一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法与流程

1.本发明涉及原料药除杂技术领域，尤其涉及一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法。


背景技术：

2.原料药中该药物化学实体之外的其他任何成分都可以称之为杂质，它的存在对于研究药品质量一直是难点与重点，也是原料药质量控制的源头所在。
3.甘肃省药物碱厂生产的去甲羟吗啡酮是蒂巴因及吗啡的衍生物，也是合成纳洛酮、纳曲酮、纳美芬等药物的重要中间体。在去甲羟吗啡酮产品的有关物质检测中，存在12.5min的单杂含量＞0.1%，且单杂的具体结构并不确定。因此，为提高去甲羟吗啡酮的质量，亟需控制单杂有关物质检测含量＜0.1%的出厂要求。


技术实现要素：

4.本发明所要解决的技术问题是提供一种方法简单、收率高的去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法。
5.为解决上述问题，本发明所述的一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，其特征在于：该方法是指在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入其质量0.03~0.4倍的亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加碱调ph=9，经析晶、过滤，即得去甲羟吗啡酮。
6.所述酸性条件是指体积浓度为2~10%的乙酸水溶液。
7.所述保温反应时间为0.5~12小时。
8.所述碱是指氨水。
9.所述析晶时间为3~15小时。
10.本发明与现有技术相比具有以下优点：1、本发明根据相关除杂方法，通过实验找到去除12.5min单杂的方法，达到除去杂质的目的，满足该单杂有关物质检测含量＜0.1%的出厂要求。
11.2、本发明方法简单且收率高（可达95%以上），为去甲羟吗啡酮原料药杂质的控制提供了有利保障。
附图说明
12.下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
13.图1为氢氧化钠去甲羟吗啡酮外标50.18%。其中12.5min左右的杂质1所占峰面积0.06%；38.7min左右的杂质2所占峰面积33.07%。
14.图2为氨水去甲羟吗啡酮外标88.48 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.68%。
15.图3为碳酸氢钠去甲羟吗啡酮外标95.19 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面
积0.69%。
16.图4为氢氧化钙去甲羟吗啡酮外标75.84 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.48%。
17.图5为盐酸去甲羟吗啡酮去甲羟吗啡酮外标62.45%。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.28%。
18.图6为本发明乙酸去甲羟吗啡酮外标96.13 %。其中：12.5min左右的杂质1所占峰面积0.01%。
19.图7为本发明不同乙酸浓度的去甲羟吗啡酮收率。
20.图8为本发明不同亚硫酸氢钠的质量倍数的去甲羟吗啡酮收率。
21.图9为本发明不同反应时间的去甲羟吗啡酮收率。
22.图10为本发明不同析晶时间的去甲羟吗啡酮收率。
23.图11为本发明中试放大实验。
具体实施方式
24.一种去甲羟吗啡酮中杂质的去除方法，该方法是指：在酸性条件下，去甲羟吗啡酮中加入其质量0.03~0.4倍的亚硫酸氢钠，加热搅拌至75~85℃并保温反应0.5~12小时后测定12.5min单杂含量；当该单杂含量低于0.05%后降温至室温，加氨水调ph=9，经析晶3~15小时过滤，得到滤饼，该滤饼用0.5倍质量的软化水抽洗，即得去甲羟吗啡酮。
25.其中：酸性条件是指体积浓度为2~10%的乙酸水溶液。
26.【材料】
⑴
仪器与试剂：waters e2695高效液相色谱仪（waters）；rctb s025磁力搅拌器（ika）；dh-101-3bs烘箱（天津市中环实验电路有限公司）。
27.⑵
分析纯亚硫酸氢钠（上海申博化工有限公司）；分析纯乙酸（上海申博化工有限公司）。
28.【实验方法】
⑴
碱性条件下去甲羟吗啡酮除杂：依次称取5g去甲羟吗啡酮（外标含量为87.28%，卡式水分为11.3%，有关物质检测中12.5min杂质含量为0.69%）放入三口瓶中，分别加入25ml软化水选择氢氧化钠、氨水、碳酸氢钠、氢氧化钙作为碱，再加入亚硫酸氢钠0.1倍质量，体系温度75~85℃反应30分钟，体系ph=9析晶12小时后过滤烘干。高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
29.⑵
酸性条件下去甲羟吗啡酮除杂：依次称取5g去甲羟吗啡酮（外标含量为87.28%，卡式水分为11.3%，有关物质检测中12.5min杂质含量为0.69%）放入三口瓶中，分别加入25ml软化水，盐酸或者乙酸作为酸，再加入亚硫酸氢钠0.1倍质量，体系温度75~85℃反应30分钟，体系ph=9析晶12小时后过滤烘干。高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
30.⑶
在酸性条件下，考察乙酸浓度、亚硫酸氢钠的质量倍数、除杂反应时间、析晶时间：
①
实验方法同
⑵
，乙酸浓度分别为2%、4%、6%、8%、10%，计算去甲吗啡酮的收率。
31.②
实验方法同
⑵
，亚硫酸氢钠的质量倍数分别为0.03、0.06、0.09、0.2、0.4，计算去甲吗啡酮的收率。
32.③
实验方法同
⑵
，除杂反应保温时间分别为0.5、2、8、10、12小时，计算去甲吗啡酮的收率。
33.④
实验方法同
⑵
，析晶时间分别为3、6、9、12、15小时，计算去甲吗啡酮的收率。
34.⑷
中试放大实验：去甲羟吗啡酮的投料量放大100倍，在5.5倍质量的6%乙酸水溶液中，加入0.06倍质量的亚硫酸氢钠，体系升温搅拌至75~85℃并保温反应10h,体系降温至20℃，加入氨水进行碱调至体系ph=9，体系在10~20℃析晶8~12小时后过滤，滤饼用0.5倍质量的软化水抽洗，高效液相色谱仪检测有关物质与去甲吗啡酮的外标含量。
35.【结果与讨论】
⑴
碱性条件下去甲羟吗啡酮除杂：由于去甲羟吗啡酮属于生物碱类，生物碱易溶于酸碱溶液，考虑在酸和碱性条件下，将杂质结构破坏，跟主要产物性质达到明显的不同，从而进一步分离。
36.在naoh作为碱的条件下，碱调后去甲羟吗啡酮可以完全溶解，氢氧化钠去甲羟吗啡酮外标50.18%，收率52.46%。如图1所示，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.06%，38.7min左右的杂质2所占峰面积33.07%。即：12.5min的单杂能够得到消除，但新生成38min的杂质。
37.用实验室其他常用的碱性试剂进行进一步探索，尝试氨水、碳酸氢钠以及氢氧化钙作为碱，加入体系后碱调，但去甲羟吗啡酮不能够溶解，杂质不能释放到体系中无法除去。氨水去甲羟吗啡酮外标88.48 %，收率90.38%，如图2所示，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.68%；碳酸氢钠去甲羟吗啡酮外标95.19 %，收率97.28%，如图3所示，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.69%；氢氧化钙去甲羟吗啡酮外标75.84 %，收率83.42%，如图4所示，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.48%。
38.综上所述，氢氧化钠为溶解体系时，体系溶解完全，收率低，38.7min左右有新的杂质生成，即去甲羟吗啡酮不稳定会被破坏；其他碱性条件下，溶解体系不完全，12.5min左右的杂质未有明显的减低。故该条件不适用于去甲羟吗啡酮去杂纯化的生产中。
39.⑵
酸性条件下去甲羟吗啡酮除杂：在酸性条件下有除去该杂质的能力，考虑到酸性条件下去甲羟吗啡酮的稳定性较好。尝试了盐酸、乙酸作为溶解体系。如图5所示，盐酸作为酸性条件，去甲羟吗啡酮去甲羟吗啡酮外标62.45%，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.28%，即：去甲羟吗啡酮的有关物质杂质12.5min的含量为0.28%，收率为70.73%。如图6所示，乙酸作为酸性条件，去甲羟吗啡酮外标96.13 %，12.5min左右的杂质1所占峰面积0.01%，即：去甲羟吗啡酮的有关物质杂质12.5min的含量为0.05，收率为95.16%。由此可见，发现乙酸比盐酸的除杂能力强且收率高。
40.⑶
在酸性条件下，考察乙酸浓度、亚硫酸氢钠的质量倍数、除杂反应时间、析晶时间：由图7~10可以看出，在6%乙酸水溶液中，加入0.06倍质量的亚硫酸氢钠，反应10小时，该单杂降至0.05%以下，析晶ph=9时析晶12小时，体系析晶较完全。
41.⑷
中试放大实验：在中试放大实验及其平行实验中，去甲羟吗啡酮的12.5min左右的杂质1所占峰面
积0.04%（参见图11），外标为95.02%，收率为95.00%，卡式水分为4.76%，折干含量为99.06%。从以上数据显示该实验方法可以有效地去除12.5min的单杂，达到除杂目的。
42.【结论】通过不同的碱、酸性溶解试剂，探究了去甲羟吗啡酮在碱、酸性体系条件下的除杂效果，发现了该条件在乙酸的水溶液中，12.5min的单杂可以去除且收率较高。随后又考察了不同的乙酸浓度、除杂反应时间以及析晶时间对除杂及收率的影响，得出最佳除去该杂质的最佳条件为在反应10小时体系中该单杂降至0.05%以下，析晶ph=9时析晶12小时，体系析晶较完全。
43.针对工艺的稳定性，将工艺放大投料500g后，得到了外标为为95.02%，收率为95.00%，卡式水分为4.76%，折干含量为99.06%且单杂为0.05%的产品。
44.综上所述，该纯化去甲羟吗啡酮产品工艺方法具有效果好、纯化方式简单、收率高等优势。