1.本发明属于医药技术领域，具体涉及一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法。
背景技术：
2.溴芬酸钠是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酸类衍生物，由日本senju公司开发，具有强力消炎、镇痛作用，适用于外眼部及前眼部的炎症性疾病的对症治疗(结膜炎、巩膜炎、术后炎症)。与同类药物相比，其消炎镇痛作用是其他同类消炎药的10倍，是最有效的环氧合酶抑制剂。临床研究表明，溴芬酸钠滴眼液具有良好的耐受性，对眼内压无影响，能够有效降低眼部副作用的发生几率，给药方式简便，患者接受度高，具有广阔的市场前景。
3.溴芬酸钠有三种主要晶型：无水物、一水化合物和倍半水合物。
4.研究表明，溴芬酸钠无水物、一水化合物具有引湿性，稳定性较差，溴芬酸钠倍半水合物无引湿性，稳定性好，制剂选用的为溴芬酸钠倍半水合物。能够合成出具有优良性能的溴芬酸钠倍半水合物原料药，满足临床治疗外眼部及前眼部的炎症性疾病的需要具有重大意义。
5.溴芬酸钠倍半水合物具有如下结构：
6.
技术实现要素：
7.本发明的目的是提供一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，解决目前制备溴芬酸钠倍半水合物的工艺纯度低、单杂高、收率低、无机盐残留高等技术问题。
8.所述的溴芬酸钠倍半水合物的制备方法为：
9.1)将溴芬酸钠粗品用乙醇常温打浆，抽滤，滤饼干燥；
10.2)将水、乙醇、丁酮混合溶剂加热到30-40℃，然后加入步骤1)干燥后的固体产物，搅拌溶解；使用乙酸调节ph至8.0-10.0，在30-40℃下滴加5倍体积的乙醇、丁酮混合溶剂；降温至15-25℃，调节转速至10-40rpm，搅拌10h；
11.3)最后抽滤，20-50℃干燥，得到溴芬酸钠倍半水合物。
12.步骤1)所用的乙醇含水量不超过10％。
13.步骤1)所述的干燥温度为40-50℃。
14.所述步骤2)的水、乙醇、丁酮混合溶剂中水、乙醇与丁酮的体积比为1-3:3:3。
15.所述步骤2)中步骤1)干燥后的固体产物加入水、乙醇、丁酮混合溶剂的投加量为0.1-0.5g/ml，优选0.2g/ml。
16.所述步骤2)的乙醇、丁酮混合溶剂中乙醇与丁酮的体积比为1:1。
17.所述步骤2)乙酸调节ph至9.0-9.5。
18.所述步骤2)降温后，调节转速至10-15rpm。
19.所述步骤3)的干燥温度为40-45℃。
20.与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：通过对溴芬酸钠析晶溶剂、干燥温度等制备条件的优化，仅使用环保溶剂水、乙醇、丁酮就实现了纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％的溴芬酸钠倍半水合物的制备。本发明避免了醚类试剂的使用，环境效益好；避免了丙酮的使用，减少苯类溶剂的引入；避免抗氧化剂的使用，减少了无机盐的引入。
具体实施方式
21.下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
22.实施例1
23.(1)称量10.0g溴芬酸钠粗品，加入到100ml 95％乙醇中，常温打浆2h，使用砂芯漏斗抽滤，得滤饼于50℃干燥10h，得溴芬酸钠9.5g。
24.(2)配制体积比为1:1的乙醇丁酮混合溶剂。
25.(3)量取乙醇丁酮混合溶剂40ml，加入10ml纯化水，搅拌混合均匀；加入步骤(1)得到的溴芬酸钠9.5g，加热到40℃，搅拌溶解；使用乙酸调节ph至9.5，保温40℃，再滴加5倍体积的乙醇丁酮混合溶剂；降温至20℃，调节转速至15rpm，搅拌10h。
26.(4)最后抽滤，45℃干燥，得到溴芬酸钠倍半水合物8.75g，质量收率为87.5％，纯度为99.72％，单个最大杂质的含量为0.041％，水分含量为7.53％。
27.以上的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的研究人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
技术特征：
1.一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法的具体步骤为：1)将溴芬酸钠粗品用乙醇常温打浆，抽滤，滤饼干燥；2)将水、乙醇、丁酮混合溶剂加热到30-40℃，然后加入步骤1)干燥后的固体产物，搅拌溶解；使用乙酸调节ph至8.0-10.0，在30-40℃下滴加5倍体积的乙醇、丁酮混合溶剂；降温至15-25℃，调节转速至10-40rpm，搅拌10h；3)最后抽滤，20-50℃干燥，得到溴芬酸钠倍半水合物。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所用的乙醇含水量不超过10％。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的干燥温度为40-50℃。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的水、乙醇、丁酮混合溶剂中水、乙醇与丁酮的体积比为1-3:3:3。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中步骤1)干燥后的固体产物加入水、乙醇、丁酮混合溶剂的投加量为0.1-0.5g/ml，优选0.2g/ml。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的乙醇、丁酮混合溶剂中乙醇与丁酮的体积比为1:1。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)乙酸调节ph至9.0-9.5。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)降温后，调节转速至10-15rpm。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)的干燥温度为40-45℃。
技术总结
本发明公开了一种溴芬酸钠倍半水合物的制备方法。本发明通过对溴芬酸钠析晶溶剂、干燥温度等制备条件的优化，仅使用环保溶剂水、乙醇、丁酮就实现了纯度大于99.5％，单个杂质小于0.1％的溴芬酸钠倍半水合物的制备。本发明避免了醚类试剂的使用，环境效益好；避免了丙酮的使用，减少苯类溶剂的引入；避免抗氧化剂的使用，减少了无机盐的引入。本发明解决了目前制备溴芬酸钠倍半水合物的工艺纯度低、单杂高、收率低、无机盐残留高等技术问题。无机盐残留高等技术问题。
技术研发人员：袁建坡 孙宜胜 刘祥
受保护的技术使用者：辰欣药业股份有限公司
技术研发日：2022.06.27
技术公布日：2022/9/22