一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法与流程

1.本发明属于医药生产技术领域，具体涉及一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法。


背景技术：

2.4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的分子式为，其合成极为不易，目前已有相关文献报道了以下路线：。
3.该路线从化合物1出发，通过甲基化，还原，偶联得到目标化合物4。
4.该路线反应第一步用到了毒性试剂硫酸二甲酯，具有危险性；该路线反应第二步需要用到红铝，具有易燃性；第三步用到了贵金属钯，使生产成本大大增加。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
6.本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，按照先后顺序包括以下步骤：s1，以二氯甲烷为溶剂，将3-甲氧基-4-甲基苯甲酸与二氯亚砜反应，得到的中间体加至氨水中反应得到3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺；s2，以二氯甲烷为溶剂，将3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺与三氟乙酸酐和n-甲基吗啉反应生成3-甲氧基-4-甲基苯腈；s3，接着再将3-甲氧基-4-甲基苯腈用nbs上溴得到4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈，反应温度为90～95℃；s4，将4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈与碘化钠反应，水解得到4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。
7.所述的一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其步骤s1具体为：向1000ml的三口反应瓶中加入500ml二氯甲烷，降温至0～5℃后，再加入50g的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸，再缓慢滴加53.68 g的二氯亚砜，保持温度在0～5℃搅拌1小时，tlc中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂，向残余物中加入50ml的二氯甲烷溶剂溶解后，缓慢滴加至50毫升7m的氨水与500毫升的甲醇的混合溶液中，保持温度在10～30℃搅拌12h，tlc中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂，向浓缩后的残余物中加入100毫升的水和200毫升的乙酸乙酯，萃取分液，水相再次用50毫升的乙酸乙酯萃取，合并的有机相用50毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，无
水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到45g的淡黄色固体3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。
8.所述的一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其步骤s2具体为：在500ml的三口反应瓶中加入20.0 g 的3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺和200ml的dcm，然后在加入18.37g的n-甲基吗啉，降温至0～5℃，然后缓慢滴加38.14g的tfaa，保持温度在0～10℃，滴加完毕后，升温至40～45℃搅拌12h，tlc中控反应完毕，将反应液倒入100ml的清水并搅拌30分钟，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到13.78 g纯度为96.5%的淡黄色固体3-甲氧基-4-甲基苯腈。
9.所述的一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其步骤s3具体为：在250ml的三口反应瓶中依次加入10.00g 3-甲氧基-4-甲基苯腈和100ml的dce，然后向混合溶液中加入25.39 g的nbs，最后加入1g的aibn，然后再用氮气置换三次后，升温至90～95℃搅拌12小时，tlc中控反应完毕，向反应液中加入清水，分液，有机相再用50ml的1n的氢氧化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到17.75 g黄色固体4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈。
10.所述的一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的制备方法，其步骤s4具体为：在500ml的三口反应瓶中加入17.75 g的4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈到150ml的乙腈和30毫升的清水中，再加入872.39毫克的碘化钠，最后升温至75～85℃搅拌16h，tlc检测反应完成，向反应液中加入450ml的清水，搅拌30分钟，过滤，滤饼用40毫升的乙醇在0℃左右搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得到7.05 g的淡黄色固体4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。
11.本发明的技术效果和优点：目前4-氰基-2-甲氧基苯甲醛合成方法多用到了毒性试剂，易燃试剂与贵金属或者氧化剂，导致生产过程安全风险较大，且生产成本较高；本发明减少了毒性试剂的使用，避免了易燃易爆试剂；氧化剂在生产中的安全隐患，避免了如钯等贵金属的使用，减少了生产成本，大大简化了后处理操作，为合成该化合物提供一条全新的可靠的高收率的工艺合成方法。
具体实施方式
12.下面将结合本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
13.实施例1本发明公开的一种4-氰基-2-甲氧基苯甲醛的合成路线如下所示：。
14.具体步骤如下：s1，将结构式为的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸通过与二氯亚砜反应得到结构为的中间体b，中间体b再与氨水反应得到结构式为的3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。
15.具体的制备步骤为：向1000ml的三口反应瓶中加入500ml二氯甲烷，降温至0～5℃后，再加入50g的3-甲氧基-4-甲基苯甲酸，再缓慢滴加53.68 g的二氯亚砜，保持温度在0～5℃搅拌1小时，tlc中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂。在向残余物中加入50ml的二氯甲烷溶剂后，缓慢滴加至50毫升7m的氨水与500毫升的甲醇的混合溶液中，保持温度在10～30℃，搅拌12h。tlc中控反应完毕，减压浓缩除去溶剂，向浓缩后的残余物中加入100毫升的水和200毫升的乙酸乙酯，萃取分液，水相再次用50毫升的乙酸乙酯萃取，合并的有机相用50毫升的饱和氯化钠水溶液洗涤一次后，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到45g的淡黄色固体3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺。
16.s2，将述步骤得到的3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺在nmo与tfaa的存在下，生成结构式为的3-甲氧基-4-甲基苯腈，反应溶剂为dcm。
17.具体的制备步骤为：在500ml的三口反应瓶中加入20.0 g 的3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺和200ml的dcm，然后在加入18.37g的n-甲基吗啉，降温至0～5℃。然后缓慢滴加38.14g的tfaa，保持温度在0～10℃，滴加完毕后，升温至40~45℃搅拌12h。tlc中控反应完毕，将反应液倒入100ml的清水并搅拌30分钟，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到13.78 g纯度为96.5%的淡黄色固体3-甲氧基-4-甲基苯腈。
18.s3，接着再将3-甲氧基-4-甲基苯腈用nbs上溴得到结构式为的4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈。
19.具体的制备步骤为：在250ml的三口反应瓶中依次加入10.00g 3-甲氧基-4-甲基苯腈和100ml的dce，然后向混合溶液中加入25.39 g的nbs，最后加入1g的aibn。然后再用氮气置换三次后，升温至90～95℃搅拌12小时，tlc中控反应完毕，向反应液中加入清水，分液，有机相再用50ml的1n的氢氧化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到17.75 g黄色固体4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈。
20.s4，将上述步骤得到的4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈经过碘化钠水解得到结构式为的4-氰基-2-甲氧基苯甲醛。
21.具体的制备步骤为：在500ml的三口反应瓶中加入17.75 g的4-二溴甲基-3-甲氧基苯甲腈到150ml的乙腈和30毫升的清水中，再加入872.39毫克的碘化钠，最后升温至75～85℃搅拌16h，tlc检测反应完成。向反应液中加入450ml的清水，搅拌30分钟。过滤，滤饼用40毫升的乙醇在0℃左右搅拌30分钟后过滤，滤饼干燥得到7.05 g的4-氰基-2-甲氧基苯甲醛，为淡黄色固体。
22.以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，虽
然本发明已以较佳实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，当可利用上述揭示的方法及技术内容作出些许的更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。