一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法与流程

1.本发明属于农药合成领域，具体涉及一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法。


背景技术：

2.乙嘧酚，英文通用名为ethirimol,结构式为：
[0003][0004]
是一种内吸性羟基嘧啶类杀菌剂，用于防治草莓、葡萄、甜瓜、观赏玫瑰等经济作物的白粉病。目前，针对合成乙嘧酚的方法已见报道主要有三种：
[0005]
方法1：硝基胍法制备乙嘧酚(cn101307024a)：
[0006][0007]
该工艺比较成熟，20世纪末乙嘧酚的生产企业大多采用该方法；该方法使用了钝感炸药硝基胍，硝基胍的80％水溶液利于使用和运输，但是在上述制备过程中，80％的硝基胍水溶液不适用，需要使用干燥的硝基胍；硝基胍的烘干操作过程存在较大的安全风险；另外上述反应在乙胺取代硝铵的过程中有硝铵生成，溶于反应后处理的废水中，该部分废水无法直接进行浓缩或者焚烧，需要使用高浓度碱液破坏点硝铵分子后再进行常规废水处理，造成三废处理过程复杂且成本较高；该工艺不符合安全绿色化理念，正逐步被企业淘汰。
[0008]
方法2：乙基胍法【cn 120174023a、cn 111978262a、cn 111423383a、cn 112679440a、《精细化工中间体》2012，42(1)，25-27、《农药》2014，53(3)，174-175】，乙基胍法制备乙嘧酚：
[0009][0010]
该工艺技术目前研究报道的比较多，因为其避免了硝基胍的使用且生产过程相对安全，操作相对简单，受到了乙嘧酚生产企业的关注；该工艺过程的主要问题在于因为化学反应本身的区域选择性问题，不可避免的会有10％-15％的副产物生成；大量的科研人员试图通过改变工艺条件提高该反应的区域选择性，虽然有一定的进展，但是仍然会有近10％
的副产物生成，造成该反应的原子经济性相对较差。
[0011]
方法3：硫脲法【《应用化工》2010,39(7)，1109-1110】，硫脲法制备乙嘧酚：
[0012][0013]
该方法使用了高毒性的硫酸二甲酯，并且过程中生成了奇臭的乙硫醇，存在极大的安全风险和环境污染隐患，不适合工业化生产。


技术实现要素：

[0014]
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于，提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，该方法具有反应条件温和、操作简单、三废少，收率高等特点。
[0015]
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案予以实现：
[0016]
一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，该方法包括以下步骤：
[0017]
步骤1，将盐酸胍、甲醇、甲醇钠依次加入三口烧瓶中，室温搅拌1小时后，向体系中加入2-正丁基乙酰乙酸乙酯，将体系升温至回流，监测2-正丁基乙酰乙酸乙酯消失后停止加热，体系温度降至室温后，滴加稀盐酸中和至ph＝7，将体系中甲醇蒸干后向体系中加入水室温打浆30分钟，过滤，用水淋洗后烘干，得白色固体2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶；
[0018]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶、溶剂、三聚乙醛、酸性催化剂、无水硫酸钠加入单口烧瓶中，加热回流，监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶剩余小于5％，停止加热，体系降温至25℃后向体系中加入氢氧化钠，搅拌1小时后，过滤，收集滤液；
[0019]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入加氢催化剂，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2～5mpa,升温至50～80℃加热搅拌反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系泄压至常压后，打开高压加氢反应釜盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加水打浆后过滤，用淋洗液淋洗得白色固体，真空烘箱烘干，即为乙嘧酚。
[0020]
本发明还包括如下技术特征：
[0021]
具体的，所述步骤1中，盐酸胍、甲醇钠、2-正丁基乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.5：1.5：1；
[0022]
甲醇用量为每摩尔2-正丁基乙酰乙酸乙酯需甲醇用量为700ml。
[0023]
具体的，所述步骤2中，溶剂为甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种及两种以上的混合；
[0024]
所述酸性催化剂为盐酸、浓硫酸、80％硫酸、40％硫酸、磷酸中的一种或两种及两种以上的混合。
[0025]
具体的，所述步骤2中，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶、三聚乙醛、酸性催化剂、无水硫酸钠的摩尔比为1:(1～3):(0.1-0.4):0.14；
[0026]
所述溶剂量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需溶剂800ml～
4000ml。
[0027]
具体的，所述步骤3中，加氢催化剂为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种；
[0028]
所述淋洗液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种与水的混合液，混合比例为质量比1:1。
[0029]
具体的，所述加氢催化剂的用量为：2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品5％钯碳的质量比为200～20:1；或2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品雷尼镍的质量比为30～10:1；
[0030]
所述步骤3中，加水打浆时，打浆水的用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需水200ml～1000ml；
[0031]
所述淋洗液用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需淋洗液100ml～800ml，均分淋洗两次及以上。
[0032]
本发明与现有技术相比，具有如下技术效果：
[0033]
(1)本发明使用便宜易得的盐酸胍为原料，避免了使用硫酸乙基胍的区域选择性问题以及硝基胍的生产安全问题。
[0034]
(2)本发明采用了催化胺化法制备乙嘧酚，减少了以往文献中大量的无机盐生成，提高了工艺的清洁性及原子经济性。
[0035]
(3)本方案三步总收率66.8％，产品含量≥99％，而现有乙基胍工艺技术两步法收率仅为61％，产品含量仅为98％(cn 112679440a)。
具体实施方式
[0036]
本发明提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，合成技术路线如下：
[0037][0038]
该方法包括以下步骤：
[0039]
步骤1，将盐酸胍、甲醇、甲醇钠依次加入三口烧瓶中，室温搅拌1小时后，向体系中加入2-正丁基乙酰乙酸乙酯，将体系升温至回流，监测2-正丁基乙酰乙酸乙酯消失后停止加热，体系温度降至室温后，滴加稀盐酸中和至ph＝7，将体系中甲醇蒸干后向体系中加入水室温打浆30分钟，过滤，用水淋洗后烘干，得白色固体2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶；
[0040]
具体的，步骤1中：
[0041]
盐酸胍、甲醇钠、2-正丁基乙酰乙酸乙酯的摩尔比为1.5：1.5：1；
[0042]
甲醇用量为每摩尔2-正丁基乙酰乙酸乙酯需甲醇用量为700ml。
[0043]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶、溶剂、三聚乙醛、酸性催化剂、无水硫酸钠加入单口烧瓶中，加热回流，监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶剩余小于5％，停止加热，体系降温至25℃后向体系中加入氢氧化钠，搅拌1小时后，过滤，收集滤液；
[0044]
具体的，步骤2中：
[0045]
溶剂为甲醇、无水乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或两种及两种以上的混
合；
[0046]
酸性催化剂为盐酸、浓硫酸、80％硫酸、40％硫酸、磷酸中的一种或两种及两种以上的混合。
[0047]
2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶、三聚乙醛、酸性催化剂、无水硫酸钠的摩尔比为1:(1～3):(0.1-0.4):0.14；
[0048]
溶剂量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需溶剂800ml～4000ml，更具体的，溶剂乙醇用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需溶剂2000ml；
[0049]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入加氢催化剂，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2～5mpa,(优选为2.5mpa)升温至50～80℃(优选60℃)加热搅拌反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系泄压至常压后，打开高压加氢反应釜盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加水打浆后过滤，用淋洗液淋洗得白色固体，真空烘箱烘干，即为乙嘧酚。
[0050]
具体的，步骤3中：
[0051]
加氢催化剂为5％钯碳、10％钯碳、雷尼镍中的一种；
[0052]
淋洗液为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇中的一种与水的混合液，混合比例为质量比1:1，更具体的，淋洗液为乙醇与水质量比为1:1的混合液；
[0053]
加氢催化剂的用量为：2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品5％钯碳的质量比为200～20:1，更具体的，加氢催化剂的用量为2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品5％钯碳的质量比为100:1；或2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品雷尼镍的质量比为30～10:1，更具体的，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶质量与湿品雷尼镍的质量比为20:1；
[0054]
加水打浆时，打浆水的用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需水200ml～1000ml；更具体的，打浆水用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需用水800ml。
[0055]
淋洗液用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需淋洗液100ml～800ml，均分淋洗两次及以上，更具体的，淋洗液用量为每摩尔2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶需用淋洗液400ml，均分两次淋洗。
[0056]
以下给出本发明的具体实施例，需要说明的是本发明并不局限于以下具体实施例，凡在本技术技术方案基础上做的等同变换均落入本发明的保护范围。
[0057]
实施例1：
[0058]
本实施例提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，包括以下步骤：
[0059]
步骤1，在周围温度下，依次将盐酸胍(14.33g)、甲醇(70ml)、磁子加入到装有回流冷凝管、温度计的250ml三口圆底烧瓶中，周围温度下开启搅拌，使用固体加料漏斗，平均分三批、间隔20分钟向体系中加入甲醇钠固体(8.10g)，加入完全后，周围温度继续搅拌1小时后，向体系中一次加入2-正丁基乙酰乙酸乙酯(18.63g)，开启加热，将体系温度升温至溶剂回流，取样tlc板监测2-正丁基乙酰乙酸乙酯消失后停止加热，体系温度降至周围温度后，向体系中滴加5％稀盐酸中和至ph＝7后，使用旋转蒸发仪蒸除甲醇后有大量白色固体析出，向体系中加入70ml水，周围温度下搅拌打浆30分钟后，过滤，再用45ml水分三次淋洗后
将固体放入真空烘箱中70℃烘干，得白色固体16.86g,为2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶，含量98.5％。
[0060]1h nmr(500mhz,dmso-d6)δ.6.51(s,1.78h),2.25(t,j＝7.2hz,2h),2.04.(s,3h),1.5-1.22(m,4h),0.88(t,j＝6.9hz,3h).
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ.164.8,153.73,111.99,31.41,24.80,22.63,20.83,14.37.
[0061]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶(1.81g)、无水乙醇(20ml)、三聚乙醛(2.64g)、浓硫酸与无水乙醇混合液4.80g(每1g浓硫酸配15g无水乙醇，搅拌均匀)、无水硫酸钠0.2g依次加入到配有回流冷凝管的50ml单口烧瓶中，加热回流，tlc板监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶消失后，停止加热，体系降温至周围温度后向体系中加入与硫酸相等当量的氢氧化钠后，搅拌1小时，过滤，收集滤液。
[0062]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入5％钯碳(含水量63.6％，18.10mg)，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2.5mpa,升温至60℃加热搅拌下反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系卸压至常压后，打开加氢反应器盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加8ml水打浆后过滤，淋洗液(乙醇和水质量比1:1配制)4ml淋洗两次得白色固体，真空烘箱70℃烘干，得1.5g干燥样品，即为乙嘧酚，含量99.4％。
[0063]1h nmr(500mhz,dmso-d6):δ10.54(s，1h),6.12(s，1h),3.23(m,2h),2.25(m,2h),2.06(s，3h),1.29(m,4h),1.08(t,j＝7.5hz,3h),0.88(t,j＝5.0hz,3h)；
13
c nmr(125mhz,cdcl3):δ163.1,160.9,151.9,111.9,35.3,24.9,22.7,22.0,15.2,14.4。
[0064]
实施例2：
[0065]
本实施例提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，包括以下步骤：
[0066]
步骤1，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶制备步骤同实施例1；
[0067]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶(1.81g)、无水乙醇(20ml)、三聚乙醛(2.64g)、浓硫酸与无水乙醇混合液1.60g(每1g浓硫酸配15.0g无水乙醇，搅拌均匀)、无水硫酸钠0.2g依次加入到配有回流冷凝管的50ml单口烧瓶中，加热回流，tlc板监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶消失后，停止加热，体系降温至周围温度后向体系中加入与硫酸相等当量的氢氧化钠后，搅拌1小时，过滤，收集滤液。
[0068]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入5％钯碳(含水量63.6％，18.1mg)，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2.5mpa,升温至60℃加热搅拌下反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系卸压至常压后，打开加氢反应器盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加8ml水打浆后过滤，淋洗液(乙醇和水质量比1:1配制)4ml淋洗两次得白色固体，真空烘箱70℃烘干，得1.39g干燥样品，即为乙嘧酚，含量99.0％。
[0069]
实施例3：
[0070]
本实施例提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，包括以下步骤：
[0071]
步骤1，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶制备步骤同实施例1；
[0072]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶(1.81g)、无水乙醇(20ml)、三聚
乙醛(2.64g)、浓硫酸与无水乙醇混合液4.80g(每1g浓硫酸配15.0g无水乙醇，搅拌均匀)、无水硫酸钠0.20g依次加入到配有回流冷凝管的50ml单口烧瓶中，加热回流，tlc板监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶消失后，停止加热，体系降温至周围温度后向体系中加入与硫酸相等当量的氢氧化钠后，搅拌1小时，过滤，收集滤液；
[0073]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入5％钯碳(含水量63.6％，10.3mg)，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2.5mpa,升温至60℃加热搅拌下反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系卸压至常压后，打开加氢反应器盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加8ml水打浆后过滤，淋洗液(乙醇和水质量比1:1配制)4ml淋洗两次得白色固体，真空烘箱70℃烘干，得1.28g干燥样品，即为乙嘧酚，含量98.9％。
[0074]
实施例4：
[0075]
本实施例提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，包括以下步骤：
[0076]
步骤1，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶制备步骤同实施例1；
[0077]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶(1.81g)、无水乙醇(20ml)、三聚乙醛(2.64g)、浓硫酸与无水乙醇混合液4.80g(每1g浓硫酸配15.0g无水乙醇，搅拌均匀)、无水硫酸钠0.20g依次加入到配有回流冷凝管的50ml单口烧瓶中，加热回流，tlc板监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶消失后，停止加热，体系降温至周围温度后向体系中加入与硫酸相等当量的氢氧化钠后，搅拌1小时，过滤，收集滤液；
[0078]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入雷尼镍(含水量52.4％，90.5mg)，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2.5mpa,升温至60℃加热搅拌下反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系卸压至常压后，打开加氢反应器盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加8ml水打浆后过滤，淋洗液(乙醇和水质量比1:1配制)4ml淋洗两次得白色固体，真空烘箱70℃烘干，得1.37g干燥样品，即为乙嘧酚，含量99.0％。
[0079]
实施例5：
[0080]
本实施例提供一种还原胺化法合成杀菌剂乙嘧酚的方法，包括以下步骤：
[0081]
步骤1，2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶制备步骤同实施例1；
[0082]
步骤2，将2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶(1.81g)、无水乙醇(20ml)、三聚乙醛(2.64g)、磷酸与无水乙醇混合液4.80g(每1g浓硫酸配15.0g无水乙醇，搅拌均匀)、无水硫酸钠0.20g依次加入到配有回流冷凝管的50ml单口烧瓶中，加热回流，tlc板监测2-氨基-5-正丁基-6-甲基-4-羟基嘧啶消失后，停止加热，体系降温至周围温度后向体系中加入与硫酸相等当量的氢氧化钠后，搅拌1小时，过滤，收集滤液；
[0083]
步骤3，将上述滤液投入到高压加氢反应釜中，再向其中加入雷尼镍(含水量52.4％，90.5mg)，密封后，抽真空通氮气，置换五次后，再抽真空通氢气，置换五次，最后保持氢气压力在2.5mpa,升温至60℃加热搅拌下反应，直至体系中压力不再降低，再继续反应2小时后，关闭加热，将体系温度降至室温，开启放空阀体系卸压至常压后，打开加氢反应器盖，将反应液过滤，滤除加氢催化剂后，脱除滤液溶剂后得淡黄色固体，加8ml水打浆后过
滤，淋洗液(乙醇和水质量比1:1配制)4ml淋洗两次得白色固体，真空烘箱70℃烘干，得1.30g干燥样品，即为乙嘧酚，含量99.2％。