一种S-四氢呋喃甲酸的制备方法与流程

一种s-四氢呋喃甲酸的制备方法
技术领域
1.本技术涉及制药技术领域，尤其是涉及一种s-四氢呋喃甲酸的制备方法。


背景技术：

2.四氢呋喃甲酸全名四氢呋喃-2-甲酸，又称2-四氢糠酸，是制备多种药物及化工原料的重要中间体。四氢呋喃-2-甲酸具有两种异构体，即r-四氢呋喃甲酸和s-四氢呋喃甲酸。s-四氢呋喃甲酸是制备唑嗪类药物的重要原料，而唑嗪类药物除了可以治疗高血压外，目前还发现还可以治疗良性的前列腺肥大。同时，s-四氢呋喃甲酸还是合成头孢类抗生素中间体和手性助剂s乙酰四氢呋喃的重要原料。
3.目前，工业上对于s-四氢呋喃甲酸的制备，主要采用化学方法。目前应用较为广泛的工艺是以天然或人工合成的手性胺作为拆分剂，以四氢呋喃甲酸为原料，通过手性拆分制备出s-四氢呋喃甲酸。目前也有报道，以手性酒石酸或其衍生物作为手性拆分剂，以四氢呋喃甲酸为原料，通过手性拆分制备出s-四氢呋喃甲酸的工艺方法。上述化学方法中，手性胺具有较大毒性，污染严重，而且收率较低，不超过50％，制备出的s-四氢呋喃甲酸的光学纯度也不高，ees一般不超过70％；而手性酒石酸拆分工艺，需要进行高温、强碱条件下的消旋化处理，收率同样较低，同样不超过50％，制备出的s-四氢呋喃甲酸的光学纯度也不高，ees一般不超过85％。


技术实现要素：

4.为了解决上述至少一种技术问题，开发一种工艺条件温和，适于工业化生产生产，总体收率较高，制备出的s-四氢呋喃甲酸光学纯度较高的生产工艺，本技术提供一种s-四氢呋喃甲酸的制备方法。
5.为了实现上述目的，本技术提供了一种s-四氢呋喃甲酸的制备方法，包括以下步骤：s1、采用外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇为原料，以正己烷为有机溶剂，采用aol酶作为催化剂，在搅拌条件下进行酯化反应，纯化后得到四氢呋喃甲酸乙酯；s2、将步骤s1制得的四氢呋喃甲酸乙酯加入到酸性nah2po4缓冲溶液中，采用ccl酶作为催化剂，在搅拌条件下进行水解反应，将剩余的四氢呋喃甲酸乙酯纯化，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯；s3、将步骤s2制得的s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入稀盐酸中，进行水解反应，纯化后制得s-四氢呋喃甲酸。
6.通过采用上述技术方案，本技术制备的s-四氢呋喃甲酸光学纯度极高，光学纯度能够达到ee
s 90％以上；同时，本技术的工艺简单，整个工艺过程条件温和，适于大规模工业化生产；最后，本技术制备s-四氢呋喃甲酸的整体收率较高，整体收率能够达到70％以上；本技术制备的s-四氢呋喃甲酸的纯度也较高，杂质含量极少，除含有少量的r异构体杂质外，仅含有及其微量的四氢呋喃甲酸原料中所带杂质。
7.可选的，所述步骤s1中，所述外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇的摩尔比为1：2～
2.5，所述aol酶的添加量为20～25g/l。
8.可选的，所述步骤s1中，所述酯化反应的反应温度控制在35～40℃，反应时间6h以上。
9.通过采用上述技术方案，采用合适的原料配比和酶用量后，酯化反应的整体收率较高，制备的四氢呋喃甲酸乙酯的收率能够进一步提高，而且能够有效提高制备的四氢呋喃甲酸乙酯中s型异构体的占比。
10.可选的，所述步骤s1中，所述aol酶采用琼脂糖凝胶固定。
11.进一步可选的，所述步骤s1中，所述步骤s1中，所述纯化采用以下步骤：首先，过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶；然后，120～130℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，得到纯化后的四氢呋喃甲酸乙酯。
12.通过采用上述技术方案，使用琼脂糖凝胶固定的aol酶，不但能够便于纯化，而且能够有效提高aol酶选择性酯化的反应收率，进一步提高整体收率。
13.可选的，所述步骤s2中，所述ccl酶添加量为20～25g/l，所述nah2po4缓冲溶液的ph值控制在5.5～6。
14.可选的，所述步骤s2中，所述水解反应在室温下进行，反应时间12h以上。
15.通过采用上述技术方案，采用合适的酶用量后，选择性水解反应更为彻底，反应收率更高，能够有效去除选择性酯化后剩余的r异构体，极大提高最终产物s-四氢呋喃甲酸的光学纯度。
16.可选的，所述步骤2中，所述ccl酶采用三氧化二铁磁性微球固定。
17.进一步可选的，所述步骤s2中，所述纯化采用以下步骤：首先，过滤滤除三氧化二铁磁性微球固定的ccl酶；然后，静置分层，分离出油层；最后，加入吸湿剂脱除油层中的水分，滤除吸湿剂后，得到纯化后的s-四氢呋喃甲酸乙酯。
18.通过采用上述技术方案，使用三氧化二铁磁性微球固定的ccl酶，不但能够便于纯化，而且能够有效提高ccl酶选择性水解的反应收率，进一步提高最终产物s-四氢呋喃甲酸的光学纯度。
19.可选的，所述步骤s3中，所述水解反应在催化剂催化下进行，反应的ph值控制在4～5，反应温度控制在60～80℃，反应时间4h以上；所述纯化采用减压蒸馏的方式进行。
20.通过采用上述技术方案，采用合适的水解反应条件后，能够确保水解反应的反应收率，进一步提高整体收率。
21.综上所述，本技术的有益技术效果：1.本技术制备的s-四氢呋喃甲酸光学纯度极高，光学纯度能够最高达到ee
s 98.5％以上。
22.2.本技术的工艺简单，适于大规模工业化生产，整个工艺过程反应条件温和，反应过程易于控制，成本也极为低廉。
23.3.本技术的工艺过程设计巧妙，易于纯化操作，通过简单的过滤和蒸馏就能实现纯化，且纯化效果极佳。
24.4.本技术制备的s-四氢呋喃甲酸整体收率较高，整体收率能够最高达到接近80％。
25.5.本技术制备的s-四氢呋喃甲酸的纯度也较高，杂质含量极少，除含有少量的r异
构体杂质外，仅含有三种杂质。
具体实施方式
26.以下结合实施例对本技术作进一步详细说明。
27.名词解释：aol酶：wz007米曲霉的脂肪酶；ccl酶：柱状假丝酵母脂肪酶；ees：s型异构体的光学纯度。
28.本技术设计了一种s-四氢呋喃甲酸的制备方法，采用生物酶拆分的方式，能够大幅提高整体收率和制备的s-四氢呋喃甲酸的光学纯度。
29.本技术的制备方法，包括以下步骤：s1、采用外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇为原料，以正己烷为有机溶剂，采用aol酶作为催化剂，在搅拌条件下进行酯化反应，纯化后得到四氢呋喃甲酸乙酯；s2、将步骤s1制得的四氢呋喃甲酸乙酯加入到酸性nah2po4缓冲溶液中，采用ccl酶作为催化剂，在搅拌条件下进行水解反应，将剩余的四氢呋喃甲酸乙酯纯化，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯；s3、将步骤s2制得的s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入稀盐酸中，进行水解反应，纯化后制得s-四氢呋喃甲酸。
30.首先，以aol酶作为催化剂，选择性催化酯化反应，将外消旋的四氢呋喃甲酸中r型异构体在酯化过程中，使之生成s型四氢呋喃甲酸乙酯，而外消旋的四氢呋喃甲酸中s型异构体，则直接酯化生成s型四氢呋喃甲酸乙酯。然后，以ccl酶作为催化剂，在酸性条件下，选择性催化水解，将酯化过程中生成的少量的r型四氢呋喃甲酸乙酯，选择性催化水解，水解成为r型四氢呋喃甲酸，从而制备出相对较纯的s-四氢呋喃甲酸乙酯。最后，将s-四氢呋喃甲酸乙酯正常水解，制备得到s-四氢呋喃甲酸。
31.本技术并未采用目前工业上使用的化学拆分的方式，使用生物酶拆分的方式，能够有效提高外消旋的四氢呋喃甲酸中r型异构体转化生成s型异构体的转化率，从而大幅提高整体收率。本技术的核心是发明人从诸多脂肪酶中挑选出了一组酶组合，从而能够实现四氢呋喃甲酸选择性酯化和四氢呋喃甲酸乙酯选择性水解。本技术的工艺正是基于上述的酶组合的筛选而设计的。
32.以下是本技术的实施例1～6，主要是对选择性酯化反应条件的优化。
33.使用原料来源：外消旋四氢呋喃甲酸：纯度99％以上，北京百灵威；无水乙醇：纯度99.99％，西安三浦化学试剂；溶剂：正己烷，无水级，纯度98％，上海阿拉丁；正丁烷，无水级，纯度98％，上海阿拉丁；四氢呋喃，无水级，纯度98％，上海阿拉丁；吡啶，纯度98％，上海阿拉丁；aol酶：300000u/g，上海阿拉丁；酶固定化载体：琼脂糖凝胶，上海阿拉丁；硅藻土535，克拉马尔；三氧化二铁磁性微珠，上海阿拉丁。
34.本技术实施例1～6的反应条件参数具体见表1，使用硅藻土535作为固相载体固定aol酶，反应后通过过滤硅藻土，然后蒸馏纯化的方法对反应生成的四氢呋喃甲酸乙酯提
纯。纯。
35.表1实施例1～6反应条件参数表使用hplc对实施例1～6的反应产物进行检测，检测反应收率、产物四氢呋喃甲酸乙酯的纯度和产物四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度，具体结果见表2。
36.表2实施例1～6检测结果表通过表2的数据可以看出，本技术酯化反应的原料摩尔比在1:2～2.5时反应收率最高，进一步提升原料摩尔比后，收率并没有得到明显的提升。而反应温度对收率有较大影响，反应温度控制在35～40℃时，反应收率最高，温度再次升高后，反应收率下降明显，发明人推测是由于aol酶对四氢呋喃甲酸的选择性酯化的催化活性，在35～40℃时最高。同时，酶的添加量对反应收率和产物的光学纯度同样有较大影响，酶的添加浓度在20～25g/l时，产物的光学纯度达到最高值，反应收率也较高，进一步提升酶的添加量，收率和纯度的提升并不明显。溶剂的选择对提纯的结果有较大影响，采用正己烷作为溶剂，提纯效果最佳，同时还能起到促进选择性酯化反应进行的效果。
37.因此，可以确定四氢呋喃甲酸的酯化，最佳的反应条件参数是：原料摩尔比1:2～2.5，反应温度35～40℃，aol酶添加浓度20～25g/l，溶剂选择正己烷，反应时间6h以上。综合成本因素的考虑，以上述实施例中的实施例3的反应条件参数作为酯化反应的最优参数。
38.发明人以实施例3的参数为基础，采用琼脂糖凝胶、硅藻土535、三氧化二铁磁性微珠最为固定载体固定酶，同时采用无固定载体直接添加酶进行实验，检测载体对反应效果的影响。发现以琼脂糖凝胶固定酶，效果最佳，除了酶的重复利用次数能够达到12次以上外，还能有效提高反应的收率和产物的光学纯度，反应收率能够达到92％，产物的光学纯度能够达到ee
s 89.6％。
39.以下是本技术的实施例7～12，主要是对选择性水解反应条件的优化。
40.使用原料来源：四氢呋喃甲酸乙酯：实施例3制备；酸性nah2po4缓冲溶液：自配；ccl酶：300000u/g，上海阿拉丁；
酶固定化载体：琼脂糖凝胶，上海阿拉丁；硅藻土535，克拉马尔；三氧化二铁磁性微珠，上海阿拉丁。
41.本技术实施例7～12的反应条件参数具体见表3，使用硅藻土535作为固相载体固定ccl酶，反应后通过过滤硅藻土，然后静置分层，分离出油层，除去油层水分对反应剩余的四氢呋喃甲酸乙酯提纯。
42.表3实施例7～12反应条件参数表使用hplc对实施例7～12的反应剩余的四氢呋喃甲酸乙酯进行检测，检测四氢呋喃甲酸乙酯的纯度和产物四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度，具体结果见表4。 纯度光学纯度实施例799.3％ees 91.2％实施例899.2％ees 94.7％实施例999.4％ees 98.1％实施例1099.3％ees 98.2％实施例1199.4％ees 97.3％实施例1299.2％ees 94.4％
43.表4实施例7～12检测结果表通过表4的数据可以看出，本技术选择性水解反应的反应温度对水解反应完成度有一定影响，反应温度控制在室温温度时，反应完成度最高，温度高于或低于室温，反应完成度均有下降。同时，酶的添加量对剩余四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度有较大影响，酶的添加浓度在20～25g/l时，剩余四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度达到最高值，进一步提升酶的添加量，纯度的提升并不明显。ph值对反应有较大影响，ph值在5.5～6时，水解反应较为彻底，能够最大程度的去除四氢呋喃甲酸乙酯中的r型异构体。
44.发明人以实施例10的参数为基础，采用琼脂糖凝胶、硅藻土535、三氧化二铁磁性微珠最为固定载体固定酶，同时采用无固定载体直接添加酶进行实验，检测载体对反应效
果的影响。发现以三氧化二铁磁性微珠固定酶，效果最佳，除了酶的重复利用次数能够达到10次以上外，还能有效提高反应的完成度和剩余四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度，剩余四氢呋喃甲酸乙酯的光学纯度能够达到ee
s 98.8％。
45.发明人通过检测详细测算了提纯中四氢呋喃甲酸乙酯的损失，基于纯度的考虑，会产生1～2％的损失。
46.而四氢呋喃甲酸乙酯的常规水解，在盐酸条件下水解，控制ph值在4～5，反应温度在60～80℃，在催化剂催化下，水解反应收率能够控制在98％以上，而且由于四氢呋喃甲酸乙酯沸点低于s-四氢呋喃甲酸，反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等均可以采用减压蒸馏的方式彻底去除。
47.以下为本技术实施例13～18，使用的盐酸外购获得，纯度为医用级。
48.实施例13本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在20g/l，在搅拌条件下，在35℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h以上。
49.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后120℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
50.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为5.5的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在20g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应12h以上。
51.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
52.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在3.5的稀盐酸中，在催化剂催化下，在60℃温度下进行水解反应，反应5h以上。
53.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
54.实施例14本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在25g/l，在搅拌条件下，在40℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h。
55.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后130℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
56.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为6的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在25g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应12h以上。
57.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制
得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
58.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在4的稀盐酸中，在催化剂催化下，在80℃温度下进行水解反应，反应4h以上。
59.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
60.实施例15本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2.5的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在23g/l，在搅拌条件下，在38℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h。
61.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后125℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
62.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为5.8的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在22g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应12h。
63.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
64.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在4.5的稀盐酸中，在催化剂催化下，在70℃温度下进行水解反应，反应4.5h以上。
65.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
66.实施例16本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2.5的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在22g/l，在搅拌条件下，在36℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h。
67.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后125℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
68.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为5.6的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在24g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应12h以上。
69.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
70.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在5的稀盐酸中，在催化剂催化下，在65℃温度下进行水解反应，反应5.5h以上。
71.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
72.实施例17本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2.5的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在24g/l，在搅拌条件下，在37℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h。
73.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后125℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
74.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为5.6的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在22g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应12h。
75.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
76.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在5.5的稀盐酸中，在催化剂催化下，在75℃温度下进行水解反应，反应4.5h以上。
77.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
78.实施例18本实施例的工艺具体采用以下步骤：s1、将外消旋的四氢呋喃甲酸和无水乙醇以1:2.2的摩尔比，添加到正己烷有机溶剂中，采用琼脂糖凝胶固定的aol酶作为催化剂，酶添加浓度在24g/l，在搅拌条件下，在38℃温度下，进行选择性酯化反应，反应6h。
79.s2、将酯化反应完成的反应液冷却至室温，经过滤滤除琼脂糖凝胶固定的aol酶(回收重复使用)，然后125℃蒸馏去除多余的醇和有机溶剂，制得四氢呋喃甲酸乙酯。
80.s3、将四氢呋喃甲酸乙酯加入到ph值为5.5的nah2po4缓冲溶液中，采用三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶作为催化剂，酶添加浓度在22g/l，在搅拌条件下，在室温下进行选择性水解反应，反应13h。
81.s4、将选择性水解反应后的反应液，经过滤滤除三氧化二铁磁性微珠固定的ccl酶(回收重复使用)，剩余反应液静置分层，取油层加无水硫酸钠脱水后，滤除无水硫酸钠，制得s-四氢呋喃甲酸乙酯。
82.s5、将s-四氢呋喃甲酸乙酯，加入ph值在4.5的稀盐酸中，在催化剂催化下，在75℃温度下进行水解反应，反应4.5h以上。
83.s6、将水解反应的反应液减压蒸馏，去除反应残留的四氢呋喃甲酸乙酯、盐酸等杂质组分，制得s-四氢呋喃甲酸。
84.使用hplc对实施例13～18的各步反应进行检测，计算整个制备过程的整体收率，同时检测制得的s-四氢呋喃甲酸的纯度和光学纯度。同时，以市售的tci公司和阿法埃莎公司生产的s-四氢呋喃甲酸作为对比例1、2，比较产品质量，以现有的手性胺拆分和酒石酸拆分工艺作为对比例3、4，比较整体收率和产品质量，具体结果见表5。
85.表5实施例13～18及对比例检测结果表由表5的数据可以看出，本技术方法制备出的s-四氢呋喃甲酸，其纯度和光学纯度均能够达到或优于国外知名企业生产的s-四氢呋喃甲酸。同时，本技术的整体收率远超目前现有的化学拆分工艺，制备的s-四氢呋喃甲酸的质量也远优于现有的化学拆分工艺制备的s-四氢呋喃甲酸。
86.以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可作出种种等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本技术权利要求所限定的范围内。