吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法与流程

1.本发明属于化学药物合成技术领域，涉及帽依赖型核酸内切酶抑制剂吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法。


背景技术：

2.帽依赖型核酸内切酶抑制剂吡啶酮衍生物是公司自主研究开发的用于抗流感病毒的药物，cn110637016a公开了吡啶酮衍生物及其合成方法，合成路线如下所示：
[0003][0004]
该方法存在反应周期长；试剂昂贵，成本高；收率低；10g与2a在t3p的乙酸乙酯溶液中100℃密闭反应，存在安全隐患，所得产品纯度低，使用手性柱分离，不适合工业化规模生产；制备10f过程中发生四氯化锡反应产生氯化氢气体，吸水后容易腐蚀设备；对环境污染大；在去羟基保护基团即脱苄基时(10h到ii-6步骤)，容易发生可逆反应收率低等诸多问题。


技术实现要素：

[0005]
针对上述问题，本发明提供一种吡啶酮衍生物的新的中间体及其制备方法，该新中间体可以高效制备吡啶酮衍生物，该方法反应周期短、成本低、收率高、产物纯度高、适合工业化规模生产、操作简便、绿色环保、安全性高。
[0006]
本发明还提供化合物式f的制备方法，其包括如下步骤：
[0007]
化合物式e和脂肪醇在醇盐存在下发生如下式所示的取代反应生成化合物式f：
[0008]
[0009]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；
[0010]
n为1-9的整数。
[0011]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。
[0012]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0013]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述醇盐可为本领域常规醇盐。所述醇盐可为醇钠盐和/或醇钾盐，例如叔戊醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾。
[0014]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述醇盐优选以固体形式加入。
[0015]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述化合物式e和所述醇盐的摩尔比可为1：0.1-10；优选为1：3-6，更优选1:4-5。
[0016]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述脂肪醇可为本领常规脂肪醇。所述脂肪醇可为c2-10的脂肪醇，还可为乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇，优选正己醇。
[0017]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述化合物式e和所述脂肪醇(如正己醇)的摩尔比可为1：1-15，优选1:7-11，更优选1：8-10。
[0018]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述取代反应在有机溶剂中反应。所述有机溶剂可选自环氧类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述环氧类溶剂可为thf。所述卤代烷烃类溶剂可为氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述芳烃类溶剂可为甲苯。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述有机溶剂还可为thf、二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种组合。所述有机溶剂更优为环氧类溶剂，例如thf。
[0019]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述取代反应的反应温度可为低于50℃，例如-10～10℃或0℃以下。
[0020]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述反应的反应时间以所述化合物式e的转化率大于等于97％为准。所述化合物式e转化率可采用常规检测检测，例如hplc。
[0021]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中的反应物料由以下物质组成：所述化合物式e、所述脂肪醇和所述醇盐，或，所述有机溶剂、所述化合物式e、所述脂肪醇和所述醇盐。
[0022]
本发明中“反应物料”指合成该化合物的物料，不包括后处理步骤中的物料，反应物料为添加入反应的所有物质。
[0023]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述化合物式f可为
[0024]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述化合物式e可为
[0025]
在本发明某一方案中，所述化合物式f的制备方法中，所述制备方法包括以下步骤：将所述化合物式e和所述脂肪醇(如正己醇)溶于所述有机溶剂中加入所述醇盐，在低于50℃条件下(如-10～10℃，优选-10-0℃或0℃以下)，搅拌反应，可任选地包括后处理步骤。
[0026]
本发明还提供化合物式e的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱存在下，将(s)-四氢呋喃甲酰卤与化合物式d发生如下式所示的酰胺化反应生成化合物式e：
[0027][0028]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；y为卤素。
[0029]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0030]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述卤素可为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
[0031]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述((s)-四氢呋喃甲酰卤)可为(s)-四氢呋喃甲酰氯或(s)-四氢呋喃甲酰溴。
[0032]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述碱可为有机碱；还可为
含氮有机碱，例如diea(n,n-二异丙基乙胺)和/或三乙胺。
[0033]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述化合物式d与所述碱的摩尔比可为1:1-5，例如1:2。
[0034]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述溶剂可为本领域常规的溶剂。所述溶剂优选为有机溶剂；所述溶剂可选自环氧类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述环氧类溶剂可为thf或1，4-二氧六环。所述卤代烷烃类溶剂可为氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。所述芳烃类溶剂可为甲苯。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述溶剂还可为dcm(二氯甲烷)、甲苯、thf、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷或1，4-二氧六环。
[0035]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述反应的反应温度为-20～50℃，优选-10～10℃或0℃以下。
[0036]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述反应的反应时间通常以所述化合物式d反应完全为准。所述反应的反应时间可为0.1-6h，例如0.3-5h，优选0.5-3h。
[0037]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述化合物式d与(s)-四氢呋喃甲酰卤的摩尔比为1：1.0-3.0，优选1:1.2-2.0。
[0038]
在本发明某一方案中，所述化合物式e中的制备方法包括如下步骤：所述化合物式d溶于溶剂中，加入所述碱，加所述(s)-四氢呋喃甲酰卤反应生成化合物式e。
[0039]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法的反应物料以下物质组成：所述碱、所述溶剂、所述(s)-四氢呋喃甲酰卤和所述化合物式d组成。
[0040]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述化合物式e可为
[0041]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述化合物式d可为
[0042]
在本发明某一方案中，所述(s)-四氢呋喃甲酰卤通过滴加的方式加入所述反应中。
[0043]
在本发明某一方案中，所述(s)-四氢呋喃甲酰卤加入反应液前，溶于所述溶剂中。
[0044]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法还包括后处理步骤。
[0045]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述后处理步骤可包括如下步骤：淬灭，萃取、浓缩、重结晶。
[0046]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述重结晶的溶剂选自酯类溶剂、醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述醇类溶剂优选为etoh。所述醚类溶剂优选为mtbe(叔丁基甲醚)。所述重结晶的溶剂可为醇类溶剂和醚类溶剂，例如etoh和mtbe。所述醇类溶剂与醚类溶剂的体积比可为0.1-10:10，更优选1-5：10。
[0047]
在本发明某一方案中，所述化合物式e的制备方法中，所述(s)-四氢呋喃甲酸的可由如下步骤制得：(s)-四氢呋喃甲酸与酰化试剂进行酰化反应。
[0048]
在本发明某一方案中，所述酰化反应中，所述酰化试剂可为本领域常规酰化试剂，例如草酰氯、草酰溴或二氯亚砜。
[0049]
在本发明某一方案中，所述酰化反应中，所述酰化试剂与所述(s)-四氢呋喃甲酸的摩尔比可为(0.9-6):1，例如(1-3):1。
[0050]
在本发明某一方案中，所述酰化反应在溶剂中进行所述溶剂可为本领此类反应的常规溶剂，例如芳烃类溶剂，例如甲苯。
[0051]
在本发明某一方案中，所述酰化反应还包括加入催化剂。所述催化剂可为dmf。所述(s)-四氢呋喃甲酸与所述催化剂的质量体积比可为5-100g/ml，例如10-30g/ml。
[0052]
在本发明某一方案中，所述酰化反应的反应物料由以下物质组成：(s)-四氢呋喃甲酸、所述溶剂、所述酰化试剂和催化剂组成。
[0053]
在本发明某一方案中，所述酰化反应中，所述酰化反应的反应温度可-20-30℃，例如0-10℃。
[0054]
在本发明某一方案中，所述酰化反应中，所述酰化反应时间可为0.1-6h，例如1-3h。
[0055]
本发明还提供化合物式f的制备方法，其包括如下步骤：
[0056]
(1)将拆分剂(s)-四氢呋喃甲酸进行酰化后与化合物d反应生成化合物式e：
[0057][0058]
(2)化合物式e和脂肪醇在醇盐存在下发生取代反应生成化合物式f：
[0059][0060]
其中，r2、r3、n如前所述；y代表卤素，优选氯、溴。
[0061]
其中优选的实施方案，
[0062]
r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成三元碳环，n为5，即：
[0063]
(1)将拆分剂(s)-四氢呋喃甲酸进行酰化后与化合物d反应生成化合物式e；
[0064][0065]
(2)化合物式e和正己醇在醇盐的存在下发生取代反应生成化合物式f
[0066][0067]
和/或，步骤(1)中，所述酰化采用的试剂优选为草酰氯、草酰溴或二氯亚砜；
[0068]
和/或，步骤(1)中，所述反应的反应时间通常以所述化合物式d反应完全为准。所述反应的反应时间可为0.1-6h，例如0.3-5h，优选0.5-3h；
[0069]
和/或，步骤(1)中，所述((s)-四氢呋喃甲酰卤)优选为(s)-四氢呋喃甲酰氯或(s)-四氢呋喃甲酰溴；
[0070]
和/或，步骤(1)中，所述反应在有机碱存在下于有机溶剂中进行；所述有机碱优选为diea(n,n-二异丙基乙胺)、三乙胺；和/或，所述有机溶剂优选为dcm(二氯甲烷)、甲苯、thf、乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、1，4-二氧六环；优选的，化合物式d与有机碱的摩尔比为1:1-5，更优选为1:2；
[0071]
和/或，步骤(1)中，反应温度为-20～50℃，优选-10～10℃或0℃以下；
[0072]
和/或，步骤(1)中，化合物式d与(s)-四氢呋喃甲酸的摩尔比为1：1.0-3.0，优选1:1.2-2.0；
[0073]
和/或，步骤(1)中，还包括重结晶步骤，重结晶溶剂为酯类溶剂、醇类溶剂、醚类溶剂中的至少一种，优选etoh和mtbe，二者体积比优选0.1-10:10，更优选1-5：10。
[0074]
和/或，步骤(1)中，步骤为：化合物式d、有机碱溶于有机溶剂，冷却；加入有机溶剂
溶解的(s)-四氢呋喃甲酰卤，在-20～50℃(优选-10～10℃或0℃以下)搅拌反应；
[0075]
和/或，步骤(2)中，所述醇盐优选为醇钠盐、醇钾盐，更优选为叔戊醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾。
[0076]
和/或，步骤(2)中，优选所述醇盐以固体形式加入；
[0077]
和/或，步骤(2)中，所述脂肪醇为c
2-10
的脂肪醇，可为乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇，优选正己醇；
[0078]
和/或，步骤(2)中，化合物式e和脂肪醇(如正己醇)的摩尔比为1：1-15，优选1：8-10；
[0079]
和/或，步骤(2)中，化合物式e和醇盐的摩尔比为1：0.1-10；优选1：3-6或1:4-5；
[0080]
和/或，步骤(2)中，在有机溶剂中反应，有机溶剂优选为thf、二氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯；
[0081]
和/或，步骤(2)中，所述制备方法包括以下步骤：将化合物式e和脂肪醇(如正己醇)溶于有机溶剂中加入醇盐，在低于50℃条件下(如-10～10℃或0℃以下)，搅拌反应，可任选地包括后处理步骤。
[0082]
本发明还提供化合物式h的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在甲磺酸酐和缩合剂存在下，化合物式f和化合物式g发生缩合反应生成化合物式h；
[0083][0084]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；
[0085]
n为1-9的整数。
[0086]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。
[0087]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0088]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述缩合剂可为本领域常规缩合剂，例如磷酸酐，还例如t3p(丙基磷酸酐)。所述t3p可为纯t3p或t3p的有机溶液。所述t3p的有机溶液优选为t3p的乙酸乙酯溶液或t3p的dmf溶液，其中t3p的质量浓度优选50％。
[0089]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述化合物式f与所述缩合剂的摩尔比可为1:1-3。
[0090]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述缩合反应的反应时间通常以所述化合物式f反应完全为准，可为2～24h，优选2～12h，更优选4～10h。
[0091]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述缩合的反应温度可为本领域常规反应温度。所述缩合的反应温度还可为40～90℃，例如50～80℃。
[0092]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述化合物式f与所述化合物式g的摩尔比可为1:1-3；例如1:1.1-2。
[0093]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述化合物式f与所述甲磺酸酐摩尔比可为1:1-5，例如1:1-3。
[0094]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述溶剂可为本领域常规的溶剂。所述溶剂可为有机溶剂。所述有机溶剂可选自环氧类溶剂、酰胺类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述环氧类溶剂可为呋喃类溶剂，例如thf。所述芳烃类溶剂可为甲苯。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述酰胺类溶剂可为dma或dmf。所述溶剂还可选自酯类、呋喃类、甲苯、dma和dmf中的一种或多种，例如乙酸乙酯。
[0095]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中的反应物料由以下物质组成：所述溶剂、甲磺酸酐、所述缩合剂、所述化合物式f和所述化合物式g。
[0096]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述化合物式f可为
[0097]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述化合物式h可为
[0098]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法还进一步包括后处理步骤，例如包括进行重结晶(如使用酮类溶剂和醇类溶剂混合溶剂重结晶)。所述酮类溶剂可为丙酮、丁酮、甲乙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、环己酮等；所述醇类溶剂可为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、辛醇、环己醇、仲丁醇等。
[0099]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法的步骤为：将所述化合物式f、所述化合物式g和所述缩合剂(例如t3p)溶于所述有机溶剂，升温至40～90℃，加入甲磺酸酐，50～80℃反应，可任选地包括后处理步骤。
[0100]
所述化合物式h的制备方法还包括：化合物式e和脂肪醇在醇盐存在下发生如下式所示的取代反应生成化合物式f：
[0101]
[0102]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；
[0103]
n为1-9的整数；较佳地，所述取代反应的反应条件和步骤如前所述。
[0104]
本发明还提供化合物式h的制备方法，包括如下步骤：
[0105]
化合物式f和化合物式g发生缩合反应生成化合物式h，优选在存在t3p和甲磺酸酐的条件下发生缩合反应：
[0106][0107]
其中，
[0108]
r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环，优选为c
3-4
碳环，更优选为三元碳环；n为1-9的整数，优选为4、5或6，更优选为5。
[0109]
其中优选的实施方案，
[0110]
r2、r3与其所连的碳原子一起形成三元碳环，n为5，即化合物式f和化合物式g发生缩合反应生成化合物式h，优选在存在t3p和甲磺酸酐的条件下发生缩合反应：
[0111][0112]
和/或，反应时间为2～24h，优选2～12h，更优选4～10h；
[0113]
和/或，反应的温度为40～90℃，优选50～80℃；
[0114]
和/或，化合物式f与化合物式g的摩尔比为1:1-3，优选1:1.1-2；
[0115]
和/或，化合物式f与甲磺酸酐摩尔数比为1:1-5，优选1:1-3；
[0116]
和/或，在加入t3p、甲磺酸酐条件下于有机溶剂中发生缩合反应，所述有机溶剂优选为酯类(如乙酸乙酯)、呋喃类、甲苯、dma、dmf的一种或多种；
[0117]
和/或，化合物式f与t3p的摩尔比可为1:1-3，例如1:1-2；
[0118]
和/或，所述t3p可以为纯t3p或t3p的有机溶液，所述t3p的有机溶液优选为t3p的乙酸乙酯溶液或t3p的dmf溶液，其中t3p的质量浓度优选50％。
[0119]
和/或，还进一步包括后处理步骤，包括进行重结晶(如使用酮类和醇类溶剂重结晶)；
[0120]
和/或，所述步骤为：将化合物式f、化合物式g和t3p溶于有机溶剂，升温至40～90℃，加入甲磺酸酐，50～80℃反应，可任选地包括后处理步骤；
[0121]
和/或，化合物式f或式f上述方法制得。
[0122]
本发明还提供化合物式iii的制备方法，其包括如下步骤：化合物式e经历如下式所示的(d)取代反应、(e)缩合反应、(f)脱羟基保护基反应和(g)醚化反应制备得到化合物
式iii；
[0123]
(d)取代反应：
[0124][0125]
(e)缩合反应：
[0126][0127]
(f)脱羟基保护基反应：
[0128][0129]
(g)醚化反应：
[0130][0131]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；y为卤素；
[0132]
n为1-9的整数；r5为形成前药的基团。
[0133]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
[0134]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0135]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。
[0136]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，r5优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-r6，r6为c
1-4
烷基；r5更优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-ch3。
[0137]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(d)取代反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0138]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(e)缩合反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0139]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(f)脱羟基保护基反应包括如下步骤：将化合物式h在锂盐或镁盐的存在下脱羟基保护基反应得到化合物式ii：
[0140]
所述(f)脱羟基保护基反应中，化合物式h和锂盐或镁盐，在有机溶剂(优选dma)中加热反应制得式ii，可任选地包括后处理步骤；
[0141]
所述(f)脱羟基保护基反应中，所述锂盐优选licl；所述镁盐优选mgcl2；
[0142]
所述(f)脱羟基保护基反应中，所述(f)脱羟基保护基反应的反应温度为95～120℃。
[0143]
所述(g)醚化反应包括如下步骤：所述化合物式ii、氯甲基甲基碳酸酯、碳酸钾和碘化钾在有机溶剂(优选dma)中加热反应生成化合物式iii；可任选地包括后处理步骤；其中，所述加热优选40～60℃，更优选为45～55℃；和/或，所述反应时间优选4～12h，更优选4～10h。
[0144]
本发明还提供化合物式c的制备方法，其包括如下步骤：
[0145]
溶剂中，化合物式a与化合物式b在缩合剂的存在下发生如下式所示的缩合反应生成化合物式c；所述缩合剂为磺酸硅烷酯；
[0146][0147]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环。
[0148]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法中，所述缩合剂为tmsotf。
[0149]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0150]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法中，所述溶剂可为本领域常规溶剂，所述溶剂可为环氧类溶剂，例如thf。
[0151]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法中，所述化合物式a与所述化合物式b的摩尔比可为1:1-5，例如1:1-1.5或1:1.3-3。
[0152]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法中，所述缩合反应的反应温度可为本领域常规反应温度，例如控制在-15℃以下，优选-25℃以下。
[0153]
在本发明某一方案中，所述化合物式c的制备方法包括如下步骤：将所述化合物a和所述化合物b溶于thf中，控温在-15℃以下加入所述缩合剂(优选tmsotf)，搅拌反应，可任选地包括后处理步骤。
[0154]
在本发明某一方案中，所述化合物式c制备方法中，所述化合物式c可为
[0155]
在本发明某一方案中，所述化合物式c制备方法中，所述化合物式b可为
[0156]
在本发明某一方案中，所述化合物式c制备方法中，所述化合物式c的制备方法中的反应物料由以下物质组成：所述溶剂、所述缩合剂、所述化合物式b和所述化合物式a。
[0157]
本发明还提供化合物式d的制备方法，其包括如下步骤：溶剂中，在碱和催化剂存在下，化合物式c发生如下式所示的关环反应生成化合物式d：
[0158][0159]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环。
[0160]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0161]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述溶剂可为本领域常规溶剂。所述溶剂可为有机溶剂。所述溶剂可选自卤代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂、环氧类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。所述醚类溶剂可为甲基叔丁基醚或异丙醚。所述环氧类溶剂可为thf。所述卤代烷烃类溶剂可为二氯甲烷。所述芳烃类溶剂可为甲苯。所述溶剂还可选自thf、卤代烷烃(如dcm)、醚类(如甲基叔丁基醚)和甲苯的一种或多种。
[0162]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述碱可为有机碱，还可为含氮有机碱，例如吗啡啉。
[0163]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述化合物式c与所述碱的摩尔比可为1:1-20，例如1:5-10，还例如1:10。
[0164]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述催化剂可为钯催化剂，优选钯碳催化剂，如pd(pph3)4。
[0165]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法中，所述化合物式c与所述催化剂的摩尔比可为1:0.001-0.5，例如1:0.001-0.03，还例如1:0.001-0.005。
[0166]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法的反应物料由以下物质组成：所述溶剂、所述碱、所述催化剂和所述化合物式c。
[0167]
在本发明某一方案中，所述化合物式d制备方法中，所述化合物式d可为
[0168]
在本发明某一方案中，所述化合物式d制备方法中，所述化合物式c可为
[0169]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法还进一步包括后处理步骤，例如包括使用醚类溶剂析晶。
[0170]
在本发明某一方案中，所述醚类溶剂可为mtbe、异丙醚、乙醚、thf、2-甲基四氢呋喃、1，4-二氧六环等。
[0171]
在本发明某一方案中，所述化合物式d的制备方法还包括：溶剂中，化合物式a与化合物式b在缩合剂的存在下发生如下式所示的缩合反应生成化合物式c；所述缩合剂为硅烷类缩合剂；
[0172][0173]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环。
[0174]
较佳地，所述缩合反应的反应条件和步骤如前所述。
[0175]
本发明还提供化合物式d的制备方法，包括如下步骤：
[0176]
(1)化合物式a与化合物式b在缩合剂的存在下发生缩合反应生成化合物式c，优选缩合剂为tmsotf：
[0177][0178]
(2)化合物式c发生关环反应，生成化合物式d，可任选的，使用醚类溶剂析晶：
[0179][0180]
其中，r2、r3同上所述。
[0181]
其中优选的实施方案，
[0182]
r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成三元碳环，即：
[0183]
(1)化合物式a与化合物式b在缩合剂的存在下发生缩合反应生成化合物式c，优选缩合剂为tmsotf：
[0184][0185]
(2)化合物式c发生关环反应，生成化合物式d，可任选的，使用醚类溶剂析晶：
[0186][0187]
和/或，步骤(1)中，反应溶剂优选为thf；
[0188]
和/或，步骤(1)中，反应温度控制在-15℃以下；优选-25℃以下；
[0189]
和/或，步骤(1)中，化合物式a与化合物式b的摩尔比为1:1-5，优选1:1-1.5或1:1.3-3；
[0190]
和/或，步骤(1)中，所述制备方法包括如下步骤：
[0191]
将化合物a和化合物b溶于thf中，控温在-15℃以下加入缩合剂(优选tmsotf)，搅拌反应，可任选地包括后处理步骤。
[0192]
和/或，步骤(2)中，醚类溶剂为mtbe或异丙醚；
[0193]
和/或，步骤(2)中，所述关环反应在吗啡啉、催化剂和有机溶剂存在下发生；所述催化剂优选钯碳催化剂，如pd(pph3)4；和/或，化合物a与吗啡啉的摩尔比可为1:1-40，优选1:1-20，更优选1:10；和/或，化合物a与钯碳催化剂的摩尔比优选1:0.001-0.5，例如，1:0.001-0.03，更优选1:0.001-0.005；
[0194]
和/或，步骤(2)中，所述有机溶剂优选为thf、卤代烷烃(如dcm)、醚类(如甲基叔丁基醚)、甲苯的一种或多种；
[0195]
和/或，步骤(2)中，还进一步包括后处理步骤，包括使用醚类溶剂析晶；
[0196]
和/或，步骤(2)中，化合物式c、溶于有机溶剂中，加入吗啡啉、pd(pph3)4，搅拌反
应；可任选地包括后处理步骤，包括使用醚类溶剂析晶。
[0197]
本发明还提供化合物式a的制备方法，包括如下步骤：
[0198]
化合物式1a与甲基化试剂酯化反应生成化合物式1b，再与boc肼反应后脱
[0199]
保护生成化合物式a：
[0200][0201]
其中优选的实施方案，在酯化反应中：
[0202]
所述甲基化试剂为硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、碘甲烷；
[0203]
和/或，反应温度为10-30℃；
[0204]
和/或，反应时间为3-7h；
[0205]
和/或，反应溶剂为dma；
[0206]
和/或，化合物1a与甲基化试剂的摩尔比为1:1-5，优选为1:1.3；
[0207]
本发明还提供化合物式ii或式iii的制备方法，其中式ii的制备包括步骤(1)、式iii的制备包括步骤(1)、(2):
[0208][0209]
(1)将化合物式h在锂盐或镁盐的存在下脱羟基保护基反应得到化合物式ii：
[0210][0211]
(2)化合物式ii醚化反应生成化合物式iii：
[0212][0213]
其中，r2、r3、n如前所述，r5为形成前药的基团。
[0214]
其中优选的实施方案，
[0215]
步骤(1)中，化合物式h和锂盐或镁盐，在有机溶剂(优选dma)中加热反应制得式ii，可任选地包括后处理步骤；
[0216]
和/或，步骤(1)中，锂盐优选licl；镁盐优选mgcl2；
[0217]
和/或，步骤(1)中，所述反应的温度为95～120℃；
[0218]
和/或，步骤(2)中，r5优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-r6，r6为c
1-4
烷基；r5更优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-ch3；
[0219]
和/或，步骤(2)中，所述化合物式ii、氯甲基甲基碳酸酯、碳酸钾和碘化钾在有机溶剂(优选dma)中加热反应生成式iii；可任选地包括后处理步骤；其中，加热优选至40～60℃，更优选为45～55℃；和/或，反应4～12h(优选4～10h)；
[0220]
和/或，化合物式ii或式iii的制备方法还包括：上述任一项所述的化合物式f/f(式f或式f)的制备方法、上述任一项所述的化合物式h/h(式h或式h)的制备方法、上述任一项所述的化合物式d/d(式d或式d)的制备方法或上述任一项所述的化合物式a的制备方法中的任一方法或任意组合；
[0221]
和/或，化合物式ii或化合物式iii的制备方法，其中化合物式ii制备方法包括(1)-(4)步骤，化合物式iii制备方法包括(1)-(5)步骤：
[0222]
(1)化合物式d的制备：
[0223]
化合物式a与化合物式b在缩合剂的存在下发生缩合反应生成化合物式c，优选缩合剂为tmsotf；
[0224]
化合物式c发生关环反应，生成化合物式d，可选的，使用醚类溶剂析晶；
[0225]
(2)化合物式f的制备：
[0226]
将拆分剂(s)-四氢呋喃甲酸进行酰化后与化合物d反应生成化合物式e；
[0227]
化合物式e和脂肪醇在醇盐存在下发生取代反应生成化合物式f；
[0228]
(3)化合物式h的制备：
[0229]
化合物式f和化合物式g发生缩合反应生成化合物式h，优选在存在t3p和甲磺酸酐的条件下；
[0230]
(4)化合物式ii的制备：
[0231]
将化合物式h在锂盐或镁盐的存在下脱羟基保护基反应得到化合物式ii；
[0232]
(5)化合物式iii的制备：
[0233]
化合物式ii醚化反应后生成化合物式iii；
[0234]
[0235]
其中，r2、r3、n同上所述，r5同上所述；化合物式a的制备方法如上述任一项所述、化合物式d的制备方法如上述任一项所述、化合物式f的制备方法如上述任一项所述、化合物式h的制备方法如上述任一项所述；
[0236]
其中，可选的，所述化合物式a如上述任一项方法制得；
[0237]
其中，优选地，该制备方法中，r2、r3与其所连的碳原子一起形成三元碳环，n为5，化合物式ii为下述化合物式2，化合物式iii为下述式3
[0238][0239]
化合物式2制备方法包括(1)-(4)步骤(即式a-式2)，化合物式3制备方法包括(1)-(5)(即式a-式3)步骤：
[0240][0241]
可选的，所述化合物式a如上述任一项方法制得。
[0242]
本发明还提供化合物式iii的制备方法，其包括如下步骤：化合物式a经历如下式所示的(a)缩合反应、(b)环化反应、(c)酰胺化反应、(d)取代反应、(e)缩合反应、(f)脱羟基保护基反应和(g)醚化反应制备得到化合物式iii；
[0243]
(a)缩合反应：
[0244][0245]
(b)环化反应：
[0246][0247]
(c)酰胺化反应：
[0248][0249]
(d)取代反应：
[0250][0251]
(e)缩合反应：
[0252][0253]
(f)脱羟基保护基反应：
[0254][0255]
(g)醚化反应：
[0256][0257]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；y为卤素；
[0258]
n为1-9的整数；r5为形成前药的基团。
[0259]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
[0260]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0261]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。
[0262]
在本发明某一方案中，所述化合物式iii的制备方法中，r5优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-r6，r6为c
1-4
烷基；r5更优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-ch3。
[0263]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(a)缩合反应的反应条件和步骤如前所述。
[0264]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(b)环化反应的反应条件和步骤如前所述。
[0265]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(c)酰胺化反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0266]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(d)取代反应的反应条件和步骤如前所述。
[0267]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(e)缩合反应的反应条件和步骤如前所述。
[0268]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(f)脱羟基保护基反应的反应条件和步骤如前所述。
[0269]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(g)醚化反应的反应条件和步骤如前所述。
[0270]
本发明还提供化合物式h的制备方法，其包括如下步骤：化合物式a经历如下式所示的(a)缩合反应、(b)环化反应、(c)酰胺化反应、(d)取代反应和(e)缩合反应制备得到化合物式h；
[0271]
(a)缩合反应：
[0272][0273]
(b)环化反应：
[0274][0275]
(c)酰胺化反应：
[0276][0277]
(d)取代反应：
[0278][0279]
(e)缩合反应：
[0280][0281]
其中，r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环；y为卤素；
[0282]
n为1-9的整数；r5为形成前药的基团。
[0283]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中所述卤素为氟、氯、溴或碘，例如氯或溴。
[0284]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，所述c
3-8
碳环可为c
3-4
碳环，例如三元碳环。
[0285]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。
[0286]
在本发明某一方案中，所述化合物式h的制备方法中，r5优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-r6，r6为c
1-4
烷基；r5更优选为-ch
2-o-c(＝o)-o-ch3。
[0287]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(a)缩合反应反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0288]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(b)环化反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0289]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(c)酰胺化反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0290]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(d)取代反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0291]
在本发明某一方案中，较佳地，所述(e)缩合反应的反应条件的反应条件和步骤如前所述。
[0292]
本发明提供化合物式i，
[0293][0294]
其中，
[0295]
r1选自h、
[0296]
r2、r3与其共同所连的碳原子一起形成c
3-8
碳环，优选为c
3-4
碳环，更优选为三元碳环；
[0297]
r4为卤素，优选为f；
[0298]
m为1-4的整数，优选为2或3；n为1-9的整数，优选为4、5或6，更优选为5；
[0299]
x为s或o，优选为s。
[0300]
其中优选的实施方案，所述化合物式i可为其中，r4和n同上所述；
[0301]
其中优选的实施方案，化合物式i，选自：
[0302][0303]
其中，r2、r3、n同上所述；
[0304]
化合物式f优选为
[0305]
化合物式h优选为
[0306]
本发明还提供化合物式e：
[0307][0308]
其中，r2、r3同上所述；
[0309]
其中优选的实施方案，化合物式e为
[0310][0311]
本发明还提供化合物式c：
[0312][0313]
其中，r2、r3同上所述；
[0314]
其中优选的实施方案，化合物式c为
[0315][0316]
本发明还提供化合物式c、化合物式e、化合物式f、化合物式h、化合物式h-a、化合物式h-b、化合物式c、化合物式e、化合物式f或化合物式h用于制备帽依赖型核酸内切酶抑制剂吡啶酮衍生物(优选化合物式ii、化合物式iii、化合物式2或化合物式3)或其类似物的用途。
[0317]
本发明还提供经化合物式c、化合物式e、化合物式f、化合物式h、化合物式c、化合物式e、化合物式f或化合物式h制备吡啶酮衍生物(优选化合物式ii、化合物式iii、化合物式2或化合物式3)或其类似物的方法。
[0318]
本发明还提供制备吡啶酮衍生物(优选化合物式ii、化合物式iii、化合物式2或化合物式3)或其类似物的方法，包括上述任一项所述的化合物式f/f(式f或式f)的制备方法、上述任一项所述的化合物式h/h(式h或式h)的制备方法或上述任一项所述的化合物式d/d(式d或式d)的制备方法的中的任一方法或任意组合。
[0319]
本发明还提供一种药物组合物，其包含式ii/2(式ii或式2)和/或式iii/3(式iii或式3)化合物和药学上可接受的载体/辅料，其中所述式ii/2(式ii或式2)或式iii/3(式iii或式3)化合物按照如前所述方法制备，或经由化合物式c、化合物式e、化合物式f、化合物式h、化合物式c、化合物式e、化合物式f或化合物式h制备，或其制备方法包括上述任一项所述的化合物式f/f(式f或式f)的制备方法、上述任一项所述的化合物式h/h(式h或式h)的制备方法或上述任一项所述的化合物式d/d(式d或式d)的制备方法中的任一方法或任意组合。
[0320]
本发明还提供一种组合物，其包含如前所述化合物式iii，并进一步含有如前所述化合物式ii和/或如前所述化合物式h中的一种或多种化合物；较佳地，所述化合物式ii为化合物式2，和/或，所述化合物式iii为化合物式3，和/或，所述化合物式h为化合物式h；更佳地，所述化合物式ii的含量不高于0.50％和/或所述化合物式h的含量不高于0.10％，和/或，所述式iii化合物如上述任一项所述方法制备，和/或，所述式ii如上述任一项所述方法制备，和/或，所述化合物式h如上述任一项所述方法制备。
[0321]
本发明还提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的如前所述化合物式iii和药学上可接受的载体，并进一步含有如前所述化合物式ii和/或如前所述化合物式h；较佳地，所述化合物式ii为化合物式2，和/或，所述化合物式iii为化合物式3，和/或，所述化合物式h为化合物式h；更佳地，所述化合物式ii的含量不高于1.50％(例如不高于1.0％、0.5％)和/或所述化合物式h的含量不高于0.10％和/或，所述式iii化合物按照如上述任一项所述方法制备，和/或，所述式ii如上述任一项所述方法制备，和/或，所述化合物式h如上述任一项所述方法制备。
四氢呋喃-甲酸，相对r构型或其它拆分剂拆分收率显著提高；
[0329]
5)本发明d/d(式d或式d)-e/e(式e或式e)步中，使用草酰氯等酰化试剂对(s)-四氢呋喃-甲酸进行酰化处理，成本低，环保，收率高，反应时间短；
[0330]
6)化合物d/d(式e或式e)-e/e(式e或式e)步中，通过将拆分剂经过酰卤活化后((s)-四氢呋喃甲酰卤)与化合物d反应生成较为稳定的拆分盐；
[0331]
7)本发明e/e(式e或式e)到f/f(式f或式f)步中，一锅法制备，无需分离，简化操作，且收率高，反应时间短，所需反应物料种类少，安全环保；新中间体化合物式e在相对廉价安全的醇盐的存在下反应即可高收率制备得到化合物式f；由于新中间体化合物式e的高反应活性，反应过程生成的副产物少，后处理简单；
[0332]
8)本发明e/e(式e或式e)到f/f(式f或式f)步中，仅使用醇盐和正己醇即可有效制得化合物f/f，成本低、收率高、纯度高；此外，醇盐为固体形式，可直接加入，只需常规条件储存，操作方便，无安全隐患；
[0333]
9)本发明f/f(式f或式f)到h/h(式h或式h)步中，本发明使用甲磺酸酐进行缩合反应，相对使用甲磺酸，反应的选择性显著提高，在收率、纯度方面有显著提升，且反应条件温和，安全性高，反应时间短；
[0334]
10)本发明h/h(式h或式h)到式ii步中，现有技术cn110637016a缩合后脱苄基难度大，容易产生较大的工艺副产物，收率低，本发明采用式h/h(式h或式h)脱己基得到ii，在收率、质量方面有显著提高。
[0335]
11)通过本发明的制备方法制得的终产物中杂质含量显著少，纯度高。
[0336]
2.化合物式a/1a至d的制备：
[0337]
1)式d的制备过程中，发明人惊喜的发现使用甲酯化合物，相对现有技术中使用乙酯化合物，更容易反应，可大大缩短反应周期，降低成本。
[0338]
2)式d的制备过程中，发明人惊喜的发现甲酯化合物更利于反应，式d/d(式d或式d)收率显著升高，且纯度大于95％；
[0339]
3)式d的制备过程中，无需采用柱层析分离即可获得高纯度产物，对于工业化生产更为合适；
[0340]
4)式d的制备过程中，现有技术使用四氯化锡，反应过程中产生氯化氢气体，吸水后容易腐蚀设备，而且操作安全性不好，本发明使用缩合剂三氟甲磺酸三甲基硅酯(tmsotf)，反应绿色、环保，操作安全性高，适合工业化生产。
[0341]
3.本发明提供了全新的中间体化合物式i(优选化合物式f、化合物式h)、化合物式e(优选化合物式e)、化合物式c(优选化合物式c)及制备方法，具有反应周期短、成本低、收率高、产物纯度高、适合工业化规模生产、操作简便、绿色环保、安全性高等优点。
[0342]
本发明提供了一条全新的制备化合物式iii的路线，在新路线中，通过新中间化合物式c、中间化合物式e、中间化合物式f和中间化合物式h，大大提高了制备化合物式iii的总体收率，简化了路线中的后处理步骤，缩短反应时间，降低了生产成本。
具体实施方式
[0343]
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围；本发明所用试剂和原料如无特别说明，均市售可
3.39(1h),3.73-3.88(6h),4.23-4.53(2h),5.14-5.27(5h),5.65-5.73(1h),6.19-6.50(2h),7.22-7.44(6h)。
[0357]
实施例5化合物式d的合成
[0358][0359]
将实施例4所得化合物式c1.26kg溶于10.2l thf中，加入1.91kg吗啡啉，搅拌；加入12.66gpd(pph3)4，搅拌反应2h；加入20.4l mtbe，室温搅拌1h；过滤，干燥得628.8g化合物式d，纯度97.01％，两步收率81.3％。
[0360]
实施例6化合物式e的合成
[0361][0362]
1)294.9g(s)-四氢呋喃甲酸用1.1l甲苯溶解，滴加12.5ml dmf，15℃滴加599.6g草酰氯，滴毕，5℃保温反应3h，反应液旋干得酰氯；
[0363]
2)取另一反应瓶，加入按实施例5所得的化合物式d 500g，加入4l dcm搅拌；加入364.5g diea；冷却至-10℃；将步骤1)所得的酰氯用1l dcm溶解，滴加至反应液中，-10℃搅拌反应3h；反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，萃取、浓缩，用etoh:mtbe＝1.5:10(v/v)重结晶，过滤，干燥得286.2g化合物式e，纯度97.5％，收率44.8％。
[0364]
lc-ms(452.2)；1h nmr(400mhz，dmso)δ：0.37-0.86
[0365]
(4h),1.82-2.18(4h),3.66-4.04(6h),5.01-5.16(3h),5.94-5.98(1h),6.29-6.32(1h),7.28-7.71(16h)。
[0366]
实施例7化合物式f的合成
[0367][0368]
将实施例6所得的化合物式e 185g和正己醇418.9g加入thf 1.85l中，冷至-10℃；加入叔戊醇钠225.7g，搅拌反应；hplc监测化合物式e≤3％时停止反应；加入水淬灭，萃取，合并有机层，洗涤，干燥，过滤，浓缩，得粗品进一步用正庚烷重结晶，过滤，鼓风干燥得化合
物式f 125g，纯度97.5％收率87.8％，
[0369]
lc-ms(348.2)，1h nmr(400mhz，cdcl3)δ：0.68-1.83(15h),3.53-4.16(6h),4.88-4.4.91(1h),6.99-7.02(1h),7.82-7.84(1h),8.06-8.10(1h)。
[0370]
实施例8化合物式h的合成
[0371][0372]
将实施例7所得的化合物式f 54.1g、化合物式g 45.3g、t3p乙酸乙酯溶液118.5g(t3p的质量浓度为50％)加入到270ml ea中，升温至65℃，加入甲磺酸酐27.1g，继续加热至75～80℃反应6h；浓缩、dcm萃取，饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤，干燥，ea打浆得化合物h，纯度93.2％，再进一步用丙酮:甲醇＝1:1(v/v)混合溶剂重结晶，过滤，干燥得化合物式h 51.7g，目标构型(r-s)纯度98.5％，收率56.0％。
[0373]
lc-ms(594.3)，1h nmr(400mhz，dmso)δ：0.72-0.90(7h),1.28-1.70(8h),3.38-3.52(2h),3.90-4.17(5h),4.54-4.58(1h),5.42-5.78(3h),6.82-7.41(5h),7.40-7.43(2h)。
[0374]
实施例9-10化合物式2的合成
[0375][0376]
实施例9
[0377]
将实施例8所得的化合物式h 12.80g加入130ml dma及10.28gmgcl2，开始加热至110℃，保温反应，hplc监控至反应结束；冷却至0℃；加入稀盐酸和水，析晶；过滤，干燥得10.50g化合物式2，纯度98.4％，收率95.5％。
[0378]
实施例10
[0379]
将实施例8所得的化合物式h 14.99g、加入150ml dma及9.83g licl，开始加热至105℃，保温反应，hplc监控至反应结束；冷却至10℃；加入稀盐酸和水，析晶；过滤，干燥得11.57g化合物式2，纯度98.3％，收率90.0％。
[0380]
实施例11化合物式3的合成
[0381][0382]
将实施例10所得的化合物式2 10g、氯甲基甲基碳酸酯3.6g，dma1l、碳酸钾5.4g和碘化钾3.2g加入反应瓶，加热至55℃，保温6h；过滤，冷却至10℃；滴加盐酸和水，析晶；过滤，干燥，得9.8g化合物式3，纯度99.4％，收率83.6％。其中式2含量低于0.50％，式h含量低于0.10％。