瑞卢戈利中间体杂质、瑞卢戈利杂质及其制备方法与流程

背景技术：

0、技术背景

1、本发明属于医药合成领域，具体涉及到一种瑞卢戈利中间体杂质、瑞卢戈利杂质及其制备方法。

2、背景技术

3、瑞卢戈利(relugolix)是由日本武田公司研发的一种促性腺激素(gnrh)受体拮抗剂，于2018年在日本上市，用于子宫肌瘤引起的出血和疼痛。除用于治疗子宫肌瘤外，该药正在多个国家开展子宫内膜异位症引起的疼痛以及前列腺癌等等。relugolix的分子结构式如下：

4、

5、目前，关于瑞卢戈利的合成方法有一些报道，其中，最常见的合成路线如下所示(参考文献cn113444105a、cn111333633a)：

6、

7、上述方法制备得到的瑞卢戈利原料药中，常会存在若干由制备工艺产生的未知杂质，从而提高了瑞卢戈利原料药及中间体质量控制的难度。

技术实现思路

1、发明目的：本发明的目的是提供一种瑞卢戈利中间体杂质和瑞卢戈利杂质，并提供该杂质及中间体杂质的制备方法。

2、技术方案：本发明的瑞卢戈利中间体杂质，具有如下结构：

3、

4、本发明的瑞卢戈利杂质，具有如下结构：

5、

6、在瑞卢戈利常规制备方法中，本申请人发现在化合物vii的制备工艺条件下，生成的化合物vii会与缩合剂1-丙基磷酸酐反应得到杂质中间体ii(如附图1所示)，该杂质中间体ii会继续参与下一步反应，最终得到杂质化合物i(如附图2所示)。杂质化合物i和ii在工艺条件下均难以去除，进而影响到原料药瑞卢戈利的纯度，需要在瑞卢戈利及中间体的合成过程中对杂质中间体ii和杂质化合物i进行检测和控制，从而控制原料药瑞卢戈利的质量。杂质化合物i和ii作为瑞卢戈利合成过程中产生的主要杂质之一，在瑞卢戈利合成过程中含量低，难以分离，且现有技术尚无该杂质化合物i、ii的合成报道，人们难以获得大量的、高纯度的化合物i、ii，缺少相应的对照品，在合成瑞卢戈利的过程中难以对该杂质进行定性定量检测。

7、上述瑞卢戈利杂质的制备方法如下：

8、

9、第一步，将化合物iii加入反应溶剂中，在氮气氛围下，加入缚酸剂，在20-30℃下，再加入1-丙基磷酸酐，保温反应得到化合物ii。

10、第二步，将化合物iii、碱和相转移催化剂依次加入反应溶剂中，升温至45-55℃下，保温反应得到化合物i。

11、其中，第一步所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺或dmap。

12、第二步所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、苯腈中的一种或多种；所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种；所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵。

13、有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

14、(1)经过对瑞卢戈利及中间体制备过程中产生的未知杂质进行结构确证，并制备出高纯度(hplc纯度≥95％)及数量符合检测要求的杂质，可以对瑞卢戈利原料药中相应杂质进行准确的定性与定量，有利于提升产品质量；

15、(2)杂质制备方法简便，所得杂质纯度和收率高。

技术特征：

1.一种瑞卢戈利杂质中间体，其特征在于，所述杂质中间体具有如下结构：

2.一种瑞卢戈利杂质，其特征在于，所述杂质具有如下结构：

3.一种权利要求2所述的瑞卢戈利杂质的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的反应溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈。

5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一步所述的缚酸剂为n,n-二异丙基乙胺、三乙胺或dmap。

6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第二步所述的反应溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯或苯腈。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第二步所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠中的一种或多种。

8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第二步所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基碘化铵。

技术总结
本发明公开了一种瑞卢戈利中间体杂质II、瑞卢戈利杂质I及其制备方法。该杂质I是以化合物III为起始物料，经磷酰化反应得到中间体杂质II，中间体杂质II再经环合反应制备得到杂质化合物I。该制备方法所得杂质纯度和收率高，可作为瑞卢戈利及中间体有关物质检测用的对照品，用于瑞卢戈利原料药纯度控制。

技术研发人员：周步高,马雷,戴敏捷
受保护的技术使用者：南京方生和医药科技有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/1/15