一种TLR激动剂或其盐的多晶型物制备的制作方法

本发明属于医药，具体地，涉及一种咪唑并喹啉取代磷酸酯类激动剂或其盐的多晶型物，更具体地，涉及叔-丁基((s)-(((r)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-l-丙氨酸酸酯、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的多晶型物。

背景技术：

1、叔-丁基((s)-(((r)-1-(4-氨基-2-(乙氧基甲基)-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基)丙烷-2-基)氧代)(4-氯苯氧基)磷基)-l-丙氨酸酸酯(tert-butyl((s)-(((r)-1-(4-amino-2-(ethoxymethyl)-1h-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)propan-2-yl)oxy)(4-chlorophenoxy)phosphoryl)-l-alaninate)，结构如式i所示：

2、

3、式i化合物的分子式为c29h37cln5o6p，分子量为618.07，该化合物是一类tlr激动剂，适用于制备治疗/预防癌症、病毒感染可能导致的疾病、以及其它相关疾病的药物。

4、由于药物的不同晶型和盐型可能会影响其在体内的溶出、吸收，进而可能在一定程度上影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型的影响会更大。目前没有文献报道式i化合物多晶型的研究，尚没有开发出式i化合物的多晶型物。

5、因此，研发式i化合物的多晶型物是十分必要的。

技术实现思路

1、本发明的目的是提供一种式i化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物的多晶型物。

2、本发明的第一方面提供了一种多晶型物，所述多晶型物是式i所示化合物游离碱或其药学上可接受的盐或其溶剂合物的多晶型物，

3、

4、在另一优选例中，所述多晶型物选自下组：多晶型物a、多晶型物b、多晶型物c、多晶型物d、多晶型物e、多晶型物f、多晶型物g、多晶型物h、多晶型物i。

5、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物a，其中，所述多晶型物a具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°和21.44±0.2°。

6、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物a，其中，所述多晶型物a具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，15.43±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。

7、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物a，其中，所述多晶型物a具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.77±0.2°，7.11±0.2°，8.43±0.2°，8.43±0.2°，11.04±0.2°，11.63±0.2°，15.43±0.2°，18.49±0.2°，21.44±0.2°和25.55±0.2°。

8、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物b，其中，所述多晶型物b具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°和25.39±0.2°。

9、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物b，其中，所述多晶型物b具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，11.00±0.2°，15.43±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°和25.39±0.2°。

10、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物b，其中，所述多晶型物b具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.80±0.2°，7.25±0.2°，7.92±0.2°，11.00±0.2°，12.28±0.2°，15.43±0.2°，16.10±0.2°，18.55±0.2°，21.88±0.2°，25.39±0.2°和26.56±0.2°。

11、在另一优选例中，所述多晶型物为选自下组的式i化合物盐酸盐的多晶型物：多晶型物c、多晶型物d、多晶型物e、多晶型物f；

12、其中，所述多晶型物c具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.94±0.2°，8.14±0.2°和23.29±0.2°；

13、所述多晶型物d具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°；

14、所述多晶型物e具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°和25.48±0.2°；

15、所述多晶型物f具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：7.17±0.2°，11.12±0.2°和25.60±0.2°。

16、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物c，其中，所述多晶型物c具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°和23.29±0.2°。

17、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物c，其中，所述多晶型物c具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.69±0.2°，5.94±0.2°，7.17±0.2°，8.14±0.2°，9.20±0.2°，11.02±0.2°，15.35±0.2°，15.96±0.2°，19.24±0.2°，21.71±0.2°，23.29±0.2°和25.44±0.2°。

18、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物d，其中，所述多晶型物d具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。

19、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物d，其中，所述多晶型物d具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.83±0.2°，7.25±0.2°，11.06±0.2°，15.46±0.2°，18.55±0.2°，21.85±0.2°和25.46±0.2°。

20、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物e，其中，所述多晶型物e具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：7.19±0.2°，11.04±0.2°，15.43±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。

21、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物e，其中，所述多晶型物e具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.78±0.2°，7.19±0.2°，7.76±0.2°，11.04±0.2°，12.54±0.2°，15.43±0.2°，18.51±0.2°，21.69±0.2°和25.48±0.2°。

22、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物f，其中，所述多晶型物f具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°和25.60±0.2°。

23、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物盐酸盐的多晶型物f，其中，所述多晶型物f具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.11±0.2°，6.63±0.2°，7.17±0.2°，7.86±0.2°，11.12±0.2°，12.62±0.2°，15.42±0.2°，18.63±0.2°，21.57±0.2°，25.60±0.2°和26.45±0.2°。

24、在另一优选例中，所述多晶型物为选自下组的式i化合物的多晶型物：式i化合物扁桃酸盐的多晶型物g、式i化合物草酸盐的多晶型物h、式i化合物酒石酸酸盐的多晶型物i；

25、其中，所述多晶型物g具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：8.09±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°；

26、所述多晶型物h具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，7.05±0.2°和11.41±0.2°；

27、所述多晶型物i具有选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°和7.58±0.2°。

28、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物扁桃酸盐的多晶型物g，其中，所述多晶型物g具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，21.76±0.2°和27.94±0.2°。

29、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物扁桃酸盐的多晶型物g，其中，所述多晶型物g具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.28±0.2°，6.65±0.2°，8.09±0.2°，8.51±0.2°，9.10±0.2°，12.04±0.2°，18.25±0.2°，21.76±0.2°，25.75±0.2°和27.94±0.2°。

30、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物草酸盐的多晶型物h，其中，所述多晶型物h具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。

31、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物草酸盐的多晶型物h，其中，所述多晶型物h具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.55±0.2°，6.43±0.2°，6.65±0.2°，7.05±0.2°，11.41±0.2°，11.80±0.2°，15.28±0.2°，16.81±0.2°，21.61±0.2°，25.08±0.2°和25.48±0.2°。

32、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物酒石酸酸盐的多晶型物i，其中，所述多晶型物i具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°和9.15±0.2°。

33、在另一优选例中，所述多晶型物为式i所示化合物酒石酸酸盐的多晶型物i，其中，所述多晶型物i具有3个或3个以上选自下组的x-射线粉末衍射特征峰：5.82±0.2°，6.85±0.2°，7.58±0.2°，8.33±0.2°，9.15±0.2°，10.20±0.2°，11.27±0.2°和13.26±0.2°。

34、本发明的第二方面，提供了一种无定型物，所述无定型物是式i所示化合物游离碱的无定型物j，其x-射线粉末衍射特征峰基本如图10a所示。

35、本发明的第三方面，提供了一种第一方面和第二方面所述的多晶型物或无定型物的用途，用于制备tlr激动剂的药物组合物。

36、本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包含：

37、a)第一方面和第二方面所述的多晶型物或无定型物；和

38、b)药学上可接受的载体。

39、本发明的第五方面，提供了一种第一方面所述的多晶型物的制备方法，包括步骤：将式i所示化合物和酸在惰性溶剂中成盐结晶，或将式i所示化合物或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在惰性溶剂中结晶，从而得到第一方面所述的多晶型物。

40、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，包括三个步骤：步骤(1)将式i所示化合物溶于特定体积的特定溶剂中；步骤(2)加入特定当量的酸，然后在特定的温度下搅拌特定的时间；步骤(3)过滤、烘干得到多晶型物a、g、h、i。

41、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，步骤(1)中，特定体积的溶剂是指溶剂的使用体积是式i所示化合物重量的1～50倍；优选地是2～20倍；特别优选地是3～10倍。

42、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，步骤(1)中，特定的溶剂是选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙醇、异丙醇、正丙醇、或其组合。

43、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，步骤(2)中，特定当量的酸是氯化氢、扁桃酸、草酸或者酒石酸的使用摩尔当量是式i所示化合物的0.5～10当量；优选地是1～5当量；特别优选地1～3当量。

44、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，步骤(2)中，特定温度是指温度为-10～105℃，优选地温度为-5～100℃；特别优选地温度为10～50℃。

45、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a、g、h、i的制备方法，步骤(2)中，搅拌特定的时间是指1～48小时；优选地时间是2～24小时；特别优选地时间是3～10小时。

46、本发明的第六方面，提供了一种式i所示化合物的多晶型物a的制备方法，包括三个步骤：

47、(s1)将式i所示化合物盐酸盐的多晶型物溶于特定体积的特定溶剂中；

48、(s2)缓慢加入特定的反溶剂，然后在特定的温度下搅拌特定的时间；和

49、(s3)过滤、干燥得到多晶型物a。

50、在另一优选例中，化合物的多晶型物a的制备方法，步骤(s1)中，特定体积的溶剂是指溶剂的使用体积是式i所示化合物盐酸盐重量的1～50倍；优选地是2～20倍；特别优选地是3～10倍。

51、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a的制备方法，步骤(s1)中，特定的溶剂是选自乙醇、异丙醇、正丙醇、或其组合。

52、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a的制备方法，步骤(s2)中，特定的反溶剂是选自正庚烷、石油醚、正己烷、甲基正己烷、戊烷、环己烷、或其组合。

53、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a的制备方法，步骤(s2)中，特定温度是指温度为-10～105℃，优选地温度为-5～100℃；特别优选地温度为10～50℃。

54、在另一优选例中，所述式i所示化合物的多晶型物a的制备方法，步骤(s2)中，搅拌特定的时间是指1～48小时；优选地时间是2～24小时；特别优选地时间是3～10小时。

55、应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。