一种(R)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物及制备方法

一种(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物及制备方法
技术领域
1.本发明涉及一种以β-氧代丙酰胺类衍生物原料发生不对称氢化反应得到的(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的制备方法。


背景技术：

2.β-羟基酰胺及其衍生物是构建多种药物、天然产物以及生物活性分子的重要结构单元，例如抗菌类药物亚胺培南(imipenem)和氯碳头孢(loracarbef)，抗抑郁类药物托莫西汀(tomoxetine)、度洛西汀(duloxetine)、氟西汀(fluoxetine)和尼索西汀(nisoxetine)，抗艾滋病药物洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)等。
3.目前，获得手性β-羟基酰胺及其衍生物的方法主要有：(1)生物催化的不对称还原；(2)高价金属氧化物与硼烷的不对称还原；(3)α，β-不饱和酰胺的不对称硼化反应；(4)不对称催化加氢；(5)手性α，β-环氧酰胺的开环。近年来，金属催化的不对称催化氢化反应，蓬勃发展，具有原子经济性高，实用性强等特点，是一种获得手性醇的重要方法。
4.1997年，gotor等人利用生物酶以82％～86％的产率和43％～92％的ee实现了(s)-β-羟基酰胺的不对称还原(tetrahedron:asymmetry,1997,8,3035-3038.)。2004年，rhibasaki等使用红铝、15冠醚作为分子内氢化物转移试剂，实现了手性α，β-环氧酰胺的选择性开环，以优异的选择性得到了手性β-羟基酰胺(angew.chem.int.ed.2004,43,317
–
320.)。但是该反应不对称环氧化所需的催化剂用量较大，反应时间长，同时开环所需温度很低。2009年，nishiyama等人利用双噁唑啉基苯基催化剂rh(phebox)实现了α，β-不饱和酯和酰胺的不对称硼化反应，再经由过硼酸钠还原，分别以19％～91％的产率，41％～97％的ee值获得手性β-羟基酯，以70％～74％的产率，93％～97％的ee值获得手性β-羟基酰胺(chem.commun.,2009,5987-5989.)。2013年，张绪穆小组利用ir/f-amphox以优异的产率和对映选择性合成了一系列手性羟基酰胺(org.chem.front.,2018,5,2000-2003.)。该体系对于手性α，γ等氧代酰胺都能以》99％的转化率和》99％的ee值得到相应的(s)-羟基酰胺，但对于β-氧代酰胺，转化率和对映选择性都大大降低。2020年，yu等以高价手性氧化钒(v)络合物为催化剂，叔丁醇为添加剂，hbpin为还原剂，实现了n-苄基-β-酮酰胺的不对称硼烷还原，以18％～92％的收率，11-99％ee取得相应(s)-醇(j.org.chem.2020,85,6408
–
6419.)，但酰胺上取代基增加会大幅降低产物的收率，略微降低其对映选择性。


技术实现要素：

5.针对现有技术存在的上述技术问题，本发明的目的在于提供一种通过β-氧代丙酰胺类衍生物的不对称氢化反应，高效制备(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的方法。
6.本发明限定的一种(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物的制备方法，其结构式如式(i)所示，其特征在于所述制备方法包括如下过程：
7.1)在氩气氛围及20～40℃下，将金属ir络合物与如式(ⅲ)所示的手性配体依次加入到溶剂a中，搅拌反应0.5～2小时，制得金属ir催化剂；
8.2)将如式(ⅱ)所示的β-氧代芳基丙酰胺类衍生物、步骤1)所得金属ir催化剂、溶剂b及碱a依次加入到高压釜中，于30～80℃温度及3.0～8.0mpa的氢气压力下反应6～30小时，再减压浓缩除去溶剂，残留物经柱层析分离，得到如式(i)所示的(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物；
9.具体反应路线如下：
[0010][0011]
通式(i)、(ⅱ)中，其中r1为取代芳基、杂环芳基、联苯基、萘基；r2和r3各自独立的选自氢、c1～c6直链或支链的烷基、苯基、苄基；
[0012]
手性配体(ⅲ)中，r4和r5各自独立的选自c1～c6直链或支链的烷基、c3～c6的环烷基、取代芳基或杂环芳基；r6为取代芳基、杂环芳基或c1～c6的烷基；
[0013]
取代芳基中的取代基包括氢、卤素、c1～c6直链或支链的烷基、c1～c6烷氧基；杂环芳基包括吡啶基、呋喃基、噻吩基。
[0014]
进一步，所述手性配体(ⅲ)的结构式为如式l1～l7中所示的任意一种：
[0015][0016]
进一步地，本发明还限定了步骤1)中反应温度为30～80℃，金属ir络合物为[ir(nbd)2cl]2、ir(nbd)2)x、[ir(cod)cl]2或[ir(cod)2]x其中的一种，x为阴离子，具体为bf
4-、clo
4-、sbf
6-、pf
6-、cf3so
3-或b(ar)
4-，ar为二(三氟甲基)苯或氟苯；手性配体(iii)与金属ir络合物的投料摩尔比为1.0～2.5:1，优选为2:1。
[0017]
进一步地，本发明还限定了步骤2)中，碱a碱选自叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸钠、碳酸钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、甲醇钠、甲醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或两种以上混合物。
[0018]
进一步地，本发明还限定了步骤(1)中的溶剂a和步骤(2)中的溶剂b各自独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚、甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、六氟异丙醇中的一种或两种以上混合溶剂，所述溶剂a和溶剂b相同或不
同，所述溶剂与相应物质的质量比为30:1～200:1。
[0019]
进一步地，本发明还限定了步骤(1)中的金属ir催化剂、碱a、β-氧代芳基丙酰胺类衍生物的投料摩尔比为1:2～100:100～100000。
[0020]
进一步地，本发明还限定了还限定了所述制备方法制备得到的(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物。
[0021]
本发明通过采用上述技术，与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
[0022]
本发明通过采用限定的制备方法，可以专一高效制得(r)-β-羟基芳基丙酰胺类衍生物，反应收率高达99％，对映选择性高达99％，与现有技术相比，本发明方法具有原子经济性高、绿色污染小、易于工业化等特点。本发明将在新型药物的发现，现有药物的结构修饰和天然产物全合成中，起到重要作用。
具体实施方式
[0023]
以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步的详细说明，但本发明不局限于实施例。
[0024]
实施例1：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0025][0026]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0027]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯:正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为99％。
[0028]
ia的结构表征：[α]
20d
＝+96.2(c＝0.76,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝92:8；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝16.118min(major),tr(s)＝17.681min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.47-7.39(m,4h),7.34(d,j＝6.8hz,1h),5.19(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz,1h),4.01(s,1h),3.03(s,3h),2.99(s,3h),2.77-2.64(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.3,143.1,128.5,127.5,125.8,70.4,41.9,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
11h16
no2[m+h]
+
:194.1176,found:194.1164.
[0029]
实施例2：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0030]
[0031]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(2ml)，30℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0032]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(5mpa)，40℃下反应18h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：92％，ee值为98％。
[0033]
实施例3：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0034][0035]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(2ml)，25℃下搅拌0.5h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0036]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(8mpa)，60℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为96％。
[0037]
实施例4：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0038][0039]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(2ml)，30℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0040]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钾(5.6mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(3mpa)，40℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为94％。
[0041]
实施例5：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0042]
[0043]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，40℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0044]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、叔丁醇钠(9.6mg,0.10mmol)和异丙醇(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，40℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为95％。
[0045]
实施例6：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0046][0047]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0048]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、叔丁醇锂(8.0mg,0.10mmol)和异丙醇(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，40℃下反应8h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：82％，ee值为95％。
[0049]
实施例7：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0050][0051]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和四氢呋喃(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0052]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和四氢呋喃(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(5mpa)，40℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为95％。
[0053]
实施例8：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0054]
[0055]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和1,4-二氧六环(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0056]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、甲醇锂(3.8mg,0.10mmol)和1,4-二氧六环(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，40℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为85％。
[0057]
实施例9：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)的制备
[0058][0059]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和甲苯(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0060]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱa)(191.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、醋酸钠(8.0mg,0.10mmol)和甲苯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，40℃下反应30h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)，转化率：99％，ee值为75％。
[0061]
实施例10：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(邻甲苯基)丙酰胺(ib)的制备
[0062][0063]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和乙酸乙酯(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0064]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱb)(205.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(邻甲苯基)丙酰胺(ib)，转化率：99％，ee值为93％。
[0065]
ib的结构表征：[α]
20d
＝+58.7(c＝0.88,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝15.602min(major),tr(s)＝22.734min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝6.8hz,2h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.2,1h),5.10(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz),3.43(s,1h),2.98(s,3h),2.94(s,3h),2.71-2.58(m,2h),2.36
(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ143.0,138.2,128.4,128.3,126.4,122.8,70.4,42.0,37.1,35.3,21.5.hrms(esi)calcd for c
12h18
no2[m+h]
+
:208.1332,found:208.1345.
[0066]
实施例11：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(间甲苯基)丙酰胺(ic)的制备
[0067][0068]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0069]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱc)(205.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(间甲苯基)丙酰胺(ic)，转化率：99％，ee值为》99％。
[0070]
ic的结构表征：[α]
20d
＝+70.2(c＝0.86,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝18.013min(major),tr(s)＝19.446min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.23(d,j＝6.8hz,2h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.09(d,j＝7.2,1h),5.10(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz),3.43(s,1h),2.98(s,3h),2.94(s,3h),2.71-2.58(m,2h),2.36(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ143.0,138.2,128.4,128.3,126.4,122.8,70.4,42.0,37.1,35.3,21.5.hrms(esi)calcd for c
12h18
no2[m+h]
+
:208.1332,found:208.1323.
[0071]
实施例12：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(对甲苯基)丙酰胺(id)的制备
[0072][0073]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0074]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱd)(205.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(对甲苯基)丙酰胺(id)，转化率：99％，ee值为98％。
[0075]
id的结构表征：mp 80-81℃,[α]
20d
＝+104.9(c＝0.70,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝18.416min(major),tr(s)＝21.172min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.28(t,j＝8hz,2h),7.16(d,j＝8hz,2h),5.11(dd,j1＝
9.2hz,j2＝3.2hz,1h),3.85(s,1h),2.97(s,3h),2.93(s,3h),2.70-2.57(m,2h),2.34(s,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,140.1,137.2,129.1,125.7,70.2,42.0,37.1,35.3,21.1.hrms(esi)calcd for c
12 h18
no2[m+h]
+
:208.1332,found:208.1321.
[0076]
实施例13：(r)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ie)的制备
[0077][0078]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0079]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱe)(225.7mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(4-氯苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ie)，转化率：99％，ee值为99％。
[0080]
ie的结构表征：mp94-95℃,[α]
20d
＝+89.5(c＝0.82,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝25.587min(major),tr(s)＝28.004min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.32(m,4h),5.15(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.4hz,1h),3.90(s,1h),3.02(s,3h),2.99(s,3h),2.76-2.58(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.1,141.6,133.2,128.6,127.2,69.8,41.7,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
11h15
clno2[m+h]
+
:228.0786,found:228.0768.
[0081]
实施例14：(r)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(if)的制备
[0082][0083]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0084]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱf)(209.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(4-氟苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(if)，转化率：99％，ee值为99％。
[0085]
if的结构表征：mp79-80℃,[α]
20d
＝+104.1(c＝0.54,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝22.451min(major),tr(s)＝23.900min
(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.39(m,2h),7.08(t,j＝8.8hz,2h),5.16(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz,1h),4.36(s,1h),3.02(s,3h),2.99(s,3h),2.73-2.59(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.2,161.0,138.9,127.4(d,3j
c-f
＝8.1),115.3(d,2j
c-f
＝21.1),69.9,41.9,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
11h15
fno2[m+h]
+
:212.1081,found:212.1065.
[0086]
实施例15：(r)-3-(4-溴苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ig)的制备
[0087][0088]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0089]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱg)(270.1mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(4-溴苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ig)，转化率：99％，ee值为》99％。
[0090]
ig的结构表征：mp103-104℃,[α]
20d
＝+58.5(c＝1.06,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝20.439min(major),tr(s)＝21.930min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝8.4hz,2h),7.28(d,j＝7.6hz,2h),5.09(dt,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz,1h),4.86(d,j＝2.8hz,1h),2.98(s,3h),2.94(s,3h),2.69-2.53(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.0,142.1,131.5,127.5,121.2,69.8,41.7,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
11h15
brno2[m+h]
+
:272.0281,found:272.0295.
[0091]
实施例16：(r)-3-(3-溴苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ih)的制备
[0092][0093]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0094]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱh)(270.1mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(3-溴苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ih)，转化率：99％，ee值为99％。
[0095]
ih的结构表征：mp54-55℃,[α]
20d
＝+83.9(c＝0.62,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate
＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝18.077min(major),tr(s)＝20.244min(minor).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.56(s,1h),7.40(d,j＝7.8hz,1h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),7.22(t,j＝7.8hz,1h),5.09(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.4hz,1h),3.80(s,1h),2.97(s,3h),2.95(s,3h),2.68-2.55(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ171.9,145.4,130.5,130.0,128.9,124.4,122.6,69.8,41.7,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
11h15
brno2[m+h]
+
:272.0281,found:272.0292.
[0096]
实施例17：(r)-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ii)的制备
[0097][0098]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0099]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(iii)(221.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(4-甲氧基苯基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(ii)，转化率：99％，ee值为99％。
[0100]
ii的结构表征：mp66-68℃,[α]
20d
＝+75.6(c＝0.86,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝31.166min(major),tr(s)＝37.081min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8hz,2h),6.91(d,j＝8.4hz,2h),5.10(dd,j1＝8.8hz,j2＝3.6hz,1h),4.04(s,1h),3.82(s,3h),2.99(s,3h),2.96(s,3h),2.71-2.59(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.4,159.1,135.4,127.1,113.9,70.1,55.4,42.0,37.2,35.3.hrms(esi)calcd for c
12 h18
no3[m+h]
+
:224.1281,found:224.1265.
[0101]
实施例18：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(萘-2-基)丙酰胺(ij)的制备
[0102][0103]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0104]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱj)(241.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(萘-2-基)丙酰胺(ij)，转化率：99％，ee值为98％。
[0105]
ij的结构表征：mp106-107℃,[α]
20d
＝+81.5(c＝0.78,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝92:8；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝23.257min(major),tr(s)＝31.132min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.89(d,j＝7.6hz,3h),7.56-7.50(m,3h),5.36(d,j＝9.6hz,1h),4.15(s,1h),3.04(s,1h),2.98(s,1h),2.85-2.70(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.3,140.5,133.4,133.0,128.2,128.0,127.7,126.1,125.8,124.4,124.0,70.5,41.9,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
15h18
no2[m+h]
+
:244.1332,found:244.1346.
[0106]
实施例19：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(ik)的制备
[0107][0108]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0109]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱk)(192.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应30h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(吡啶-4-基)丙酰胺(ik)，转化率：99％，ee值为95％。
[0110]
ik的结构表征：[α]
20d
＝+4.4(c＝0.24,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(s)＝44.245min(minor),tr(r)＝51.036min(major).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.58(d,j＝6hz,2h),7.58(d,j＝6hz,2h),5.25(dd,j1＝9.2hz,j2＝2.8hz,1h),5.20(s,1h),3.02(s,3h),3.01(s,3h),2.82-2.57(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.9,156.2,147.4,122.3,68.7,40.6,37.1,35.4.hrms(esi)calcd for c
10h15
n2o2[m+h]
+
:195.1128,found:195.1120.
[0111]
实施例20：(r)-n,n-二乙基-3-羟基-3-苯丙酰胺(il)的制备
[0112][0113]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0114]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱl)(219.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、叔丁醇锂(8.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析
分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-n,n-二乙基-3-羟基-3-苯丙酰胺(il)，转化率：99％，ee值为98％。
[0115]
il的结构表征：[α]
20d
＝+92.3(c＝0.72,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝92:8；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(r)＝12.519min(major),tr(s)＝14.407min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.45-7.30(m,5h),5.18(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.8hz,1h),3.52-3.38(m,2h),3.32-3.21(m,2h),2.75-2.61(m,2h),1.19(d,j＝7.2hz,3h),1.15(d,j＝7.6hz,3h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.5,143.2,128.5,127.5,125.8,70.6,42.0,41.5,40.3,14.1,13.0.hrms(esi)calcd for c
13h20
no2[m+h]
+
:221.1489,found:221.1475.
[0116]
实施例21：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(im)的制备
[0117][0118]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0119]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱm)(259.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(im)，转化率：99％，ee值为87％。
[0120]
im的结构表征：mp 112-113℃,[α]
20d
＝+61.5(c＝1.20,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakod-h column,hexane:isopropanol＝90:10；flow rate＝1ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(s)＝9.609min(minor),tr(r)＝12.390min(major).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝8.4hz,2h),7.52(d,j＝8.4hz,2h),5.19(dd,j1＝9.6hz,j2＝2.4hz,1h),4.3(s,1h),2.98(s,3h),2.95(s,3h),2.72-2.57(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ171.9,147.1,129.7(q,2j
c-f
＝32.1hz),126.1,125.4(q,4j
c-f
＝3.75hz),124.2(q,1j
c-f
＝270.3hz),69.9,41.6,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
12h15
f3no2[m+h]
+
:262.1049,found:262.1062.
[0121]
实施例22：(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(in)的制备
[0122][0123]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0124]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱn)(267.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属
ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-([1,1'-联苯]-4-基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(in)，转化率：99％，ee值为92％。
[0125]
in的结构表征：mp111-112℃,[α]
20d
＝+54.4(c＝0.72,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakod-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝0.8ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(s)＝36.842min(minor),tr(r)＝41.535min(major).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝8.4hz,4h),7.47(d,j＝7.8hz,2h),7.43(t,j＝7.8hz,2h),7.33(t,j＝7.8hz,1h),5.18(dt,j1＝9.6hz,j2＝2.4hz,1h),4.85(s,1h),2.98(s,3h),2.94(s,3h),2.74-2.63(m.2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ172.3,142.2,140.9,140.5,128.8,127.3,127.2,127.1,126.2,70.2,41.9,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
17h20
no2[m+h]
+
:270.1489,found:270.1475.
[0126]
实施例23：(r)-3-(呋喃-2-基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(io)的制备
[0127][0128]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0129]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱo)(181.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-(呋喃-2-基)-3-羟基-n,n-二甲基丙酰胺(io)，转化率：99％，ee值为92％。
[0130]
io的结构表征：mp67-69℃,[α]
20d
＝+61.3(c＝0.48,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 220nm；25℃；tr(r)＝21.733min(major),tr(s)＝24.460min(minor).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.37(s,1h),6.34-6.33(m,1h),6.29(d,j＝3.6hz,1h),5.15(dt,j1＝9.6hz,j2＝3hz,1h),4.76(d,j＝3.6hz,1h),3.00(s,3h),2.98(s,3h),2.87-2.76(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ171.8,155.3,141.9,110.3,106.1,64.5,37.9,37.1,35.2.hrms(esi)calcd for c9h
14
no3[m+h]
+
:184.0968,found:184.0959.
[0131]
实施例24：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(ip)的制备
[0132][0133]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催
化反应；
[0134]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱp)(197.3mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应12h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(ip)，转化率：99％，ee值为99％。
[0135]
ip的结构表征：[α]
20d
＝+59.6(c＝0.52,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝1ml/min；uv detection at 220nm；25℃；tr(r)＝20.167min(major),tr(s)＝22.265min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(dd,j1＝4.4hz,j2＝1.6hz,1h),6.89-6.87(m,2h),5.28(dd,j1＝8hz,j2＝3.2hz,1h),5.03(s,1h),2.883(s,3h),2.875(s,3h),2.73-2.63(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ170.7,146.0,125.6,123.4,122.2,65.8,40.7,36.1,34.2.hrms(esi)calcd for c9h
14
no2s[m+h]
+
:200.0740,found:200.0729.
[0136]
实施例25：(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(iq)的制备
[0137][0138]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0139]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱk)(192.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、氢氧化钠(4.0mg,0.10mmol)和乙酸乙酯(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应24h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-(吡啶-3-基)丙酰胺(iq)，转化率：99％，ee值为95％。
[0140]
ik的结构表征：[α]
20d
＝+1.7(c＝0.46,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakoj-h column,hexane:isopropanol＝94:6；flow rate＝0.8ml/min；uv detection at 254nm；25℃；tr(s)＝29.541min(minor),tr(r)＝32.545min(major).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.54(d,j＝4.4hz,1h),7.81(dt,j1＝8hz,j2＝2hz,1h),7.32(dd,j1＝7.6hz,j2＝4.8hz,1h),5.24-5.18(m,2h),3.00(s,3h),2.98(s,3h),2.75-2.60(m,2h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ171.8,148.8,147.5,133.8,125.1,123.6,68.3,41.5,37.1,35.3.hrms(esi)calcd for c
10h15
n2o2[m+h]
+
:195.1128,found:195.1136.
[0141]
实施例26：(r)-3-羟基-n-甲基-3-苯基丙酰胺(ir)的制备
[0142][0143]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2
(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0144]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱr)(177.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、乙酸钠(8.2mg,0.10mmol)和四氢呋喃(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应24h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n-甲基-3-苯基丙酰胺(ir)，转化率：99％，ee值为95％。
[0145]
ir的结构表征：[α]
20d
＝+28.3(c＝0.52,ch3oh).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝92:8；flow rate＝1ml/min；uv detection at 220nm；25℃；tr(r)＝11.462min(major),tr(s)＝14.040min(minor).1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.38-7.34(m,4h),7.30-7.28(m,1h),6.00(s,1h),5.10(dd,j1＝9hz,j2＝3hz,1h),3.45(s,1h),2.82(d,j＝4.8hz,3h),2.60-2.52(m,2h).
13
c nmr(150mhz,cdcl3)δ172.5,143.1,128.5,127.7,125.6,70.9,44.6,26.2.hrms(esi)calcd for c
10h14
no2[m+h]
+
:180.1019,found:180.1009.
[0146]
实施例27：(r)-3-羟基-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(is)的制备
[0147][0148]
(1)在氩气气氛下往10ml烧瓶中加入[ir(cod)cl]2(3.36mg,0.5mmol％)，配体l2(7.47mg,1.05mmol％)和异丙醇(2ml)，25℃下搅拌1h，得到橙黄色溶液，直接用于下一步催化反应；
[0149]
(2)往10ml的样品瓶中依次加入(ⅱs)(183.2mg,1.0mmol)，步骤(1)所制备的金属ir催化剂(1.05mmol％)、乙酸钠(8.2mg,0.10mmol)和四氢呋喃(4ml)，再把样品瓶放入高压釜中，充入h2(4mpa)，50℃下反应24h，反应结束后，减压浓缩回收溶剂，残留物经柱层析分离(乙酸乙酯：正己烷＝1:1)，制得(r)-3-羟基-n-甲基-3-(噻吩-2-基)丙酰胺(is)，转化率：99％，ee值为90％。
[0150]
is的结构表征：[α]
20d
＝+20.8(c＝0.52,chcl3).the eewas determined by hplc on chiralpakad-h column,hexane:isopropanol＝92:8；flow rate＝1ml/min；uv detection at 220nm；25℃；tr(r)＝10.437min(major),tr(s)＝17.674min(minor).1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.25-7.24(m,1h),6.97-6.95(m,2h),5.96(s,1h),5.35(t,j＝6hz,1h),3.69(s,1h),2.82(d,j＝4.8hz,3h),2.68(s,1h),2.67(s,1h).
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ172.1,126.7,124.7,123.5,67.2,44.4,26.3.hrms(esi)calcd for c8h
12
no2s[m+h]
+
:186.0583,found:186.0580.
[0151]
实施例28：(r)-氟西汀的制备
[0152]
[0153]
(1)在氩气气氛下往25ml两口烧瓶中加入(r)-3-羟基-n-甲基-3-苯基丙酰胺(ir)(896.1mg)，四氢呋喃(20ml)，分批次加入四氢铝锂(208.7mg)，70℃回流4h后，加入水和氢氧化钠(aq)溶液淬灭，过滤，并用乙酸乙酯萃取，分出的有机层经盐水洗涤、真空浓缩、柱色谱纯化，制得白色固体(740.2mg,89％，ee95％)，用于下一步反应；
[0154][0155]
(2)在氩气氛围下往25ml两口烧瓶中依次加入(r)-3-(甲基氨基)-1-苯基丙-1-醇(740.2mg)，dmac(20ml),氢化钠(128.2mg)，在50℃下反应2h后，加入对氯三氟甲苯(1.2ml)，在80℃反应3h后，加入甲苯和水，用甲苯萃取水相，有机相经盐水洗涤、真空浓缩、柱色谱纯化后，得到氟西汀(963.6mg，70％，ee95％)。
[0156]
实施例29：(r)-氟西汀的制备
[0157][0158]
(1)在氩气气氛下往25ml两口烧瓶中加入(r)-3-羟基-n,n-二甲基-3-苯丙酰胺(ia)(966.3mg)，四氢呋喃(20ml)，分批次加入四氢铝锂(208.7mg)，70℃回流4h后，加入水和氢氧化钠(aq)溶液淬灭，过滤，并用乙酸乙酯萃取，分出的有机层经盐水洗涤、真空浓缩、柱色谱纯化，制得白色固体(r)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇(806.7mg)，收率为90％，ee值99％；
[0159][0160]
(2)在氩气氛围下往25ml两口烧瓶中依次加入(r)-3-(二甲氨基)-1-苯基丙-1-醇(806.7mg)，dmac(20ml),氢化钠(128.2mg)，在50℃下反应2h后，加入对氯三氟甲苯(1.2ml)，在80℃反应3h后，加入甲苯和水，用甲苯萃取水相，有机相经盐水洗涤、真空浓缩、柱色谱纯化后，得到黄色液体(963.6mg，70％，ee95％)。
[0161][0162]
(3)在氩气氛围下往25ml两口烧瓶中依次加入(r)-n,n-二甲基-3-苯基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)丙-1-胺(963.6mg)，甲苯(10ml),三乙胺(3滴)，升至55℃加入氯甲酸苄酯(0.49ml)，反应5h后，加入1％碳酸氢钠溶液(30ml)，水(30ml)洗涤，所得有机相用无水硫酸
镁干燥，减压蒸馏后，加入dmso(10ml)溶解，后加入氢氧化钠(1.1g)，缓慢加入水(1ml)，50℃反应10h，加10ml水稀释，加醋酸调ph至5，石油醚(15*2ml)洗涤，在水层中加5mol/l氢氧化钠溶液调ph至12，乙酸乙酯萃取，有机相经盐水洗涤、真空浓缩、柱色谱纯化后，得到(r)-氟西汀(737.4mg,80％,ee 99％)。