一种林可霉素药物共晶及其制备方法与流程

1.本发明属于化学制药领域，具体地涉及一种林可霉素药物共晶及其制备方法。


背景技术：

2.林可霉素(lincomycin，lcm)是林可链霉菌产生的林可酰胺类抗生素，主要用于治疗革兰氏阳性菌引起的感染性疾病。林可霉素通过作用于敏感菌核糖体，通过与50s亚基23srrna基因的中心环相结合，阻止肽链的延长，从而抑制细菌细胞的蛋白质合成。临床上，林可霉素主要用于治疗葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌及厌氧菌所致的呼吸道感染、腹腔感染、女性生殖道感染、盆腔感染、皮肤软组织感染；链球菌和葡萄球菌所致的败血症、骨和关节感染、慢性骨和关节感染的外科辅助治疗、葡萄球菌所致的急性血源性骨髓炎等。林可霉素为白色结晶粉末，有微臭或特殊臭，味苦。
3.药物的适口性是服药过程中动物视觉、嗅觉、触觉和味觉等感觉器官对药物的综合反映，决定了动物对口服给药的顺应性。药物共晶是将药物活性成分api与共晶形成物ccf以非共价键形式结合，且两者有确定的化学计量比。在形成共晶的过程中，api与ccf是通过一些非共价键结合，如氢键、范德华力、π-π堆积作用等。药物共晶可以在不改变其药理作用的情况下改善其理化性质，为改善药物的适口性，以一些甜味剂为共晶形成物，可以掩盖药物本身的气味，改善其口感，同时还能提高其溶解性。


技术实现要素：

4.本发明的目的是提供一种林可霉素药物共晶及其制备方法，以解决上述现有技术存在的问题，增加林可霉素的稳定性和溶解性，以及可以有效改善林可霉素的口感。
5.本发明采用的技术方案为：
6.一种林可霉素药物共晶，所述由林可霉素和甜蜜素组成林可霉素-甜蜜素共晶；所述林可霉素与甜蜜素的摩尔比为(1～2):(1～2)。
7.进一步地，所述林可霉素-甜蜜素共晶的粉末x射线衍射图中在衍射角度2θ＝6.9
°±
0.2
°
、8.8
°±
0.2
°
、10.0
°±
0.2
°
、11.1
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、14.9
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
、21.2
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
、23.5
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、25.3
°±
0.2
°
、27.3
°±
0.2
°
、27.9
°±
0.2
°
、29.2
°±
0.2
°
、29.8
°±
0.2
°
、31.2
°±
0.2
°
、31.6
°±
0.2
°
、33.3
°±
0.2
°
、33.8
°±
0.2
°
处具有特征峰。
8.林可霉素药物共晶的制备方法，首先将林可霉素和甜蜜素加入到有机溶剂中，超声使其完全溶解；得溶液静置挥发，析出晶体，将收集到的晶体干燥后，即得到林可霉素-甜蜜素共晶。
9.进一步地，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或几种混合。
10.进一步地，所述超声温度为25～50℃，超声时间为30～120min。
11.进一步地，所述超声温度为35℃，超声时间为60min。
12.本发明获得的有益效果为：1.本发明林可霉素-甜蜜素共晶与现有的林可霉素相比，具有更稳定的物理性质，在同样的条件下其水溶性明显得到提高，而且制备得到的林可霉素-甜蜜素具有良好的适口性。
13.2.本发明制备方法条件温和，操作简单，重现性好，生产成本较低；而且得到的林可霉素-甜蜜素共晶的稳定性得到了有效提高，而且增加了林可霉素的适口性。
附图说明
14.图1本发明实施例1的实测粉末x射线衍射图；
15.图2为林可霉素的实测粉末x射线衍射图；
16.图3为甜蜜素的实测粉末x射线衍射图；
17.图4为本发明实施例1差示扫描量热分析(dsc)图；
18.图5为林可霉素的差示扫描量热分析(dsc)图；
19.图6为甜蜜素的差示扫描量热分析(dsc)图。
具体实施方式
20.下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。
21.实施例1
22.将林可霉素101.6mg，甜蜜素50.3mg加入到10ml乙醇中，在25℃条件下超声30min，静置挥发，将析出的晶体在烘箱中烘干至恒重，即得到林可霉素-甜蜜素共晶。
23.实施例2
24.将林可霉素50.8mg，甜蜜素25.2mg加入到5ml甲醇和乙醇(v:v，1:1)混合溶液中，在50℃条件下超声60min，静置挥发，将析出的晶体在烘箱中烘干至恒重，即得到林可霉素-甜蜜素共晶。
25.实施例3
26.将林可霉素25.4mg，甜蜜素18.4mg加入到2ml丙酮中，在45℃条件下超声90min，静置挥发，将析出的晶体在烘箱中烘干至恒重，即得到林可霉素-甜蜜素共晶。
27.实施例4
28.将林可霉素38.1mg，甜蜜素27.6mg加入到3ml乙腈和四氢呋喃(v:v，1:2)中，在35℃条件下超声120min，静置挥发，将析出的晶体在烘箱中烘干至恒重，即得到林可霉素-甜蜜素共晶。
29.试验例
30.1、样品测定和结构表征
31.对实施例1制备得到的林可霉素-甜蜜素共晶进行了测定和结构表征，具体如下：粉末x射线衍射(pxrd)采用td-3700型衍射仪，测定样品前使用硅样品校准，符合要求后测定样品。测定条件：辐射，管电压为30kv，管流20ma，扫描范围5～35
°
，扫描步进间距为0.015
°
，扫描速度为9
°
/min。实施例1所得的林可霉素-甜蜜素共晶的粉末x射线衍射，如图1所示。图2为利用相同条件测试的林可霉素的粉末x射线衍射图，图3为利用
相同条件测试的甜蜜素的粉末x射线衍射图。对比图1、图2、图3可得出，实施例1中制得的产物为一种新的结晶性物质，即林可霉素-甜蜜素共晶。
32.在图1中，林可霉素-甜蜜素共晶的x射线粉末衍射在衍射角度2θ＝6.9
°±
0.2
°
、8.8
°±
0.2
°
、10.0
°±
0.2
°
、11.1
°±
0.2
°
、12.1
°±
0.2
°
、13.8
°±
0.2
°
、14.9
°±
0.2
°
、16.1
°±
0.2
°
、17.2
°±
0.2
°
、18.0
°±
0.2
°
、19.4
°±
0.2
°
、20.5
°±
0.2
°
、21.2
°±
0.2
°
、22.5
°±
0.2
°
、23.5
°±
0.2
°
、24.6
°±
0.2
°
、25.3
°±
0.2
°
、27.3
°±
0.2
°
、27.9
°±
0.2
°
、29.2
°±
0.2
°
、29.8
°±
0.2
°
、31.2
°±
0.2
°
、31.6
°±
0.2
°
、33.3
°±
0.2
°
、33.8
°±
0.2
°
处具有特征峰。
33.2、差示扫描量热分析(dsc)
34.对林可霉素(lcm)、甜蜜素(cyc)和实施例1制备得到的林可霉素-甜蜜素共晶(lcm-cyc)进行差示扫描量热分析(dsc)，将配置有冷却系统差示扫描量热分析仪(美国ta公司dsc q2000)，预先采用金属铟作为校正后再测定样品。然后分别将3～5mg样品放置于密封的铝盘后，在氮气的保护下，氮气流速为50ml/min，由30℃升温至400℃，升温速度为10k/min。由dsc结果显示：lcm-cyc的吸热峰为205℃，为其熔点；lcm的熔点为148℃；cyc的第一个吸热峰在171℃，为其熔点，第二个吸热峰在282℃，为其分解温度。lcm-cyc的熔点不同于lcm和cyc，因此判定共晶的形成。同时其熔点提高，热稳定性提高。
35.3、溶解度测定
36.分别将过量的林可霉素和林可霉素-甜蜜素共晶加入到10ml水中，用磁力搅拌器在37℃条件下，以500rpm搅拌24h，通过0.45μm过滤器过滤后，检测其含量。由表1结果显示，林可霉素共晶溶解度提高了96％。
37.表1林可霉素及其共晶溶解度测定
38.37℃/水lcmlcm-cyc平衡溶解度(mg/ml)13.19
±
0.04725.91
±
0.39
39.4、口感测试
40.分别称取林可霉素300mg、林可霉素-甜蜜素共晶448mg，加入到100ml 0.01mol/l的kcl溶液中，搅拌完全溶解后待测。所有数据均是以人工唾液(参比溶液)为标准的绝对输出值，电子舌测试人工唾液的状态模拟人口腔中只有唾液时的状态。
41.由表2结果显示，林可霉素具有很强的苦味，但林可霉素-甜蜜素共晶的苦味明显减弱，同时具有较高的甜味，改善了林可霉素的适口性。
42.表2电子舌试验数据
43.味觉指标酸味苦味苦味回味咸味甜味lcm-1.688.3115.121.41-0.87lcm-cyc2.620.331.615.8510.01
44.以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
45.以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。