一种二硫基双三氮唑化合物的制备方法与流程

1.本发明属于有机合成技术领域，涉及一种二硫基双三氮唑化合物的制备方法。
技术背景
2.丙硫菌唑是由拜尔公司研制开发的甾醇脱甲基化(麦角甾醇生物合成)抑制剂，具有保护、治疗、和铲除活性的内吸性杀菌剂，而且持效期长；通常用于小麦、大麦等作物，叶面喷施防治多种病害如眼斑病、镰刀菌枯萎病、叶斑病、锈病、和白粉病等。种子处理，用于防治黑粉菌、腥黑粉菌、镰刀菌和雪霉叶枯菌引起的病害。丙硫菌唑对作物不仅具有良好的安全性，也有很好的内吸性，优良的保护、治疗和铲除效果，且防治效果好，持效期长，且增产明显。二硫代丙硫菌唑，即：二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物，cas号为199391-98-5，为丙硫菌唑的关联杂质、产生于制备或储存过程中丙硫菌唑原药的自聚，由于其存在一定的生物毒性、因此在原药的分析检测过程中对其含量需要加以关注，目前其合成方法报道较少。
[0003]
拜尔公司在申请号为cn97194671.x的专利中公开了使用2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯代苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇为起始物，碘为氧化剂、二氯甲烷为溶剂制备固体形式的二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物(熔点128-131℃)的方法(理论量的96％)，以及使用水/乙酸/过氧化氢制备二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物(熔点129-131℃)的方法(理论量的100％)。但以上两种方法均存在反应时间过长且产物纯度并不十分令人满意的问题。
[0004]
南京工业大学的苏贤斌等人在申请号为cn201611264830.0的专利中公开了将巯基-1,2,4-三氮唑溶于dcm中、在吡啶存在下与苯磺酰氯反应得到5,5
’‑
二硫基-双(1,2,4-三氮唑)的方法，以及5,5
’‑
二硫基-双(1,2,4-三氮唑)与2-(1-氯环丙基)-3-氯-1-(2-氯苯基)-2-丙醇反应制备得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物的方法。但存在反应试剂如吡啶、磺酰氯类等气味较大、不利于环保和大生产的问题，并且其合并收率仅52％左右。


技术实现要素：

[0005]
本发明提供了一种二硫基双三氮唑化合物的制备方法，有效地解决了现有技术中合成二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物的方法耗时长、产品纯度不能满足分析检测工作中对标准样品纯度的问题。
[0006]
本发明的技术方案如下：
[0007]
一种二硫基双三氮唑化合物的制备方法，使式(ii)所示化合物与氧化剂在溶剂的存在下反应，经后处理得到式(i)所示化合物，所述氧化剂为第vib或viib族元素的金属酸盐或金属氧化物以及过氧化物的组合物，
[0008][0009]
进一步地，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮中的任一种或几种的混合物。
[0010]
再进一步地，所述溶剂选自水、甲醇、异丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、水和甲醇的混合物、水和异丙醇的混合物、水和正丁醇的混合物、水和乙腈的混合物、水和丙酮的混合物。
[0011]
进一步地，所述第vib或viib族元素的金属酸盐或金属氧化物包括高锰酸钾、二氧化锰、铬酸钠、铬酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾；
[0012]
所述过氧化物包括间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢。
[0013]
进一步地，所述氧化剂为高锰酸钾、二氧化锰、铬酸钠、铬酸钾、重铬酸钠或重铬酸钾中的任一种与间氯过氧苯甲酸或叔丁基过氧化氢中任一种质量比为1-5:1-2的组合物。
[0014]
进一步地，反应温度为0-60℃。
[0015]
进一步地，反应温度为0-20℃。
[0016]
进一步地，式(ii)化合物与氧化剂的质量比为1:1-5。
[0017]
进一步地，式(ii)化合物与溶剂的质量比为1:3-10。
[0018]
进一步地，所述氧化剂为第vib或viib族元素的金属酸盐或金属氧化物以及过氧化物质量比为1-5:1-2的组合物。
[0019]
进一步地，反应时间为2-20小时。
[0020]
由于采用了以上技术，本发明与现有技术相比，其显著优点为：
[0021]
1)合成方法简便，一步反应合成，工艺简单；
[0022]
2)反应温度温和，反应时间短，后处理操作简便，产品收率高；
[0023]
3)通过使用复配的氧化剂，显著提高了产品纯度，无需复杂的提纯步骤即可作为丙硫菌唑原药分析检测的杂质标准品使用。
附图说明
[0024]
图1是二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物的质谱谱图；
[0025]
图2是二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物的1hnmr谱图。
具体实施方式
[0026]
为了使本发明的技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0027]
实施例1
[0028]
二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物(式i)的合成：
[0029][0030]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol，1eq)，加入丙酮60ml和水60ml，开启搅拌，将9.48g高锰酸钾(60mmol)和9.0g m-cpba间氯过氧苯甲酸(52mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为15-20℃，加入完毕继续保温搅拌3h，反应完成。反应完成后，向四口瓶内加入水，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品13.85g，含量98.3％，收率为97.5％，产物质谱如图1所示，1h nmr图谱如图2所示。
[0031]
实施例2
[0032]
二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物(式i)的合成：
[0033][0034]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol，1eq)，加入乙腈60ml和水40ml，开启搅拌，将9.48g高锰酸钾(60mmol)和6.90g m-cpba间氯过氧苯甲酸(40mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为0-5℃，加入完毕继续保温搅拌2h，反应完成。反应完成后，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品13.9g，含量97.6％，收率为97.2％。
[0035]
实施例3
[0036]
二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物(式i)的合成：
[0037][0038]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol，1eq)，加入异丙醇60ml和水60ml，开启搅
拌，将9.48g高锰酸钾(60mmol)和3.6g叔丁基过氧化氢(40mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为0-5℃，加入完毕继续保温搅拌2h，反应完成。反应完成后，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品14.2g，含量96.9％，收率为98.6％。
[0039]
实施例4
[0040]
二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物(式i)的合成：
[0041][0042]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol)，加入甲醇80ml，水80ml，开启搅拌，将11.77g重铬酸钾(40mmol)和6.90g m-cpba间氯过氧苯甲酸(40mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为20-25℃，加入完毕继续保温搅拌4h，反应完成。反应完成后，向四口瓶内加入水，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品13.77g，含量96.2％，收率为94.9％。
[0043]
对照例1
[0044]
室温、氮气下，将3.42g(10mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯代苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇和1.27g(0.01克原子)碘在50ml无水二氯甲烷中的混合物搅拌46小时。接着用饱和的碳酸钠水溶液萃取反应混合物，然后用硫酸钠干燥。减压浓缩有机相，得到3.23g固体形式的二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物，纯度为90.2％。
[0045]
对照例2
[0046]
室温下，1.7g(5mmol)2-(1-氯-环丙基)-1-(2-氯代苯基)-3-(5-巯基-1,2,4-三唑-1-基)-丙-2-醇，25ml水和0.6g(10mmol)乙酸的混合物与1.1ml(10mmol)35％浓度过氧化氢混合，并且在室温下搅拌96小时。吸滤出沉淀的固体产物，用水洗涤并减压干燥，得到1.64g固体形式的二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫化物，纯度为92.1％。
[0047]
对照例3
[0048]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol，1eq)，加入乙腈60ml和水40ml，开启搅拌，将18.96g高锰酸钾(120mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为10-15℃，加入完毕继续保温搅拌3h，反应完成。反应完成后，向四口瓶内加入水，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品13.72g，含量93.2％，收率为91.6％。
[0049]
对照例4
[0050]
向四口烧瓶内加入式(ii)14g(40mmol，1eq)，加入甲醇60ml和水60ml，开启搅拌，
将20.7g m-cpba间氯过氧苯甲酸(120mmol)缓慢的分批次加入四口瓶内，控制反应温度为10-15℃，加入完毕继续保温搅拌3h，反应完成。反应完成后，向四口瓶内加入水，过滤，滤饼用少量水进行淋洗，得到二-{1-[2-(1-氯代环丙基)-3-(2-氯代苯基)-2-羟基-丙基-1]-1,2,4-三唑-5-基}二硫代物产品13.64g，含量90.7％，收率为88.6％。
[0051]
上述实施例仅为本发明的优选技术方案，而不应视为对于本发明的限制，本发明的保护范围应以权利要求记载的技术方案，包括权利要求记载的技术方案中技术特征的等同替换方案为保护范围，即在此范围内的等同替换改进，也在本发明的保护范围之内。