一种利用微填充床进行2,5号位取代吡啶衍生物的顺反选择性加氢的方法与流程

本发明涉及一种高顺反选择性制备2,5号位取代哌啶衍生物的方法，即一种利用微填充床技术，进行2,5号位取代吡啶衍生物的顺反选择性加氢的方法。

背景技术：

1、2,5号位取代吡啶衍生物的加氢产物是一类重要的精细化工品，可用作乳化剂、医药和农药中间体等。在用作药物中间体时，2,5号位取代吡啶衍生物加氢产物的顺式、反式异构体因具有不同的物理、化学性质而展现出不同的用途。在满足较高的顺反比时，产物粗品才能直接用于原料药生产。

2、在本发明之前，中国专利号cn102093283a公开了一种由吡啶或吡啶衍生物催化加氢制备哌啶及哌啶衍生物的方法。反应体系由吡啶或甲基吡啶、氢气和催化剂组成，在不通溶剂且温度、压力合适的情况下完成催化加氢。该方法的发明重点在于提高吡啶或吡啶衍生物的转化率，未提及产物或存在顺反异构体，未展示提高目标产物顺反异构选择性的方法。

3、中国专利号cn106916097b公开了一种由3，5-二甲基吡啶为原料，经催化氢化反应得到3，5-二甲基哌啶粗品，未提及加氢产物的顺反比。反应体系由3，5-二甲基吡啶、氢气、碳酸钾、中性氧化铝和钌碳组成；反应过程采用高压反应釜在氢气保护的条件下进行；反应完毕后降温抽滤，再与有机溶剂混合，重结晶提纯。该方法是传统的间歇式催化加氢反应，存在传热缓慢、爆炸危险高、反应失控时不易抑制的特点。并且，反应后需要重结晶提纯，步骤较复杂，增加了产品成本。

4、现有技术多采用高温高压釜式工艺，安全风险大，不利于催化剂回收。未有专利提及高顺式2，5号位取代吡啶衍生物的催化加氢的方法。因此，医药工业需要寻找经济、安全、简单的催化方法，以此得到更高顺反选择性的2，5号位取代吡啶衍生物加氢产物。

技术实现思路

1、针对现有技术中存在的不足之处，本发明一方面提供了一种利用微填充床进行2,5号位取代吡啶衍生物的顺反选择性加氢的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2、(1)将反应底物与反应溶剂混合，配制成原料液；

3、(2)将原料液和氢气通入微反应器中进行反应，所述微反应器的反应管中填充负载型催化剂；

4、(3)反应结束后得到的气液混合物进行气液分离纯化后得到反应产物；

5、所述负载型催化剂包括催化剂活性组分、催化剂载体；

6、所述催化剂活性组分为ru；

7、所述催化剂载体选自活性炭、三氧化二铝或二氧化硅。

8、在某些实施方案中，所述催化剂活性组分占负载型催化剂总质量的0.01-15.0％。

9、在某些实施方案中，所述催化剂活性组分占负载型催化剂总质量的5-10％。

10、在某些实施方案中，所述反应底物为2-甲基-5-羟基吡啶、6-甲基烟酸甲酯、6-叔丁氧羰基氨基烟酸甲酯。

11、在某些实施方案中，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

12、在某些实施方案中，所述反应溶剂为甲醇和异丙醇的混合溶剂。

13、在某些实施方案中，步骤(2)中的反应温度为80-150℃。

14、在某些实施方案中，步骤(2)中的反应温度为80-100℃，反应压力为0.5-3.0mpa，反应空速为1-8h-1，气液比为10-60。

15、另一方面，本发明还提供前述负载型催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

16、(1)将催化剂活性组分对应的可溶性盐溶于水中，制备成浸渍溶液；

17、(2)采用等体积浸渍法将浸渍溶液浸渍于催化剂载体上；

18、(3)再经静置、烘干、焙烧、氢气还原后得到所述催化剂。

19、在某些实施方案中，催化剂活性组分对应的可溶性盐为氯化钌。

20、本发明通过微填充床与负载型催化剂的结合，利用微填充床的优势增加气液固三相界面接触面积，强化了多相传质和传热，显著提升反应效率并缩短反应时间，而且反应过程连续、稳定，且更加安全可靠。通过调节微填充床反应工艺参数并利用催化剂的催化性能，可以较好的调控提高产物顺反异构体的比例，提高目标构型的选择性，从而提升反应收率。

技术特征：

1.一种利用微填充床进行2,5号位取代吡啶衍生物的顺反选择性加氢的方法，其特征在于，包括以下步骤：

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂活性组分占负载型催化剂总质量的0.01-15.0％。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述催化剂活性组分占负载型催化剂总质量的5-10％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应底物为2-甲基-5-羟基吡啶、6-甲基烟酸甲酯、6-叔丁氧羰基氨基烟酸甲酯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应溶剂为甲醇和异丙醇的混合溶剂。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为80-150℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为80-100℃，反应压力为0.5-3.0mpa，反应空速为1-8h-1，气液比为10-60。

9.权利要求1所述的负载型催化剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，催化剂活性组分对应的可溶性盐为氯化钌。

技术总结
本发明公开了一种利用微填充床进行2,5号位取代吡啶衍生物的顺反选择性加氢的方法。包括以下步骤：(1)将反应底物与反应溶剂混合，配制成原料液；(2)将原料液和氢气通入微反应器中进行反应，所述微反应器的反应管中填充负载型催化剂；所述催化剂包括催化剂活性组分、催化剂载体；所述催化剂活性组分为Ru；所述催化剂载体选自活性炭、三氧化二铝或二氧化硅；(3)反应结束后得到的气液混合物进行气液分离纯化后得到反应产物。通过微填充床与负载型Ru基催化剂的结合，可以较好的调控提高产物顺反异构体的比例，产物顺反比可提升至5.6以上，甚至可高达10以上，有效提高了目标构型的选择性。

技术研发人员：刘洋,蒋锋,朱杨,陈志超,王苑先
受保护的技术使用者：南京药石科技股份有限公司
技术研发日：
技术公布日：2024/3/11