
–
2.03(m,1h),0.96
–
0.76(m,4h).lcms(e+)m/z:424.2[m+h]
+
。
[0481]
实施例51. 2-(环丙酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,3,4-恶二唑-2-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(51)的合成
[0482][0483]
步骤1.化合物51-3的合成
[0484]
按照实施例42中步骤1的合成方法，将步骤1中的42-1替换为51-2(153.56mg,1.70mmol)，合成方法相同，得到化合物51-3(300mg)。lcms(e+)m/z:266.1[m+h]
+
[0485]
步骤2.化合物51-4的合成
[0486]
按照实施例42中步骤2的合成方法，将步骤2中的42-2替换为51-3(300mg,1.13mmol)，合成方法相同，得到化合物51-4(140mg)。lcms(e+)m/z:236.1[m+h]
+
[0487]
步骤3.化合物51-6的合成
[0488]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为51-4(140mg,595.14μmol)，合成方法相同，得到化合物51-6(150mg)。lcms(e+)m/z:392.1[m+h]
+
[0489]
步骤4.化合物51-7的合成
[0490]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为51-6(150mg,382.88μmol)，合成方法相同，得到化合物51-7(100mg)。lcms(e+)m/z:405.1[m+h]
+
[0491]
步骤5.化合物51的合成
[0492]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为51-7(30mg,74.11μmol)，8-8替换为51-8(10.51mg,88.93μmol)，合成方法相同，得到化合物51(28.55mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.85(s,1h),10.21(s,1h),8.78
–
8.68(m,2h),8.63(d,j＝4.8hz,1h),7.97
–
7.89(m,2h),7.76
–
7.69(m,2h),7.65(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.43
–
7.34(m,1h),4.86(s,2h),3.82(s,3h),3.46(s,3h),2.82(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:487.3[m+h]
+
。
[0493]
实施例52. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(52)的合成
[0494][0495]
步骤1.化合物52-2的合成
[0496]
在干燥的100ml单口瓶中加入底物8-2(388mg,1.56mmol)和k3po4(991.80mg,4.67mmol)，加入1,4-dioxane(2ml)和水(2.3ml)溶解后加入52-1(780.31mg,4.82mmol)，pd(dppf)cl2(63.60mg,77.88μmol)，在氮气保护下加热至110℃，搅拌反应过夜，lc-ms监测。反应结束后用水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后减压浓缩，残余物用柱层析纯化得到产物52-2(140mg)。lcms(e+)m/z:220.1[m+h]
+
[0497]
步骤2.化合物52-4的合成
[0498]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为52-2(140mg,638.64μmol)，合成方法相同，得到化合物52-4(140mg)。lcms(e+)m/z:376.1[m+h]
+
[0499]
步骤3.化合物52-5的合成
[0500]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为52-4(140mg,372.60μmol)，合成方法相同，得到化合物52-5(100mg)。lcms(e+)m/z:389.1[m+h]
+
[0501]
步骤4.化合物52的合成
[0502]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为52-5(50mg,128.61μmol)，8-8替换为52-6(15.19mg,128.61μmol)，合成方法相同，得到化合物52(11.8mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(s,1h),10.19(s,1h),9.05(s,2h),8.73(s,1h),8.59(d,j＝5.6hz,2h),8.10
–
7.83(m,2h),7.83
–
7.58(m,2h),7.44(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.31(t,j＝7.9hz,1h),3.71(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h).lcms(e+)m/z:471.2[m+h]
+
。
[0503]
实施例53. 2-(环丙酰胺)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-甲酰胺(53)的合成
[0504][0505]
步骤1.化合物53的合成
[0506]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为52-5(45mg,115.75μmol)，13-1替换为53-1(19.70mg,231.49μmol)，合成方法相同，得到化合物53(14.8mg)，为白色固体。
[0507]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.88(s,1h),10.92(s,1h),9.33(dd,j＝8.2h,1.4hz,1h),9.03(s,2h),8.76(s,1h),8.71
–
8.65(m,1h),7.36(dd,j＝6.2,1.6hz,1h),7.22
–
7.18(m,1h),3.7(s,3h),2.81(d,j＝4.4hz,3h),2.20
–
2.11(m,1h),0.92
–
0.81(m,4h).lcms(e+)m/z:438.3[m+h]
+
。
[0508]
实施例54. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(54)的合成
[0509][0510]
步骤1.化合物54-1的合成
[0511]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为52-4(140mg,372.60μmol)，甲胺盐酸盐替换为三氘甲胺盐酸盐，合成方法相同，得到化合物54-1(100mg)。lcms(e+)m/z:392.1[m+h]
+
[0512]
步骤2.化合物54的合成
[0513]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为54-1(50mg,127.62μmol)，8-8替换为54-2(18.09mg,153.14μmol)，合成方法相同，得到化合物54(15.6mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.74(s,1h),10.19(s,1h),9.05(d,j＝0.8hz,2h),8.74(s,1h),8.66
–
8.48(m,2h),7.98
–
7.91(m,2h),7.76
–
7.68(m,2h),7.44(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.35
–
7.21(m,1h),3.71(s,3h).lcms(e+)m/z:474.2[m+h+]
+
。
[0514]
实施例54中步骤1的化合物54-1为公共中间体，可用于下列实施例中
[0515]
实施例55. 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-吗啉苯
基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(55)的合成
[0516][0517]
步骤1.化合物55的合成
[0518]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为54-1(50mg,127.62μmol)，8-8替换为55-1(27.29mg,153.14μmol)，合成方法相同，得到化合物55(31.97mg)为白色固体。
[0519]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),9.49(s,1h),9.04(d,j＝0.8hz,2h),8.63(s,2h),8.40(s,1h),7.53(d,j＝8.4hz,2h),7.36(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.17(m,1h),6.97
–
6.88(m,2h),3.79
–
3.72(m,4h),3.70(s,3h),3.11
–
3.04(m,4h).lcms(e+)m/z:534.3[m+h]
+
。
[0520]
实施例56. 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基-2-((4-吗啉苯基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(56)的合成
[0521][0522]
步骤1.化合物56的合成
[0523]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为54-1(80mg,204.19μmol)，8-8替换为56-1(39.66mg,408.37μmol)，合成方法相同，得到化合物56(52.72mg)为白色固体。
[0524]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.67(d,j＝112.2hz,1h),9.55(s,1h),9.23
–
8.08(m,5h),8.04
–
7.03(m,4h),3.79(d,j＝39.2hz,3h),3.70(s,3h).lcms(e+)m/z:453.2[m+h]
+
。
[0525]
实施例57. 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(57)的合成
[0526][0527]
步骤1.化合物57的合成
[0528]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为54-1(50mg,127.62μmol)，13-1替换为57-1(27.60mg,255.23μmol)，合成方法相同，得到化合物57(32.58mg)，为白色固体。
[0529]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.74(s,1h),10.02(s,1h),9.05(s,2h),8.75(s,1h),8.58(d,j＝24.7hz,2h),8.21(d,j＝5.7hz,1h),7.68(s,1h),7.46(m,2h),7.28(m,1h),3.72(s,3h),2.37(s,3h).lcms(e+)m/z:464.2[m+h]
+
。
[0530]
实施例58. 2-((6-氰基吡啶-2-基)氨基)-4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(58)的合成
[0531][0532]
步骤1.化合物58的合成
[0533]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为54-1(50mg,127.62μmol)，13-1替换为58-1(30.40mg,255.23μmol)，合成方法相同，得到化合物58(13.61mg)，为浅黄色固体。
[0534]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),10.66(s,1h),9.04(s,2h),8.91(d,j＝8.2hz,1h),8.74(s,1h),8.60(s,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),7.96(t,j＝8.1hz,1h),7.64(d,j＝7.3hz,1h),7.40(d,j＝7.7hz,1h),7.33
–
7.20(m,1h),3.71(s,3h).lcms(e+)m/z:475.2[m+h+]
+
。
[0535]
实施例59. 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-甲基吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(59)的合成
[0536][0537]
步骤1.化合物59的合成
[0538]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为54-1(40mg,102.09μmol)，13-1替换为59-1(22.08mg,204.19μmol)，合成方法相同，得到化合物59(17.4mg)，为白色固体。
[0539]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.78(s,1h),9.75(s,1h),9.04(s,2h),8.90
–
8.23(m,4h),8.04(d,j＝8.5hz,1h),7.39(d,j＝7.8hz,1h),7.27
–
7.01(m,2h),3.71(s,3h),2.43(s,3h).lcms(e+)m/z:464.2[m+h]
+
。
[0540]
实施例60. 4-((3-(5-氟嘧啶-2-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-n-甲基-2-((6-吗啉吡啶-3-基)氨基)嘧啶-5-三氘甲酰胺(60)的合成
[0541][0542]
步骤1.化合物60的合成
[0543]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为54-1(40mg,102.09μmol)，13-1替换为60-1(36.59mg,204.19μmol)，合成方法相同，得到化合物60(13.12mg)，为白色固体。
[0544]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),9.48(s,1h),9.03(s,2h),8.78
–
8.21(m,4h),7.87(s,1h),7.35(d,j＝7.7hz,1h),7.14(s,1h),6.86(d,j＝9.0hz,1h),3.76
–
3.65(m,8h),3.40(s,3h).lcms(e+)m/z:535.2[m+h]
+
。
[0545]
实施例61. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((3-(5-甲基嘧啶-2-基)-2-甲氧苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(61)的合成
[0546][0547]
步骤1.化合物61-2的合成
[0548]
按照实施例52中步骤1的合成方法，将步骤1中的52-1替换为61-1(275.06mg,2.14mmol)，合成方法相同，得到化合物61-2(150mg)，为白色固体。lcms(e+)m/z:216.1[m+h]
+
[0549]
步骤2.化合物61-4的合成
[0550]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为61-2(150mg,696.86μmol)，合成方法相同，得到化合物61-4(165mg)。lcms(e+)m/z:372.1[m+h]
+
[0551]
步骤3.化合物61-5的合成
[0552]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为61-4(165mg,443.81μmol)，合成方法相同，得到化合物61-5(50mg)。lcms(e+)m/z:385.1[m+h]
+
[0553]
步骤4.化合物61的合成
[0554]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为61-5(50mg,128.92μmol)，8-8替换为61-6(15.19mg,128.61μmol)，合成方法相同，得到化合物61(34.2mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.74(s,1h),10.21(s,1h),8.80(s,2h),8.73(s,1h),8.65
–
8.42(m,2h),7.98
–
7.91(m,2h),7.77
–
7.69(m,2h),7.43(dd,j＝7.7,1.7hz,1h),7.33
–
7.21(m,1h),3.70(s,3h),2.35(s,3h).lcms(e+)m/z:470.2[m+h]
+
。
[0555]
实施例62. 2-((6-苯腈-2-基)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(62)的合成
[0556][0557]
步骤1.化合物62-2的合成
[0558]
按照实施例52中步骤1的合成方法，将步骤1中的52-1替换为62-1(646.29mg,4.01mmol)，合成方法相同，得到化合物62-2(360mg)，为白色固体。lcms(e+)m/z:204.1[m+h]
+
[0559]
步骤2.化合物62-4的合成
[0560]
按照实施例42中步骤3的合成方法，将步骤3中的42-3替换为62-2(150 360mg,1.77mmol)，合成方法相同，得到化合物62-4(300mg)。lcms(e+)m/z:360.1[m+h]
+
[0561]
步骤3.化合物62-5的合成
[0562]
按照实施例36中步骤5的合成方法，将步骤5中的36-6替换为62-4(300mg,833.87μmol)，合成方法相同，得到化合物62-5(155mg)。lcms(e+)m/z:376.1[m+h]
+
[0563]
步骤4.化合物62的合成
[0564]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为62-5(60mg,159.65μmol)，8-8替换为62-6(28.53mg,239.47μmol)，合成方法相同，得到化合物62(7.1mg)，为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.81(s,1h),10.63(s,1h),8.71(d,j＝10.8hz,2h),8.60(s,1h),8.45(d,j＝8.6hz,1h),8.12
–
7.85(m,1h),7.78(d,j＝2.3hz,1h),7.64(dd,j＝7.2,0.8hz,1h),7.55(dd,j＝7.8,1.7hz,1h),7.16(m,1h),6.74(d,j＝2.2hz,1h),3.91(s,3h),3.65(s,3h).lcms(e+)m/z:459.2[m+h+]
+
。
[0565]
实施例63. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(63)的合成
[0566][0567]
步骤1.化合物63的合成
[0568]
按照实施例8中步骤5的合成方法，将步骤5中的8-7替换为62-5(50mg,134.12μmol)，8-8替换为63-1(15.19mg,128.61μmol)，合成方法相同，得到化合物63(17mg)为白色固体。1h nmr(400mhz,dmso-d6)1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.75(s,1h),10.16(s,1h),8.72(s,1h),8.56(s,1h),8.43
–
8.38(m,1h),7.95(d,j＝8.5hz,2h),7.78(d,j＝2.3hz,1h),7.71(d,j＝8.4hz,2h),7.59(d,j＝7.7hz,1h),7.25
–
7.16(m,1h),6.74(d,j＝2.3hz,1h),3.92(s,3h),3.65(s,3h).lcms(e+)m/z:458.2[m+h]
+
。
[0569]
实施例64. 2-((4-苯腈)氨基)-4-((2-甲氧基-3-(1-甲基-1h-吡唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(64)的合成
[0570][0571]
步骤1.化合物64的合成
[0572]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为62-5(40mg,106.43μmol)，13-1替换为64-1(23.02mg,212.86μmol)，合成方法相同，得到化合物64(23.65mg)，为白色固体。
[0573]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.79(s,1h),9.72(s,1h),8.67(s,2h),8.48(m,2h),8.04(d,j＝8.4hz,1h),7.78(s,1h),7.54(d,j＝7.9hz,1h),7.14(m,2h),6.74(s,1h),3.91(s,3h),3.64(s,3h),2.43(s,3h).lcms(e+)m/z:448.2[m+h]
+
。
[0574]
实施例65. 2-(环丙酰胺)-4-((2-甲氧基-3-(5-甲基-1,2,4-恶二唑-3-基)苯基)氨基)-n-甲基嘧啶-5-三氘甲酰胺(65)的合成
[0575][0576]
步骤1.化合物65的合成
[0577]
按照实施例13中步骤1的合成方法，将步骤1中的8-7替换为44-1(30mg,79.41μmol)，13-1替换为65-1(20.27mg,238.22μmol)，合成方法相同，得到化合物65(4.47mg)，为白色固体。
[0578]1h nmr(600mhz,dmso-d6)δ11.96(s,1h),10.96(s,1h),9.43(d,j＝8.3hz,1h),8.78(s,1h),8.68(s,1h),7.53(d,j＝7.8hz,1h),7.31
–
7.16(m,1h),3.81(s,3h),2.68(s,3h),2.15(s,1h),0.96
–
0.76(m,4h).lcms(e+)m/z:427.1[m+h]
+
。
[0579]
试验例1、通过tr-fret方法评价化合物在tyk2 jh2蛋白与tracer 5结合的效果
[0580]
配置不同浓度梯度的化合物溶液。取dmso溶解到浓度为10mm测试化合物和10mm参考化合物bms-986165和baricitinib，将化合物用echo665进行稀释进行4倍或5倍稀释并转移至384孔板(gbo,784900)中，共10个剂量点，每个浓度设置2个平行重复，加入100nl的dmso作为阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)，同时确保每个反应孔中的dmso最终含量为1％。将加有化合物的384孔板1000rpm离心1min,备用。
[0581]
将5ul的0.8nm his-gst-tyk2 jh2(575-869)蛋白(最终反应浓度0.4nm)转移至加有化合物的384孔板中，1000rpm离心1min,将384孔反应板至于恒温摇床预孵15min,25℃,300rpm。其中阴性对照(最小信号对照)使用等量的缓冲液来代替蛋白溶液，his-gst-tyk2 jh2(575-869)蛋白配置于缓冲液(20mm hepes,0.005％bsa,2mm dtt,10mm mgcl2,0.015％brij-35,ph 7.5)然后将2.5ul的20nm tracer 5(最终反应浓度为5nm)和2.5ul的0.8nm gst-tb(cisbio,61gsttla)(最终反应浓度为0.2nm)加入反应板中，1000rpm离心1min,将384孔反应板置于恒温摇床孵育60min,25℃,300rpm。tracer 5(1-(4-((5-氨基-1-(2,6-二氟苯甲酰基)-1h-1,2,4-三唑-3-基)氨基)苯基)-3-(3',6'-二羟基-3-氧-3h-螺环[异苯并呋喃-1,9'-氧杂蒽]-5-基)-1-甲硫脲,acs med.chem.lett.2017,8,614-617)和gst-tb均配置于缓冲液(20mm hepes,0.005％bsa,2mm dtt,10mm mgcl2,0.015％brij-35,ph 7.5)中，使用bmgpherastar读数(用340nm波长为激发光，在520nm和495nm波长值为发射光读荧光信号值)。计算荧光信号比值：520/495*1000为最终的酶活性信号值，根据阳性对照(最大信号对照)和阴性对照(最小信号对照)获得的读数tr-fret信号进行标准化，以给出不同浓度化合物的抑制率。再通过graphpad prism 6以log(inhibitor)vs.response
–
variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的ic
50
。拟合方程为：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic
50-x)*hillslope))，其中y代表已知的百分剩余酶活性，x代表log后的已知化合物的浓度。
[0582]
按照上述方法对实施例制备的化合物进行tyk2抑制活性检测，试验结果见表1，其
中测定各化合物的ic
50
按照说明分类：
[0583]“+”表示ic
50
测定值小于等于100μm大于1μm；
[0584]“++”表示ic
50
测定值小于等于1μm大于100nm；
[0585]“+++”表示ic
50
测定值小于等于100nm大于10nm；
[0586]“++++”表示ic
50
测定值小于等于10nm大于1nm；
[0587]“+++++”表示ic
50
测定值小于等于1nm大于0.01nm。
[0588]
表1、本发明化合物对tyk2的抑制活性
[0589]
[0590]
[0591][0592]
上述实验表明，本发明公开化合物的生物学功能在生化水平的测试中得到验证。在生化测试中，本发明公开的化合物能够与和tyk2 jh2结构域蛋白竞争性结合atp位点的抑制剂。
[0593]
试验例2：通过htrf方法评价化合物在细胞水平上抑制pstat活性
[0594]
将pbmc(stemery，cbp002)复苏在含有10％hi-fbs(corning,35-081-cv,56℃，水浴56℃加热30min)，1％p/s(hyclone，sv30010)的rpmi培养基中(hyclone，sh30809.01)，在37℃，5％co2细胞培养箱培养过夜。之后将pbmc细胞离心，去除培养基，使用无酚红99％rpmi(gibco，a24942-01)，1％p/s(hyclone,sv30010))培养基洗涤3次后，将细胞重悬于此无酚红培养基中，且使细胞浓度为8
×
10^6细胞/ml，将25nl化合物使用echo加入96孔板中(gbo，650101)，再加入25ul细胞液(最终细胞数为2
×
10^5细胞/孔),于37℃，5％co2细胞培养箱中孵育1h。随后加入5ul配置于pbs中的细胞刺激因子：0.3um ifna(sino biological,13833-hnay)在37℃刺激45min,600ng/ml il2(sino biological，gmp-11848-hnae)在37℃刺激30min,600ng/ml il6(r&d,7270-il-100/cf)在37℃刺激30min。当各个刺激时间结束时，立即将96孔板于2500rpm离心5min,移去孔中的培养基，然后加入pstat5 20ul裂解液(cisbio,64at5peg)于摇床600rpm,室温裂解40min,裂解结束后使用排枪将使其上下混合均匀，取8ul细胞裂解液加入含有2ul pstat5检测抗体(cisbio,64at5peg，用于ifna和il2细胞因子刺激)或是2ul pstat3检测抗体(cisbio，62at3peg，用于il6刺激pbmc细胞)的384孔板(corning，3824)中，1000rpm离心2min,室温孵育过夜。用bmgpherstar检测fretsignal(ex340nm/em620nm,ex340nm/665nm)。
[0595]
epo刺激tf1细胞检测pstat5水平
[0596]
tf1(atcc，crl-2003)细胞培养在10％fbs(corning,35-081-cv),100ug/ml normocin(invivogen，ant-nr-2)，2ng/mlgm-csf(gibco，phc2015)的rpmi(hyclone，sh30809.01)培养基中，于37℃,5％co2培养。在实验前一天，移除培养基，使细胞重悬于10％hi-fbs(corning,35-081-cv,56℃，水浴56℃加热30min)，1％p/s(hyclone,sv30010)的rpmi(hyclone，sh30809.01)培养基中培养过夜。将tf1细胞用99％rpmi(gibco，a24942-01)，1％p/s(hyclone,sv30010))培养基洗涤3次，再用此培养基重悬使细胞浓度为8
×
10^6细胞/ml，将25nl化合物使用echo加入96孔板中(gbo，650101)然后加入25ul细胞悬液(最终细胞数为2x10^5细胞/孔),于37℃，5％co2细胞培养箱中孵育1h。然后加入5ul300 ng/ml epo(acro，epo-h4214)细胞刺激因子于37℃刺激30min,当刺激时间结束时，立即将96孔板于2500rpm离心5min,移去培养基，加入pstat5 20ul裂解液(cisbio,64at5peg)于摇床600rpm,室温裂解40min,裂解结束使用排枪将使其上下混合均匀，取8ul细胞裂解液加入含有2ul pstat5检测抗体(cisbio,64at5peg)的384孔板(corning,3824)中，1000rpm离心2min,室温孵育过夜，用bmgpherstar检测fretsignal(ex340nm/em620nm,ex340nm/665nm)。
[0597]
使用graphpad prism 6以log(inhibitor)vs.response
–
variable slope模式拟合计算得出化合物对酶活性抑制的ic50。拟合方程为：y＝bottom+(top-bottom)/(1+10^((logic50-x)*hillslope))，其中y代表已知的百分剩余酶活性，x代表log化合物的浓度。
[0598]“+”表示ic
50
测定值小于等于100μm大于1μm；
[0599]“++”表示ic
50
测定值小于等于1μm大于100nm；
[0600]“+++”表示ic
50
测定值小于等于100nm大于20nm；
[0601]“++++”表示ic
50
测定值小于等于20nm大于1nm；
[0602]
表2、本发明化合物对细胞tyk2的抑制活性
[0603]
[0604]
[0605]